Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АТГАМ

(ATGAM)

Лимфоцитарный иммуноглобулин, антитимоцитарний глобулин(конский)

Состав

действующее вещество: лимфоцитарный иммуноглобулин, антитимоцитарний глобулин(конский);

1 мл препарата содержит 50 мг конского глобулина гаммы;

вспомогательные вещества: глицин, натрию гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка опалесциюючий водный раствор белка, бесцветный или немного розового или коричневого цвета, почти без запаха. При хранении может образовывать незначительные гранулоподибни или пластивцеподибни включение.

Фармакотерапевтична группа. Антилимфоцитарный иммуноглобулин(конский).

Код АТХ L04A A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

АТГАМ содержит антитела, которые связываются с разнообразными белками на поверхности лимфоцитов. Кроме того, АТГАМ связывается с гранулоцитами, тромбоцитами, клетками костного мозга и другими типами клеток. Механизм иммуносупрессии, вызванной препаратом АТГАМ, не установлен. Опубликованные данные свидетельствуют, что в основе механизма лежит истощение популяции циркулирующих лимфоцитов с подавляющим влиянием на Т-лімфоцити. Истощение лимфоцитов может вызывать комплементзалежний лизис та/або индуктируемый активацией апоптоз. Кроме того, иммуносупрессии может способствовать присоединение антител к лимфоцитам, в результате чего происходит частичная активация и индукция иммунологической толерантности
Т-лімфоцитів.

Механизм лечения апластичной анемии препаратом АТГАМ связан с его иммуносупрессивным действием. АТГАМ непосредственно стимулирует рост гемопоетичних стволовых клеток и высвобождения гемопоетичних факторов роста - интерлейкину- 3 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулюючего фактора.

Фармакокинетика.

Распределение. Во время инфузии дозы 10-15 мг/кг/сутки средняя максимальная концентрация препарата представляла 727 ± 310 мкг/мл(количество пациентов с почечным трансплантатом - 27).

Метаболизм и выведение. В одной группе реципиентов период полувыведения конского иммуноглобулина после инфузии препарата АТГАМ представлял 5,7 ± 3 дней. Диапазон периода полувыведения при этом представлял от 1,5 до 13 дней.

Клинические характеристики

Показание

Трансплантация почек. АТГАМ показан для лечения отторжения аллотрансплантата у пациентов с пересаженной почкой. Применение препарата вместе со стандартной терапией в период отторжения повышает частоту благоприятного окончания эпизодов острого отторжения. Препарат также применяют в комбинации с другими иммуносупрессорами, чтобы отсрочить наступление первого эпизода отторжения.

Апластична анемия. АТГАМ показан для лечения умеренной или тяжелой апластичной анемии у больных, которые не подлежат трансплантации костного мозга.

Эффективность препарата АТГАМ не продемонстрирована у больных из апластичной анемию, которые являются подходящими кандидатами для трансплантации костного мозга, и пациентов с апластичной анемией, которая сопровождает новообразование, болезни накопления, миелофиброз, синдром Фанконі, а также у пациентов, которые испытали миелотоксичного влияние от радиации или любых других факторов.

Противопоказание

АТГАМ нельзя применять пациентам, в которых раньше возникала тяжелая системная реакция(например, анафилактическая реакция) на введение этого препарата или любых других препаратов конского глобулина гаммы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При снижении дозы кортикостероидов и других иммуносупрессивных средств могут возникать проявления определенных скрытых реакций на АТГАМ. При таких обстоятельствах следует обеспечить особенно тщательный надзор за пациентами во время лечения препаратом АТГАМ.

Особенности применения

Антитимоцитарний глобулин при внутривенном введении может вызывать развитие анафилаксии. Невзирая на то, что во время разработки в препарате АТГАМ снижен уровень антител, которые будут реагировать на другие типы иммуноцитов, кроме Т-лімфоцитів, врачи должны учесть потенциальный риск анафилаксии и отслеживать у пациентов соответствующие признаки и симптомы во время инфузии.

Реакции гиперчувствительности.

В одиночных случаях при применении препарата АТГАМ сообщалось о серьезных імуно-опосередковані реакциях. Зафиксированы случаи возникновения клинических симптомов, связанных с анафилаксией, другие реакции, связанные с инфузией, и сывороточная болезнь.

