Цитогем®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЦИТОГЕМ®

(CYTOGEM®)

Состав

действующее вещество: gemcitabine hydrochloride;

1 флакон содержит гемцитабину гидрохлориду в пересчете на гемцитабин 200 мг или 1,0 г;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421); натрию ацетат, тригидрат.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат.

Фармакотерапевтична группа. Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах.

Гемцитабін проявляет значительное цитотоксическое действие на разные виды человеческих клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабін имеет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, которые проходят фазу синтеза ДНК(S- фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. Цитотоксическое действие гемцитабину in vitro зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях.

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабину зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабину наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабину на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он проявляет значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия.

Гемцитабін(dFdC) - пиримидиновий антиметаболит, какой метаболизуеться внутриклеточный под воздействием нуклеозидкинази к активным дифосфатних(dFdCDP) и трифосфатних(dFdCTP) нуклеозидив. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабину предопределено ингибуванням синтезу ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатним и трифосфатним нуклеозидами. Во-первых, дифосфатний нуклеозид ингибуе рибонуклеотидредуктазу, что катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфати(dCTP) для синтеза ДНК. Інгібування этого фермента вызывает уменьшение концентрации дезоксинуклеозидив вообще и концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатив в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурируют из dCTP при построении ДНК(самопотенциювання).

Кроме того, небольшое количество гемцитабину может присоединяться к РНК. Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP усиливает присоединение трифосфатних нуклеозидив к цепи ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази несостоятельные устранять гемцитабин и возобновлять цепи ДНК, что синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитив гемцитабину к ланцюгiв ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, который приводит к полному ингибування дальнейшего синтеза ДНК(скрытое окончание цепи) и зaпрограмованої гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика гемцитабину исследовалась в ходе 7 исследований с участием 353 пациентов. В исследованиях участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Среди этих пациентов приблизительно в 45 % был диагностирован немелкоклеточный рак легких, а в 35 % пациентов - рака поджелудочной железы. Нижеследующие фармакокинетични параметры были получены при применении доз в диапазоне от 500 до 2592 мг/м2, которые вводились путем инфузии на протяжении часового интервала от 0,4 до 1,2 часа.

Пиковые концентрации в плазме крови(данные получены за 5 минуты до завершения введения инфузии) представляли от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м2 на протяжении 30 минут превышали 5 мгк/мл через приблизительно 30 минуты по завершению инфузии и превышали 0,4 мкг/мл еще через 1 час.

Распределение.

Объем распределения в центральной камере представляет 12,4 л/м2 в женщин и 17,5 л/м2 ‒ у мужчин(межсубъектная вариабельнисть представляет 91,9 %). Объем распределения в периферической камере представлял 47,4 л/м2 и не зависел от пола. Связывание с протеинами плазмы крови незначительно и им можно пренебречь.

Период полувыведения.

В зависимости от возраста и пола период полувыведения представляет от 42 до 94 мин. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабину почти полностью завершается через 5-11 часы от начала введения инфузии. При применении гемцитабину 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Метаболизм.

Гемцитабін быстро метаболизуеться цитидиндезаминазой в печенке, почках, крови и в других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабину образуются гемцитабину моно-, ди- и трифосфати(dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболити не оказываются в плазме крови или мочи. Основной метаболит 2 '- дезокси- 2',2 '- дифторуридин(dFdU) - неактивный и оказывается в плазме крови и мочи.

Выведение.

Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 л/год/м2 до 92,2 л/год/м2, в зависимости от возраста и пола(межсубъектная вариабельнисть представляет 52,2 %). Клиренс у женщин приблизительно на 25 % ниже такого показателя у мужчин. Невзирая на скорость клиренса, он снижается с возрастом у мужчин и женщин. При применении гемцитабину в рекомендованной дозе 1000 мг/м2 в виде инфузии на протяжении 30 хв низший клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы гемцитабину.

Выведение с мочой. Менее 10 % препарата выделяется в неизменном виде.

