Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

АТГАМ

(ATGAM)

Лімфоцитарний імуноглобулін, антитимоцитарний глобулін (кінський)

Склад

діюча речовина: лімфоцитарний імуноглобулін, антитимоцитарний глобулін (кінський);

1 мл препарату містить 50 мг кінського гама-глобуліну;

допоміжні речовини: гліцин, натрію гідроксид, кислота соляна, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, злегка опалесціюючий водний розчин білка, безбарвний або трохи рожевого чи коричневого кольору, майже без запаху. При зберіганні може утворювати незначні гранулоподібні або пластівцеподібні включення.

Фармакотерапевтична група. Антилімфоцитарний імуноглобулін (кінський).

Код АТХ L04A A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

АТГАМ містить антитіла, що зв'язуються з різноманітними білками на поверхні лімфоцитів. Крім того, АТГАМ зв'язується з гранулоцитами, тромбоцитами, клітинами кісткового мозку та іншими типами клітин. Механізм імуносупресії, викликаної препаратом АТГАМ, не встановлений. Опубліковані дані свідчать, що в основі механізму лежить виснаження популяції циркулюючих лімфоцитів із переважним впливом на Т-лімфоцити. Виснаження лімфоцитів може спричиняти комплементзалежний лізис та/або індукований активацією апоптоз. Крім того, імуносупресії може сприяти приєднання антитіл до лімфоцитів, у результаті чого відбувається часткова активація та індукція імунологічної толерантності
Т-лімфоцитів.

Механізм лікування апластичної анемії препаратом АТГАМ пов'язаний з його імуносупресивною дією. АТГАМ безпосередньо стимулює ріст гемопоетичних стовбурових клітин і вивільнення гемопоетичних факторів росту - інтерлейкіну-3 та гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора.

Фармакокінетика.

Розподіл. Під час інфузії дози 10-15 мг/кг/добу середня максимальна концентрація препарату становила 727 ± 310 мкг/мл (кількість пацієнтів з нирковим трансплантатом - 27).

Метаболізм та виведення. В одній групі реципієнтів період напіввиведення кінського імуноглобуліну після інфузії препарату АТГАМ становив 5,7 ± 3 днів. Діапазон періоду напіввиведення при цьому становив від 1,5 до 13 днів.

Клінічні характеристики

Показання

Трансплантація нирок. АТГАМ показаний для лікування відторгнення алотрансплантата в пацієнтів із пересадженою ниркою. Застосування препарату разом зі стандартною терапією в період відторгнення підвищує частоту сприятливого закінчення епізодів гострого відторгнення. Препарат також застосовують у комбінації з іншими імуносупресорами, щоб відстрочити настання першого епізоду відторгнення.

Апластична анемія. АТГАМ показаний для лікування помірної або тяжкої апластичної анемії у хворих, які не підлягають трансплантації кісткового мозку.

Ефективність препарату АТГАМ не продемонстровано у хворих з апластичною анемію, які є підходящими кандидатами для трансплантації кісткового мозку, та пацієнтів з апластичною анемією, яка супроводжує новоутворення, хвороби накопичення, мієлофіброз, синдром Фанконі, а також у пацієнтів, які зазнали мієлотоксичного впливу від радіації або будь-яких інших чинників.

Протипоказання

АТГАМ не можна застосовувати пацієнтам, у яких раніше виникала тяжка системна реакція (наприклад, анафілактична реакція) на введення цього препарату або будь-яких інших препаратів кінського гама-глобуліну.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При зниженні дози кортикостероїдів та інших імуносупресивних засобів можуть виникати прояви певних прихованих реакцій на АТГАМ. За таких обставин слід забезпечити особливо ретельний нагляд за пацієнтами під час лікування препаратом АТГАМ.

Особливості застосування

Антитимоцитарний глобулін при внутрішньовенному введенні може спричинювати розвиток анафілаксії. Незважаючи на те, що під час розробки в препараті АТГАМ знижено рівень антитіл, які реагуватимуть на інші типи імуноцитів, окрім Т-лімфоцитів, лікарі повинні врахувати потенційний ризик анафілаксії та відстежувати у пацієнтів відповідні ознаки і симптоми під час інфузії.

Реакції гіперчутливості.