В случае возникновения анафилаксии следует прекратить применение препарата. Возникновение системной реакции, в частности генерализуемого высыпания, тахикардии, одышки, артериальной гипотензии или анафилаксии исключает любое дальнейшее применение препарата АТГАМ.

Кожная проба.

С целью выявления лиц с повышенным риском системной анафилаксии всем потенциальным реципиентам к началу лечения настоятельнее рекомендуется проводить кожные пробы. Они должны проводиться квалифицированным персоналом, в специализированных центрах при наличии оборудования для интенсивной терапии. [TO1] Традиционный подход предусматривает проведение на первом этапе накожной(скарификацийной) пробы с применением неразведенного препарата АТГАМ. Если в течение 10 минут после прокалывания кожи у пациента не возникает пузыря, следует перейти к внутрикожной пробе с инъекцией 0,02 мл препарата АТГАМ в разведении 1: 1000(в объемном отношении) в 0,9 % растворе натрия хлорида и параллельной контрольной инъекцией такого же объема 0,9 % раствора натрия хлорида. Результат оценивают через 10 минуты: возникновение в месте введения препарата АТГАМ пузыря, размер которого на 3 мм или больше превышает размер пузыря в месте контрольного введения 0,9 % раствора натрия хлорида(или позитивная скарификацийна проба), свидетельствует о клиническом проявлении повышенной чувствительности и повышенном риске возникновения системной аллергической реакции после внутривенного введения лекарственного средства.

Прогностическая ценность этой пробы клинически не доказана. Аллергические реакции, в частности анафилаксия, возникали и у пациентов с негативными результатами кожной пробы. Кроме того, результат кожной пробы, выполненной как описано выше, не является прогностическим для более позднего

развитию сывороточной болезни. В случае позитивных результатов локальной кожной пробы на АТГАМ следует тщательным образом взвесить целесообразность применения альтернативных видов терапии.
Следует тщательным образом взвесить соотношение между риском и пользой. Если лечение препаратом АТГАМ будет признано целесообразным по получении позитивных результатов локальной кожной пробы, применения препарата нужно осуществлять в условиях возможности неотложного употребления мероприятий интенсивной терапии и под надзором врача, который имеет опыт лечения потенциально опасных для жизни аллергических реакций.

Трансмиссивные инфекции.

Поскольку препарат АТГАМ изготовлен из компонентов конской крови и крови человека, существует риск передачи возбудителей трансмиссивных инфекций, например вирусов и теоретически - возбудителя болезни Кройцфельда-Якоба. Не зафиксировано ни одного случая передачи вирусных заболеваний или болезни Кройцфельда-Якоба, связанного с применением препарата АТГАМ.

Состояние пациентов необходимо отслеживать на предмет появления ассоциируемых инфекций. В некоторых исследованиях были сделанные предположения о повышении частоты цитомегаловирусной инфекции у пациентов, которые получали АТГАМ.

Вакцинация.

Живые вакцины нельзя вводить пациентам, которым вскоре планируется применение препарата АТГАМ, а также под время и после терапии данным лекарственным средством. Совместимое применение препарата АТГАМ и живых вирусных вакцин может повлечь потенциальную неконтролируемую репликацию вируса у пациентов с ослабленным иммунитетом. Доступной информации недостаточно для определения полного объема риска и периода его существования. Введенные живые вирусы могут влиять на эффективность лечения препаратом АТГАМ.

Показатели функции печенки и почек.

У пациентов с апластичной анемией и другими гематологическими нарушениями, которые применяли АТГАМ, наблюдали отклонение от нормы показателей функции печенки(уровней ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы) и почек(креатинин сыворотки).

Применение у лиц пожилого возраста.

Клинический опыт применения препарата у ограниченного количества пациентов пожилого возраста(≥ 65 годы) не выявил отличий между его эффективностью у лиц пожилого возраста и младших пациентов. В целом дозу для пациентов пожилого возраста следует подбирать с осторожностью, преимущественно начиная с низких значений диапазона доз, что предопределенно большей частотой снижения функции печенки, почек или сердца и сопутствующими заболеваниями или приемом других лекарственных средств в этой возрастной группе.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Удовлетворительных или должным образом контролируемых исследований при участии беременных женщин не проводилось. Также неизвестно, или может АТГАМ наносить вред плода во время применения его беременными женщинами или влиять на репродуктивную функцию человека.