Почечный клиренс представлял 2-7 л/ч/м2.

На протяжении недели после введения препарата выводится от 92 % до 98 % введенной дозы, 99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU и 1% от введенной дозы выводится с калом.

Комбинированная терапия гемцитабину из паклитакселом.

Комбинированная терапия гемцитабину из паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Комбинированная терапия гемцитабину из карбоплатином.

Комбинированная терапия гемцитабину из карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабину.

Нарушение функций почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени(скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/хв до 80 мл/хв) не имеет длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабину.

Клинические характеристики

Показание

Рак мочевого пузыря. Гемцитабін в комбинации из цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабін показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Рак легeнiв немелкоклеточный. Гемцитабін в комбинации из цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабін как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабін в комбинации из карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабін показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который представлял не менее 6 месяцев, после предыдущей терапии препаратами платины в первой линии.

Рак молочной железы. Гемцитабін в комбинации из паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Предыдущая химиотерапия должна включать антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак желчных протоков. Гемцитабін показан для лечения больных раком желчных проливов.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления груддю.

Особенные меры безопасности

Особенности пpuготування раствора для инфузии.

Как и в случае с другими цитостатиками, следует быть осторожным во время приготовления и применения раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадание раствора в глаза может повлечь сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательным образом промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специфических исследований взаимодействия не проводилось.

Радиотерапия.

Сопутствующая радіотерanія(одновременно или ≤ 7 дни потом). Токсичность, вызванная терапией разными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабину, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизувальну активность. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с недрібноклiтинним раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально загpозливого для жизни пациента мукозиту, в частности в виде езофагітy и пневмониту, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах(медиана лечения объемом 4,795 см3). В ходе следующих исследований было припущено, что целесообразно вводить гемцитабин в низших дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр применялось вместе с введением гемцитабину(600 мг/м2, четыре раза) и цисплатину(80 мг/м2, дважды) на протяжении 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабину с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия(> 7 дни). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабину свыше 7 дней к или после облучения, кроме случаев проявления "радиационной памяти". Данные показывают, что применение гемцитабину можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии(например эзофагиты, околевать и пневмониты) при применении гемцитабину как с сопутствующей, так и несопутствующей.

Другие.

Совместимое применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется через риск возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения

Увеличения длительности инфузии и частоты введения доз повышают токсичность.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабін может ослаблять функцию костного мозга, который проявляется лейкоцитопениею, тромбоцитопенией и анемией.

У пациентов, которые получают гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гpанулоцитiв. Дозу гемцитабину можно уменьшать или можно отложить введение дозы в случае выявления притеснения костного мозга(миелосупресии). В то же время миелосупресия является короткодлительной и чаще всего не требует к уменьшению дозы или прекращения терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. Пациентам с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо считаться с риском возникновения кумулятивного притеснения костного мозга в случае назначения гемцитабину с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получены недостаточно данные, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабину при метастазах в печенке, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печенки может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей(включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радіотерaпія.

В ходе сопутствующей радиотерапии(одновременно или ≤ 7 дни потом) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, которые получают лечение гемцитабином.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, которые получали гемцитабин как монотерапию или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. В большинстве пациентов, которые получали гемцитабин и в которых развивался синдром обратной задней энцефалопатии, наблюдались острая гипертензия и эпилептические нападения, а также другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутывание сознания и потеря зрения.

Вышеуказанный синдром диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии(МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии является оборотным состоянием при условии применения надлежащей поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности контролировать артериальное давление, применять противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

Через риск развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабину, особенное внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром "капиллярной пропитки".

Сообщалось о синдроме "капиллярной пропитки" у пациентов, которые получали гемцитабин как монотерапию или в комбинации с другими препаратами для химиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром "капиллярной пропитки" обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальных последствиях. Это состояние возникает через повышенную системную сосудистую проницаемость, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о таких клинических признаках: генерализован отек, увеличение веса, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков синдрома "капиллярной пропитки" и применить соответствующую терапию. Синдром "капиллярной пропитки" может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистрес-синдромом у взрослых.

