Теград

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТЕГРАД

(TEGRAD)

Состав

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравиру в форме долутегравиру натрия;

вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), повидон, натрию стеарилфумарат, оболочка Opadry II Pink 85F540088: спирт поливиниловий, титану диоксид(E 171), полиетиленгликоль, тальк, железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172), железа оксид черный(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой "Н" с одной стороны и "D 13" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Код ATХ J05A X12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Долутегравір подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека(ВИЧ).

Фармакодинамічні эффекты

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами

Не отмечался ни один антагонистичный эффект in vitro при применении долутегравиру с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, ефавиренцом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, енфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. К тому же, не отмечались никакие антагонистичные эффекты для долутегравиру и адефовиру, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравиру.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика(ФК) долутегравиру аналогична в здоровых и ВІЛ-інфіковних лиц. Варіабельність ФК долутегравиру низкая или средняя. В исследованиях фазы И среди здоровых добровольцев, КВb% для AUC и Cmax колебался от ~20 до 40 %, а Ct - от 30 до 65 % во всех исследованиях. Варіабельність ФК долутегравиру была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов сравнительно со здоровыми добровольциями. Варіабельність у пациента(КВw%) является ниже, чем вариабельнисть между пациентами.

Всасывание

Долутегравір быстро всасывается после перорального приложения со средним Tmax 2-3 часы после приема таблетки.

Прием еды увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравиру. Биодоступность долутегравиру зависит от состава продуктов питания : продукты с низким, средним и высоким содержимым жиров увеличивали AUC(0 -¥) долутегравиру на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, продлевали Tmax до 3, 4 и 5 часы с 2 часов в условиях натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетичних показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, таблетки долутегравиру рекомендуется применять во время приема еды пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Абсолютная биодоступность долутегравиру не определялась.

Распределение

Долутегравір имеет высокую способность к связыванию(> 99 %) с белками плазмы, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объем распределения представляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Связывание долутегравиру с белками плазмы крови не зависит от концентрации долутегравиру. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме крови колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная часть долутегравиру в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина(< 35 г/л), что можно увидеть у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравір определяется в спинномозговой жидкости(СМР). В 13 пациентов, которые раньше не получали лечения и на данный момент находились на стабильном режиме долутегравиру в комбинации из абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравиру в СМР в среднем представляла 18 нг/мл(что есть на уровне концентрации несвязанной части препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравір определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шейно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища представляла 6-10 % соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки представляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравір преимущественно метаболизуеться в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и незначительной мерой - ферментом CYP3A. Долутегравір циркулирует подавляющим образом в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое(< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгату глюкурониду, который может в дальнейшем раскладываться с образованием начального соединения в просвещении кишечнику. 32 % общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкурониду долутегравиру(18,9 % общей дозы), метаболиту N- деалкилирования(3,6 % общей дозы) и метаболиту, образованного путем окисления на бензиловом углероде(3 % общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого притеснения(IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2 - K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуктирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влиянию долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение

Период полувыведения долутегравиру представляет ~ 14 часы. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови(CL/F) представляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравиру зависит от дозы и врачебной формы. После перорального применения таблетированной врачебной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику из менее чем дозопропорцийним увеличением содержимого препарата в плазме крови при дозировании от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравиру есть дозопропорцийним при применении доз от 25 мг до 50 мг(для таблеток). При применении дозы 50 мг 2 разы на сутки концентрация в течение 24 часов приблизительно удваивалась сравнительно с такой при дозировании 50 мг 1 раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВІЛ- 1, получали долутегравир как монотерапию. Была показана скорая и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВІЛ- 1 2,5 log10 на 11 день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3-4 дней после применения последней дозы в группе, которая получала 50 мг препарата.

Моделирование ФК/ФД с использованием объединенных данных клинических исследований у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы позволяют допустить, что увеличение дозы от 50 мг 2 разы на сутки до 100 мг 2 разы на сутки может повысить эффективность долутегравиру у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы и ограниченными вариантами лечения через расширенную резистентность до несколько классов. Клинические данные о безопасности и эффективности дозы 100 мг 2 разы на сутки отсутствуют. Одновременное приложение из атазанавиром заметно увеличивает экспозицию долутегравиру, и его не следует использовать в сочетании с такой высокой дозой, поскольку безопасность с результирующим влиянием долутегравиру не была установлена.

Особенные популяции

Деть

Фармакокинетика долутегравиру в 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВІЛ- 1, которые получали антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза таблеток долутегравиру 50 мг 1 раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравиру, которую можно сравнить с концентрацией, которая наблюдается у взрослых, которые перорально получали таблетки долутегравиру в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравиру с использованием данных о взрослых, инфицированных ВІЛ- 1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравиру.

Фармакокінетичні даны для долутегравиру у пациентов возрастом > 65 годы ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества - это второстепенный путь выведения долутегравиру. Исследования фармакокинетики долутегравиру проводили у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(CLcr < 30 мл/хв) и здоровых добровольцев из группы контроля. Концентрация долутегравиру уменьшалась приблизительно на 40 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Таблетки долутегравиру не исследовали у пациентов, которые находятся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравір преимущественно метаболизуеться и выводится печенкой. 1 дозу долутегравиру 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести(класс В за шкалой Чайлд-П'ю) и 8 здоровым взрослым из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравиру в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравиру в 1,5-2 разы сравнительно со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику таблеток долутегравиру не исследовали.