У поодиноких випадках при застосуванні препарату АТГАМ повідомлялося про серйозні імуно-опосередковані реакції. Зафіксовано випадки виникнення клінічних симптомів, пов'язаних з анафілаксією, інші реакції, пов'язані з інфузією, та сироваткову хворобу.

У разі виникнення анафілаксії слід припинити застосування препарату. Виникнення системної реакції, зокрема генералізованого висипання, тахікардії, задишки, артеріальної гіпотензії або анафілаксії виключає будь-яке подальше застосування препарату АТГАМ.

Шкірна проба.

З метою виявлення осіб із підвищеним ризиком системної анафілаксії всім потенційним реципієнтам до початку лікування настійно рекомендується проводити шкірні проби. Вони мають проводитися кваліфікованим персоналом, в спеціалізованих центрах за наявності обладнання для інтенсивної терапії. [TO1] Традиційний підхід передбачає проведення на першому етапі нашкірної (скарифікаційної) проби із застосуванням нерозведеного препарату АТГАМ. Якщо протягом 10 хвилин після проколювання шкіри в пацієнта не виникає пухир, слід перейти до внутрішньошкірної проби з ін'єкцією 0,02 мл препарату АТГАМ у розведенні 1:1000 (в об'ємному відношенні) у 0,9 % розчині натрію хлориду та паралельною контрольною ін'єкцією такого ж об'єму 0,9 % розчину натрію хлориду. Результат оцінюють через 10 хвилин: виникнення в місці введення препарату АТГАМ пухиря, розмір якого на 3 мм або більше перевищує розмір пухиря в місці контрольного введення 0,9 % розчину натрію хлориду (або позитивна скарифікаційна проба), свідчить про клінічний прояв підвищеної чутливості та підвищений ризик виникнення системної алергічної реакції після внутрішньовенного введення лікарського засобу.

Прогностична цінність цієї проби клінічно не доведена. Алергічні реакції, зокрема анафілаксія, виникали і в пацієнтів із негативними результатами шкірної проби. Крім того, результат шкірної проби, виконаної як описано вище, не є прогностичним для більш пізнього

розвитку сироваткової хвороби. У разі позитивних результатів локальної шкірної проби на АТГАМ слід ретельно зважити доцільність застосування альтернативних видів терапії.
Слід ретельно зважити співвідношення між ризиком і користю. Якщо лікування препаратом АТГАМ буде визнане доцільним після отримання позитивних результатів локальної шкірної проби, застосування препарату потрібно здійснювати в умовах можливості невідкладного вживання заходів інтенсивної терапії та під наглядом лікаря, який має досвід лікування потенційно небезпечних для життя алергічних реакцій.

Трансмісивні інфекції.

Оскільки препарат АТГАМ виготовлений із компонентів кінської крові та крові людини, існує ризик передачі збудників трансмісивних інфекцій, наприклад вірусів та теоретично - збудника хвороби Кройцфельда-Якоба. Не зафіксовано жодного випадку передачі вірусних захворювань або хвороби Кройцфельда-Якоба, пов'язаного із застосуванням препарату АТГАМ.

Стан пацієнтів необхідно відстежувати на предмет появи асоційованих інфекцій. У деяких дослідженнях були зроблені припущення про підвищення частоти цитомегаловірусної інфекції у пацієнтів, які отримували АТГАМ.

Вакцинація.

Живі вакцини не можна вводити пацієнтам, яким невдовзі планується застосування препарату АТГАМ, а також під час та після терапії даним лікарським засобом. Сумісне застосування препарату АТГАМ та живих вірусних вакцин може спричинити потенційну неконтрольовану реплікацію вірусу у пацієнтів з ослабленим імунітетом. Доступної інформації недостатньо для визначення повного обсягу ризику та періоду його існування. Введені живі віруси можуть впливати на ефективність лікування препаратом АТГАМ.

Показники функції печінки та нирок.

У пацієнтів з апластичною анемією та іншими гематологічними порушеннями, які застосовували АТГАМ, спостерігали відхилення від норми показників функції печінки (рівнів ACT, АЛТ, лужної фосфатази) та нирок (креатинін сироватки).

Застосування в осіб літнього віку.