Респираторная система.

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный[такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистрес-синдром взрослых(РДСД)]. Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Гемолітико-уремічний синдром(ГУС.)

Гемолітико-уремічний синдром(ГУС) редко отмечался в постмаркетинговый период у пациентов, которые получали гемцитабин. Гемолітико-уремічний синдром(ГУС) потенциально опасен для жизни. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков микроангиопатичной гемолитической aнeмiї, например при быстром снижении вмістy гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогенази. Почечная недостаточность может не бyти оборотной даже в случае прекращения терапии, и может появиться потребность в диализе.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождения детей в поступи и на протяжении 6 месяцев после терапии. Принимая во внимание возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры относительно хранения спермы перед началом лечения.

Натрий.

1 флакон гемцитабину, дозирование по 200 мг, содержит 3,5 мг(< 1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.

1 флакон гемцитабину, дозирование по 1000 мг, содержит 17,5 мг(< 1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Нет адекватных данных относительно применения гемцитабину беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу, если они забеременели во время применения гемцитабину.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает гемцитабин в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании. Поэтому следует прекратить кормление груддю на протяжении лечения гемцитабином.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождения детей в поступи и на протяжении 6 месяцев после терапии. Принимая во внимание возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры относительно хранения спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никакие исследования относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой к умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока вышеупомянутое явление не исчезнет.

Способ применения и дозы

Гемцитабін применяет лишь врач, который имеет опыт противораковой химиотерапии.

Рекомендованные дозы.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное приложение. Взрослые. Рекомендованная доза гемцитабину - 1000 мг/м2, что вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации из цисплатином. Цисплатин применяется в дозе 70 мг/м2 в 1-й день потом гемцитабину или в 2-й день каждого 28 - денногo циклу. Потом этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендованная доза гемцитабину представляет 1000 мг/м2, что вводится путем внyтpішньовенногo вливания на протяжении 30 хв 1 раз в неделю на протяжении 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из щотижневиx инфузий на протяжении 3 недель подряд с перерывом каждой 4-й недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза представляет 1000 мг/м2 и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю на протяжении 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении якогoсь одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное приложение. Взрослые. Рекомендованная доза представляет 1250 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии на протяжении 30 хв в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин вводят в дозе 75-100 мг/м2 1 раз на 3 недели цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцитабін в комбинации из паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел(175 мг/м2) вводить в 1-й день на протяжении 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин(1250 мг/м2) на протяжении 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабину и паклитакселу абсолютное количество гранулоцитов у пациентов должно быть по меньшей мере 1500(×106/л).

Рак яичников.

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцитабін в комбинации из карбоплатином рекомендовано вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м2 путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла потом гемцитабину вводить карбоплатин в дозе, которая обеспечивает AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Рак желчных проливов.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза гемцитабину - 1000 мг/м2, вводить внутривенно на протяжении 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, потом 1 неделю перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцитабін в комбинации из цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, дальше вводить гемцитабин в дозе 1250 мг/м2. Гемцитабін вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью.

Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печенки. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то одного циклy можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

В целом, при выявлении негематологической токсичности ІІІ или IV степени, кроме тошноты и блюет, дозу гемцитабину можно уменьшить или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности - на усмотрение врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет откорректирована, от лечения следует воздержаться.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, которые применяют гемцитабин, перед каждым введением дозы следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно представлять не менее 1500(×106/л), а тромбоцитов - 100000(×106/л).

На протяжении цикла лечения.

В случае необходимости дозу гемцитабину можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с нижеследующими рекомендациями:

* От введения дозы на протяжении цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500(×106/л), а тромбоцитов - 50000(×106/л).