АТГАМ следует применять во время беременности лишь тогда, когда потенциальная польза от его приложения оправдывает потенциальный риск для плода.

Во время применения у крыс или обезьян в дозах до 20 мг/кг препарат АТГАМ не делал тератогенного действия. Однако препарат АТГАМ в дозе 20 мг/кг/сутки в течение 16 дней делал фетотоксичну действую при применении его во время органогенеза у яванских макак. Токсичного влияния на организм плода или матери не наблюдалось при применении препарата АТГАМ во время органогенеза в дозе 10 мг/кг/сутки в течение 16 дней.

Неизвестно, или проникает АТГАМ в грудное молоко человека. Принимая во внимание то, что много лекарственных средств проникают в грудное молоко и что АТГАМ может приводить к развитию тяжелых побочных реакций в новорожденных и младенцев, которых кормят груддю, в зависимости от важности применения препарата для матери, следует принять решение о прекращении применения препарата или прекращения кормления груддю.

В исследованиях на животных при введении разовой дозы до 40 мг/кг препарату АТГАМ концентрация препарата в молоке лактуючих яванских макак была ниже пределу количественного определения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование из изучения влияния препарата на способность руководить транспортными средствами или другими автоматизированными системами не проводились. Учитывая потенциальные побочные реакции, которые могут возникать у пациента(например, головокружение, судороги, спутывание сознания, зомлиння), при применении этого лекарственного средства необходимо быть осторожными при управлении транспортными средствами или другими автоматизированными системами.

Способ применения и дозы

Препарат АТГАМ предназначен только для внутривенного приложения.

АТГАМ применяется в комбинации с иммуносупрессорами. Во время повторных курсов лечения препаратом АТГАМ необходимо отслеживать состояние пациентов на предмет выявления признаков аллергических реакций.

Реципиенты почечного аллотрансплантата.

Рекомендованная доза представляет от 10 до 15 мг/кг/сутки на протяжении 14 дней, после этого - через день на протяжении 14 дней, всего − 21 доза за 28 дни. Для отсрочки отторжения аллотрансплантата первую дозу применяют в пределах 24 часов до или после трансплантации.

Для лечения отторжения первую дозу назначают после диагностирования первого эпизода отторжения.

В рамках исследований несколько детей получали лекарственное средство в дозах от
5 до 25 мг/кг/сутки. Взрослые пациенты с почечным аллотрансплантатом получали АТГАМ в дозах от 10 до 30 мг/кг/сутки.

Апластична анемия(умеренная или тяжелая).

Рекомендованная доза представляет от 10 до 20 мг/кг/сутки на протяжении 8-14 дней. Также можно назначить дополнительный курс терапии с применением препарата через день, общее количество доз не должно превышать 21. Поскольку применение препарата АТГАМ может сопровождаться развитием тромбоцитопении, пациенты, которые получают его по поводу апластичной анемии, могут нуждаться профилактической трансфузии тромбоцитарной массы, чтобы поддерживать уровень тромбоцитов в клинически приемлемом диапазоне.

Применение пациентам пожилого возраста(≥ 65 годы).

Дозу для пациентов пожилого возраста следует подбирать с осторожностью, начиная с низких значений диапазона доз.

Приготовление раствора.

Перед применением нужно проводить визуальный обзор лекарственных средств для парентерального введения на предмет отсутствия механических включений, когда раствор и контейнер позволяют это осуществить. Поскольку АТГАМ является препаратом глобулина гаммы, он может быть прозрачным или слегка опалесцентним, от бесцветного к слабой розовой или коричневой расцветке, а также может образовывать небольшие зернистые или хлопьевидные включения во время хранения. АТГАМ(разведен или неразведен) не следует стряхивать, поскольку это может привести к чрезмерному пенообразованию та/або денатурации белка.