Клінічний досвід застосування препарату в обмеженої кількості пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) не виявив відмінностей між його ефективністю в осіб літнього віку та молодших пацієнтів. Загалом дозу для пацієнтів літнього віку слід підбирати з обережністю, переважно починаючи з низьких значень діапазону доз, що зумовлено більшою частотою зниження функції печінки, нирок або серця та супутніми захворюваннями або прийомом інших лікарських засобів у цій віковій групі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Задовільних або належним чином контрольованих досліджень за участю вагітних жінок не проводилось. Також невідомо, чи може АТГАМ завдавати шкоди плоду під час застосування його вагітними жінками або впливати на репродуктивну функцію людини.

АТГАМ слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь від його застосування виправдовує потенційний ризик для плода.

Під час застосування в щурів або мавп у дозах до 20 мг/кг препарат АТГАМ не чинив тератогенної дії. Проте препарат АТГАМ у дозі 20 мг/кг/добу протягом 16 днів чинив фетотоксичну дію при застосуванні його під час органогенезу у яванських макак. Токсичного впливу на організм плода або матері не спостерігалося при застосуванні препарату АТГАМ під час органогенезу у дозі 10 мг/кг/добу протягом 16 днів.

Невідомо, чи проникає АТГАМ у грудне молоко людини. Зважаючи на те, що багато лікарських засобів проникають у грудне молоко і що АТГАМ може призводити до розвитку тяжких побічних реакцій у новонароджених та немовлят, яких годують груддю, залежно від важливості застосування препарату для матері, слід прийняти рішення про припинення застосування препарату або припинення годування груддю.

У дослідженнях на тваринах при введенні разової дози до 40 мг/кг препарату АТГАМ концентрація препарату в молоці лактуючих яванських макак була нижча межі кількісного визначення.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами або іншими автоматизованими системами не проводилися. Враховуючи потенційні побічні реакції, які можуть виникати у пацієнта (наприклад, запаморочення, судоми, сплутаність свідомості, зомління), при застосуванні цього лікарського засобу необхідно бути обережними при керуванні транспортними засобами або іншими автоматизованими системами.

Спосіб застосування та дози

Препарат АТГАМ призначений тільки для внутрішньовенного застосування.

АТГАМ застосовується у комбінації з імуносупресорами. Під час повторних курсів лікування препаратом АТГАМ необхідно відстежувати стан пацієнтів на предмет виявлення ознак алергічних реакцій.

Реципієнти ниркового алотрансплантата.

Рекомендована доза становить від 10 до 15 мг/кг/добу впродовж 14 днів, після цього - через день впродовж 14 днів, усього − 21 дозу за 28 днів. Для відстрочення відторгнення алотрансплантата першу дозу застосовують у межах 24 годин до або після трансплантації.

Для лікування відторгнення першу дозу призначають після діагностування першого епізоду відторгнення.

У рамках досліджень декілька дітей отримували лікарський засіб у дозах від
5 до 25 мг/кг/добу. Дорослі пацієнти з нирковими алотрансплантатами отримували АТГАМ у дозах від 10 до 30 мг/кг/добу.

Апластична анемія (помірна або тяжка).

Рекомендована доза становить від 10 до 20 мг/кг/добу впродовж 8-14 днів. Також можна призначити додатковий курс терапії із застосуванням препарату через день, загальна кількість доз не повинна перевищувати 21. Оскільки застосування препарату АТГАМ може супроводжуватися розвитком тромбоцитопенії, пацієнти, які отримують його з приводу апластичної анемії, можуть потребувати профілактичної трансфузії тромбоцитарної маси, щоб підтримувати рівень тромбоцитів у клінічно прийнятному діапазоні.

Застосування пацієнтам літнього віку (≥ 65 років).

Дозу для пацієнтів літнього віку слід підбирати з обережністю, починаючи з низьких значень діапазону доз.

Приготування розчину.

Перед застосуванням потрібно проводити візуальний огляд лікарських засобів для парентерального введення на предмет відсутності механічних включень, коли розчин і контейнер дозволяють це здійснити. Оскільки АТГАМ є препаратом гама-глобуліну, він може бути прозорим або злегка опалесцентним, від безбарвного до слабкого рожевого або коричневого забарвлення, а також може утворювати невеликі зернисті або пластівчасті включення під час зберігання. АТГАМ (розведений або нерозведений) не слід струшувати, оскільки це може призвести до надмірного піноутворення та/або денатурації білка.