* Введения дозы не следует возобновлять на протяжении цикла. Лечение начинать с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500(×106/л), а тромбоцитов - 100000(×106/л).

* Введения дозы не следует возобновлять в течение цикла. Лечение начинать с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500(×106/л), а тромбоцитов - 100000(×106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью на протяжении следующих циклов, для всех показаний.

Дозу гемцитабину необходимо снизить до 75 % от первобытной дозы, которая вводилась в начале лечения, в случае таких проявлений гематологической токсичности :

· Абсолютное количество гранулоцитов < 500 × 106/л на протяжении свыше 5 суток.

· Абсолютное количество гранулоцитов < 100 × 106/л на протяжении свыше 3 суток.

· Фебрильна нейтропения.

· Количество тромбоцитов < 25 000 × 106/л.

· Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности больше чем на 1 неделю.

Метод применения.

Гемцитабін хорошо переносится на протяжении проведения инфузии, и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Особенные группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получены недостаточно данные, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста(˃ 65 годы). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что пациентам пожилого возраста необходимая корректировка дозы, кроме уже рекомендованного для всех пациентов.

Приготовление раствора(но дальнейшее разведение, если это необходимо). Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного лиофилизата гемцитабин является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для гемцитабину после приготовления раствора представляет 40 мг/мл. Возобновление в концентрациях, которые превышают 40 мг/мл, может привести к неполному растворению препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведение нужно осуществлять в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора прибавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, который содержит 200 мг лиофилизата гемцитабину, или не мeнше 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, который содержит 1000 мг лиофилизата гемцитабину. Общий объем после растворения представляет 5,26 мл(флаконы, которые содержат 200 мг гемцитабину) и 26,3 мл(флаконы, которые содержат 1000 мг гемцитабину). Это обеспечивает концентрацию гемцитабину 38 мг/мл, который также учитывает объем замещения лиофилизата. Взболтать, чтобы растворить. Возможное дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного препарата можно вводить сразу потом пригoтyвання или еще развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым.

3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частей и изменение расцветки. В случае наличия посторонних частей раствор нельзя применять. Неиспользованное лекарственное средство и отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Деть. Гемцитабін не рекомендовано применять детям в связи с тем, что недостаточно данных из эффективности и безопасности для этой группы пациентов.

Передозировка

Известного антидота на случай передозировки гемцитабину нет.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при применении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели.

В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых чаще всего сообщалось: тошнота, как с блюет так и без, повышения уровня печеночных трансаминаз(аланинаминотрансферази и аспартатаминотрансферази), а также щелочной фосфатазы - приблизительно в 60 % пациентов; протеинурия и гематурия - приблизительно в 50 % пациентов; одышка - в 10-40 % пациентов(наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже - в 25 % пациентов, в 10 % они сопровождались зудом.

Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между введением доз. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

В таблице ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований.

В каждой группе за частотой побочные реакции предоставлены в порядке уменьшения серьезности. Частоту определенно таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(<1/10000).

Комбинированное приложение при рака молочной железы.

Частота случаев явлений гематологической токсичности ІІІ и IV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабину из паклитакселом, хотя повышение частоты таких побочных реакций не ассоциируемое с повышенной частотой возникновение инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильна нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабину из паклитакселом. Слабость, которая не ассоциирует с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

* Нейтропения IV степени, которая длилась свыше 7 дней, наблюдалась в 12,6 % пациентов при комбинированном приложении и в 5 % пациентов при применении только паклитакселу.

Комбинированное приложение при рака мочевого пузыря.

Комбинированное приложение при рака яичников.

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном приложении в сравнении с применением только карбоплатину.

Срок пригодности.3 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость.

Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного лиофилизата гемцитабину является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Упаковка. По 200 мг или по 1,0 г в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.За рецептом.

Производитель.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД/

HETERO LABS LIMITED.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Юніт- VI, ТСІІС, Формулейшен СЕЗ, Си № 410 и 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін- 509301, Индия.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.