Разведение препарата АТГАМ для внутривенной инфузии следует осуществлять в перевернутом флаконе стерильного растворителя, чтобы неразведен АТГАМ не контактировал с воздухом, который содержится внутри флакона. Общую суточную дозу препарата АТГАМ добавляют к стерильному растворителю(см. часть "Стабильность" и раздел "Несовместимость"). Концентрация препарата АТГАМ не должна превышать 4 мг/мл. Разведенный раствор следует осторожно пообертати или покрутить, чтобы обеспечить тщательное перемешивание.

Применение.

Перед инфузией следует дать нагреться флакону с разведенным раствором препарата АТГАМ к комнатной температуре. Препарат вводят в сосудистый шунт, артериовенозную фистулу или центральную вену с высокой скоростью кровотока через проточный фильтр с размером пop от 0,2 до 1,0 микрона. Чтобы предотвратить введение любого нерастворимого материала, который может образоваться во время хранения лекарственного препарата, для всех инфузий препарата АТГАМ

нужно использовать проточный фильтр. Введение препарата в вены с высокой скоростью кровотока возведет к минимуму частоту возникновения флебита и тромбоза. Длительность инфузии дозы препарата АТГАМ не должна представлять менее чем 4 часы. Во время применения препарата АТГАМ около кровати пациента всегда должно находиться надлежащее реанимационное оборудование. В течение введения препарата пациент должен находиться под постоянным надзором на случай возникновения возможных аллергических реакций(см. раздел "Побочные реакции").

Стабильность.

После разведения препарат АТГАМ хранит физическую и химическую стабильность в течение 24 часов в концентрации максимум 4 мг/мл при применении следующих растворителей : 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор глюкозы в 0,225 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор глюкозы в 0,45 % растворе натрия хлорида для инъекций.

Разведен АТГАМ следует хранить в холодильнике, если раствор приготовлен заблаговременно к выполнению инфузии. Даже при условии хранения в холодильнике общий срок хранения разведенного раствора не должен превышать 24 часы(включительно со временем инфузии).

Деть.

Опыт применения препарата детям ограничен. АТГАМ безопасно применяли у небольшого количества детей-реципиенты аллотрансплантата почки и детей с апластичной анемией в дозах, сравнимых с такими у взрослых пациентов.

Передозировка

Ожидается, что максимальная переносимая доза стерильного раствора препарата АТГАМ у разных пациентов будет отличаться через биологическое происхождение этого лекарственного средства. Известно, что наибольшая разовая суточная доза, которую применял пациент(реципиент почечного трансплантата), представляла 7000 мг в концентрации приблизительно 10 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, что в 7 разы выше рекомендованной общей дозы препарата и концентрации инфузионного раствора. У этого пациента применения препарата АТГАМ не сопровождалось никакими признаками острой интоксикации или отсроченными последствиями.

Максимальную терапевтическую дозу доныне не определенно, потому четкое определение передозировки препаратом теперь не сформулировано. Некоторые реципиенты почечных трансплантатов получать до 50 доз в течение 4 месяцев, в то время как другие пациенты проходили 28-дневные курсы лечения, которые состояли из 21 дозы, со следующим проведением 3-х дополнительных курсов для лечения острого отторжения. При использовании любой из этих схем лечения частота проявлений токсичности не повышалась, однако рекомендовано проводить тщательный контроль состояния пациентов.

Побочные реакции

Наиболее клинически значимыми были следующие побочные реакции: анафилаксия, инфекционные болезни, тромбоцитопения, лейкопения, боль в суставах, отек, брадикардия, отклонение показателей функциональных проб печенки и почек.

Опыт клинических исследований

Разные условия проведения клинических исследований делают невозможным прямое сравнение побочных реакций, которые наблюдались в клинических испытаниях препарата АТГАМ и другого лекарственного средства. Поэтому эти данные могут не отображать настоящую частоту побочных реакций в клинической практике.

Оценка безопасности препарата АТГАМ проведена при участии 367 пациентов с почечным трансплантатом и 109 пациенты с апластичной анемией.

Обе группы пациентов получали препарат по подобной схеме. На основе объединенных данных была рассчитана частота побочных реакций, что отмечено ниже.

Чаще всего приходили сообщения о следующих побочных реакциях(наблюдались в больше 10 % пациентов) : лихорадка, озноб, высыпание, тромбоцитопения, лейкопения и боль в суставах.