Розведення препарату АТГАМ для внутрішньовенної інфузії слід здійснювати в перевернутому флаконі стерильного розчинника, щоб нерозведений АТГАМ не контактував із повітрям, яке міститься усередині флакона. Загальну добову дозу препарату АТГАМ додають до стерильного розчинника (див. частину «Стабільність» та розділ «Несумісність»). Концентрація препарату АТГАМ не повинна перевищувати 4 мг/мл. Розведений розчин слід обережно пообертати або покрутити, щоб забезпечити ретельне перемішування.

Застосування.

Перед інфузією слід дати нагрітися флакону з розведеним розчином препарату АТГАМ до кімнатної температури. Препарат вводять у судинний шунт, артеріовенозну фістулу або центральну вену з високою швидкістю кровотоку через проточний фільтр із розміром пop від 0,2 до 1,0 мікрона. Щоб запобігти введенню будь-якого нерозчинного матеріалу, який може утворитися під час зберігання лікарського препарату, для всіх інфузій препарату АТГАМ

потрібно використовувати проточний фільтр. Введення препарату у вени з високою швидкістю кровотоку зведе до мінімуму частоту виникнення флебіту та тромбозу. Тривалість інфузії дози препарату АТГАМ не повинна становити менш ніж 4 години. Під час застосування препарату АТГАМ біля ліжка пацієнта завжди повинно знаходитися належне реанімаційне обладнання. Протягом введення препарату пацієнт повинен перебувати під постійним наглядом на випадок виникнення можливих алергічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Стабільність.

Після розведення препарат АТГАМ зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 24 годин у концентрації максимум 4 мг/мл при застосуванні наступних розчинників: 0,9 % розчин натрію хлориду для ін'єкцій, 5 % розчин глюкози у 0,225 % розчині натрію хлориду для ін'єкцій, 5 % розчин глюкози у 0,45 % розчині натрію хлориду для ін'єкцій.

Розведений АТГАМ слід зберігати в холодильнику, якщо розчин приготовано завчасно до виконання інфузії. Навіть за умови зберігання в холодильнику загальний термін зберігання розведеного розчину не повинен перевищувати 24 години (включно з часом інфузії).

Діти.

Досвід застосування препарату дітям обмежений. АТГАМ безпечно застосовували у невеликої кількості дітей-реципієнтів алотрансплантата нирки та дітей з апластичною анемією у дозах, порівнянних з такими у дорослих пацієнтів.

Передозування

Очікується, що максимальна переносима доза стерильного розчину препарату АТГАМ у різних пацієнтів відрізнятиметься через біологічне походження цього лікарського засобу. Відомо, що найбільша разова добова доза, яку застосовував пацієнт (реципієнт ниркового трансплантата), становила 7000 мг у концентрації приблизно 10 мг/мл розчину натрію хлориду для ін'єкцій, що в 7 разів вище рекомендованої загальної дози препарату та концентрації інфузійного розчину. У цього пацієнта застосування препарату АТГАМ не супроводжувалося жодними ознаками гострої інтоксикації або відстроченими наслідками.

Максимальну терапевтичну дозу дотепер не визначено, тому чітке визначення передозування препаратом наразі не сформульоване. Деякі реципієнти ниркових трансплантатів отримувати до 50 доз протягом 4 місяців, в той час як інші пацієнти проходили 28-денні курси лікування, які складалися з 21 дози, з наступним проведенням 3-х додаткових курсів для лікування гострого відторгнення. При використанні будь-якої з цих схем лікування частота проявів токсичності не підвищувалася, проте рекомендовано проводити ретельний контроль стану пацієнтів.

Побічні реакції

Найбільш клінічно значущими були наступні побічні реакції: анафілаксія, інфекційні хвороби, тромбоцитопенія, лейкопенія, біль у суглобах, набряк, брадикардія, відхилення показників функціональних проб печінки та нирок.

Досвід клінічних досліджень

Різні умови проведення клінічних досліджень унеможливлюють пряме порівняння побічних реакцій, що спостерігалися в клінічних випробуваннях препарату АТГАМ та іншого лікарського засобу. Тому ці дані можуть не відображати справжню частоту побічних реакцій у клінічній практиці.