Полиморфизм ферментов, которые метаболизують препарат

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, которые метаболизують препарат, создает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравиру, отсутствующие. В анализе цели с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях среди здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1(n=3D7), которые обеспечивают слабый метаболизм долутегравиру, имели клиренс долутегравиру, на 32 % более низкий и AUC на 46 % визжу сравнительно с лицами, которые имеют генотипы, которые ассоциируются с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1(n=3D41).

Пол

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравиру.

Раса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравиру. Фармакокинетика долутегравиру после одноразовой дозы перорально у японских пациентов подобная наблюдаемым параметрам у западных(США) пациентов.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременного инфицирования вирусом гепатита С не имеет клинически значимого влияния на концентрацию долутегравиру. Даны о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограниченные.

Клинические характеристики

Показание

Теград показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное приложение из дофетилидом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравиру.

Если существует резистентность до препаратов класса ингибиторов интегразы, необходимо недопустити влияние всех факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравиру.

Долутегравір преимущественно выводится благодаря метаболизму под действием фермента UGT1A1. Долутегравір также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP(белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуктируют эти ферменты, могут уменьшить плазменную концентрацию долутегравиру и уменьшить его терапевтический эффект(см. таблицу 5). Одновременное применение долутегравиру с другими лекарственными средствами, которые подавляют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравиру(см. таблицу 5).

Всасывание долутегравиру уменьшается определенными антацидными препартами(см. таблицу 5).

Влияние долутегравиру на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам ˗ детектор CYP3A4. На основе іn vivo и іn vitro данных, не ожидается влиянию долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчику такого как CYP3A4, CYP2C9 и P - gp.

In vitro долутегравир подавляет почечный белок ˗ переносчик органических катионов 2(OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1(MATE - 1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE - 1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE - 1(таких как дофетилид, метформин) (см. таблицу 5).

In vitro долутегравир подавляет почечные переносчики увлечения субстратов, переносчики органических анионов(OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовиру на фармакокинетику ОАТ in vivo, притеснение ОАТ1 in vivo маловероятное. Притеснение OAT3 не исследовалось in vivo. Долутегравір может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установлены и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами отмечены в таблице 5, в которой повышение обозначается символом ↑, снижения - ↓, отсутствие изменений - ↔, площадь под кривой "концентрация-время" - AUC, максимальная зарегистрированная концентрация - Cmax, концентрация в конце периода дозирования - Cτ).

Таблица 5

Взаимодействия препаратов

Деть

Исследования взаимодействия проводили лишь у взрослых пациентов.

Особенности применения

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск его передаче половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожностей для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особенную обеспокоенность.

Принимая решение о применении долутегравиру в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравиру существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+>2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравиру сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда ‒ дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печенки. Долутегравір и другие препараты, которые вызывают подозрение относительно возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности(включая, но не ограничиваясь, сильную сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубину. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми относительно возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, которая угрожает жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистичные возбудители и повлечь серьезные клинические проявления или ухудшения симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або фокальные микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые зажигательные симптомы нужно оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоимунни заболеваниях(такие как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях возобновления иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печенки в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печенки рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С. С особенной осторожностью необходимо относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравиру начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В(см. раздел "Побочные реакции").

Оппортунистичные инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит Вич-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистичные инфекции и другие осложнения Вич-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим надзором врачей, которые имеют опыт лечения заболеваний, ассоциируемых с Вич-инфекцией.

Взаимодействия препаратов.

Если у пациента существует резистетнисть к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо недопустити действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравиру. К таким факторам принадлежат одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравиру(таких как антациды, которые содержат магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, етравирин(без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты).

Под воздействием долутегравиру повышалась концентрация метформину. Может быть нужная коррекция дозы метформину в начале и при завершении одновременного применения долутегравиру из метформином, чтобы поддерживать гликемичний контроль(чудес раздел 4.5). Метформин выводится почками, и потому важно контролировать функцию почек при одновременном приложении из долутегравиром. Рекомендуется осторожный подход, поскольку такое сочетание может увеличить риск развития лактоацидозу у пациентов с умеренным нарушением функции почек(стадия 3а [CrCl] (клиренс креатинина) 45-59 мл/хв). В таком случае необходимо рассмотреть снижение дозы метформину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, бифосфонатив, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщалось у пациентов с поздней стадией Вич-инфекции та/або при длительном влиянии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.

Репродуктивная функция.

Даны о влиянии долутегравиру на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования у животных не показывают влияния долутегравиру на репродуктивную функцию самцов и самок.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Даны о применении долутегравиру беременным женщинам ограничены. Влияние долутегравиру на беременность у человека неизвестно. Долутегравір необходимо применять в период беременности лишь в случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает долутегравир в грудное молоко человека. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить груддю младенцев, во избежание передачи ВИЧ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования, которые бы изучали способность долутегравиру влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Однако пациентов необходимо поинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статусе пациента и профиль нежелательных реакций, во время принятия решения о способности пациента руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

ТЕГРАД назначает врач, который имеет опыт в лечении Вич-инфекции.