Побочные реакции, зафиксированные у ≥1 % пациента, который получал АТГАМ*: лихорадка(39,5 %), озноб(26,5 %), высыпание(25,6 %), тромбоцитопения(21,6 %), лейкопения(17,9 %), боль в суставах(17,2 %), крапивница(9,2 %), головная боль(5,3 %), зуд(4,6 %), тошнота(4,2 %), инфекционные заболевания(3,4 %), блюют(3,4 %), тромбофлебит(3,2 %), артериальная гипертензия(2,9 %), диарея(2,9 %), боль в верхней части живота(2,7 %), боль в груди(2,7 %), боль в месте инфузии(2,1 %), отек(2,1 %), брадикардия(1,5 %), боль в спине(1,5 %), лимфаденопатия(1,3 %), тромбоз артериовенозной фистулы(1,3 %), головокружения(1,1 %), одышка(1,1 %), тахикардия(1,1 %), отклонение показателей функциональных проб печенки(1,0 %).

* Процентные данные характеризуют побочные явления, которые возникали по любой причине во время применения препарата.

Побочные реакции, зафиксированные в < 1 % пациента, который получал АТГАМ*: судороги(0,8 %), плевральное потовыделение(0,8 %), ночные приливы(0,8 %), сывороточная болезнь(0,6 %), гипергликемия(0,6 %), стоматит(0,6 %), отклонение показателей функциональных проб почек(0,6 %), простой герпес(0,4 %), возбуждение(0,4 %), икота(0,4 %), протеинурия(0,4 %), астения(0,4 %), недомогание(0,4 %), расхождение краев раны(0,4 %), анафилактическая реакция(0,2 %), энцефалит(0,2 %), парестезия(0,2 %), тромбоз почечной артерии(0,2 %), окклюзия подвздошной вены(0,2 %), ларингоспазм(0,2 %), отек легких(0,2 %), аллергический дерматит(0,2 %), отек участка вокруг глаз(0,2 %), токсичный эпидермальный некролиз(0,2 %).

* Процентные данные характеризуют побочные явления, которые возникали по любой причине во время применения препарата.

Опыт писляреестрацийного применения препарата

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались в период писляреестрацийного применения препарата АТГАМ. Поскольку спонтанные сообщения о нежелательных реакциях приходят от неопределенного количества пациентов, не во всех случаях можно достоверно оценить частоту реакций или определить причинно-следственную связь с применением препарата.

Инфекции и паразитарные заболевания : вирусный гепатит, местная инфекция, системная инфекция.

Расстройства со стороны кровеносной и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, гранулоцитопения, гемолиз, гемолитичная анемия, нейтропения, панцитопения.

Психические расстройства: спутывание сознания, дезориентация.
Расстройства со стороны нервной системы: дискинезия, обморок, тремор.
Расстройства со стороны сердца: застойная сердечная недостаточность.

Расстройства со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен, васкулит.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : апноэ, кашель, носовое кровотечение, орофарингеальний боль.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, желудочно-кишечное кровотечение, перфорации желудочно-кишечного тракта, боль в ротовой полости.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки : гипергидроз.

Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : боль в стороне, ригидность мышц, миалгия, боль в конечностях.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей : увеличение почки, разрыл почки, острая почечная недостаточность.

Врождены, наследству и генетические расстройства: аплазия.

Общие расстройства и реакции в месте введения : покраснение кожи, отек в месте инфузии, боль.

Срок пригодности

3 годы. Разведенный раствор препарата - 24 часы.

Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Препарат АТГАМ не рекомендуется растворять в глюкозе для инъекций, поскольку низкие концентрации солей могут повлечь образование осадка. Кроме того, не следует использовать растворы для инфузий с высокой кислотностью, поскольку они могут со временем привести к физической нестабильности препарата(см. раздел "Способ применения и дозы", часть "Стабильность").

Упаковка. По 5 ампулы по 5 мл в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Фармация и Апджон Компані ЛЛС/Pharmacia and Upjohn Company LLC.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мічиган(МИ) 49001, США/7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan(МИ) 49001, USA.

[TO1]HA request to add this see mail archive. HA expert - Sayenko Victoriya; mail from Thu 03-Aug-17 2:59 PM