Дозы

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВІЛ- 1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендованная доза долутегравиру представляет 50 мг(1 таблетка) для перорального приложения 1 раз в сутки.

ТЕГРАД можно применять 2 разы на сутки при одновременном застовуванни с некоторыми препаратами(такими как ефавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (См. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты, инфицированные ВІЛ- 1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы(документально подтвержденной или клинически подозреваемой)

Рекомендованная доза долутегравиру представляет 50 мг(1 таблетка) 2 разы на сутки.

При наличии документально подтвержденной резистентности, которая включает Q148 + ≥2 вторичные мутации из G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделирование показывает, что увеличение дозы можно рассматривать для пациентов с ограниченными возможностями лечения(меньше 2-ые активные агенты) благодаря расширенному сопротивлению нескольких классов.

При принятии решения о применении долутегравиру таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы.

Необходимо избегать одновременного применения препарата Теград с некоторыми препартами(такими как ефавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин).

Пропущенная доза.

Если пациент пропускает дозу препарата Теград, он должен принять препарат как можно быстрее при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу и должен вернуться к обычному режиму дозирования.

Деть в возрасте от 12 лет

Для детей в возрасте от 12 до 17 лет, масса тела которых по меньшей мере 40 кг), инфицированных ВІЛ- 1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендованная доза долутегравиру представляет 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Существует ограниченное количество данных относительно применения долутегравиру пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства о том, что пациентам пожилого возраста необходима другая доза, чем младшим взрослым пациентам, отсутствующие.

Почечная недостаточность.

Нет необходимости у коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени(Clсr(клиренс креатинина) < 30 мл/хв, не находятся на диализе). Для пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя отличий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается.

Печеночная недостаточность

Нет необходимости у коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью, легкой или средней степени(класс А или В за шкалой Чайлда-П'ю). Даны о пациентах с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют(класс С за шкалой Чайлда-П'ю); следовательно, таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью.

Способ применения.

Пероральное приложение.

Теград можно применять независимо от еды. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Теград необходимо применять одновременно с приемом еды, чтобы увеличить его влияние(особенно у пациентов с мутациями Q148).

Деть.

Препарат применять детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения таблеток долутегравиру детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не исследовалась. Если существует резистентность до ингибиторов интегразы, данных для того, чтобы рекомендовать применение Теграду детям, недостаточно.

Передозировка

На данное время опыт передозировки долутегравиру ограничен.

Ограниченный опыт отдельных высших доз(до 250 мг у здоровых людей) не выявил никаких конкретных симптомов или признаков, кроме тех, которые отмечены в качестве побочных реакций.

Дальнейшие инструкции относительно предоставления помощи при отравлении должны быть за клиническими показаниями или в соответствии с рекомендациями имеющегося национального токсикологического центра. Специфическое лечение при передозировке долутегравиру отсутствует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности

Профиль безопасности основывается на объединенных данных из клинических исследований фазы ІІb и фазы ІІІ среди пациентов, которые раньше не получали лечения, пациентов, которые раньше получали лечение, но не получали ингибиторов интегразы, и пациентов с предыдущим неудачным лечением, которое включало применение ингибитора интегразы(включая резистетнисть в препараты класса ингибиторов интегразы). Самой тяжелой побочной реакцией, которая наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, которая включала сыпь и тяжелые эффекты печенки(см. раздел "Особенности применения"). Побочными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота, диарея и головная боль.

Профиль безопасности был аналогичным в разных популяциях лечения, упомянутых выше.

Перечень побочных реакций.

Побочные реакции, которые считаются, по крайней мере, возможно, связанными с применением долутегравиру, отмеченные за системами организма, классами органов и абсолютной частотой их возникновения. Частота возникновения определяется таким образом: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 - <1/10), нечасто(≥1/1000 - <1/100); редко(≥1/10000 - <1/1000), очень редко(<1/10000).

Таблица 6

Побочные реакции

* См. ниже в подразделении "Некоторые нежелательные реакции".

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и хранилось в течение 48 недель. Через 48 недели лечение отмечалось среднее отклонение от начального показателя, что представляло 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было подобным при разных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отображают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследованиях фазы ІІІ пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С позволялось включать при условии, что начальные биохимические показатели функции печенки не превышают в 5 разы верхний предел нормы(ULN). В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В та/або С, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печенки, что отвечало синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С в начале лечения долутегравиром, особенно в тех, у кого было отменено лечение гепатита В.

Синдром иммунной реакции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции. Также сообщалось об аутоимунни заболевании(такие как болезнь Грейвса); однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. (см. раздел "Особенности применения").

Деть

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет, с массой тела не менее 40 кг, не были зарегистрированы дополнительные типы нежелательных реакций, кроме определенных у взрослых.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС и защищать от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По 10 таблетки в блистере; по 8 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.