Оцінку безпеки препарату АТГАМ проведено за участю 367 пацієнтів з нирковим трансплантатом і 109 пацієнтів з апластичною анемією.

Обидві групи пацієнтів отримували препарат за подібною схемою. На основі об'єднаних даних було розраховано частоту побічних реакцій, що зазначено нижче.

Найчастіше надходили повідомлення про наступні побічні реакції (спостерігалися у більше 10 % пацієнтів): гарячка, озноб, висипання, тромбоцитопенія, лейкопенія та біль у суглобах.

Побічні реакції, зафіксовані у ≥1 % пацієнтів, що отримували АТГАМ*: гарячка (39,5 %), озноб (26,5 %), висипання (25,6 %), тромбоцитопенія (21,6 %), лейкопенія (17,9 %), біль у суглобах (17,2 %), кропив'янка (9,2 %), головний біль (5,3 %), свербіж (4,6 %), нудота (4,2 %), інфекційні захворювання (3,4 %), блювання (3,4 %), тромбофлебіт (3,2 %), артеріальна гіпертензія (2,9 %), діарея (2,9 %), біль у верхній частині живота (2,7 %), біль у грудях (2,7 %), біль у місці інфузії (2,1 %), набряк (2,1 %), брадикардія (1,5 %), біль у спині (1,5 %), лімфаденопатія (1,3 %), тромбоз артеріовенозної фістули (1,3 %), запаморочення (1,1 %), задишка (1,1 %), тахікардія (1,1 %), відхилення показників функціональних проб печінки (1,0 %).

*Відсоткові дані характеризують побічні явища, що виникали з будь-якої причини під час застосування препарату.

Побічні реакції, зафіксовані у < 1 % пацієнтів, що отримували АТГАМ*: судоми (0,8 %), плевральний випіт (0,8 %), нічні припливи (0,8 %), сироваткова хвороба (0,6 %), гіперглікемія (0,6 %), стоматит (0,6 %), відхилення показників функціональних проб нирок (0,6 %), простий герпес (0,4 %), збудження (0,4 %), гикавка (0,4 %), протеїнурія (0,4 %), астенія (0,4 %), нездужання (0,4 %), розходження країв рани (0,4 %), анафілактична реакція (0,2 %), енцефаліт (0,2 %), парестезія (0,2 %), тромбоз ниркової артерії (0,2 %), оклюзія клубової вени (0,2 %), ларингоспазм (0,2 %), набряк легень (0,2 %), алергічний дерматит (0,2 %), набряк ділянки навколо очей (0,2 %), токсичний епідермальний некроліз (0,2 %).

*Відсоткові дані характеризують побічні явища, що виникали з будь-якої причини під час застосування препарату.

Досвід післяреєстраційного застосування препарату

Нижче наведені побічні реакції, що спостерігалися в період післяреєстраційного застосування препарату АТГАМ. Оскільки спонтанні повідомлення про небажані реакції надходять від невизначеної кількості пацієнтів, не у всіх випадках можна достовірно оцінити частоту реакцій або визначити причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату.

Інфекції та паразитарні захворювання: вірусний гепатит, місцева інфекція, системна інфекція.

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної системи: анемія, еозинофілія, гранулоцитопенія, гемоліз, гемолітичная анемія, нейтропенія, панцитопенія.

Психічні розлади: сплутаність свідомості, дезорієнтація.
Розлади з боку нервової системи: дискінезія, непритомність, тремор.
Розлади з боку серця: застійна серцева недостатність.

Розлади з боку судин: тромбоз глибоких вен, васкуліт.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: апное, кашель, носова кровотеча, орофарингеальний біль.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, шлунково-кишкова кровотеча, перфорації шлунково-кишкового тракту, біль у ротовій порожнині.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: гіпергідроз.

Розлади з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: біль у боці, ригідність м'язів, міалгія, біль у кінцівках.

Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів: збільшення нирки, розрив нирки, гостра ниркова недостатність.

Вроджені, спадкові та генетичні розлади: аплазія.

Загальні розлади та реакції в місці введення: почервоніння шкіри, набряк у місці інфузії, біль.

Термін придатності.

3 роки. Розведений розчин препарату - 24 години.

Умови зберігання. Зберігати при температурі від 2 до 8 °С у захищеному від світла місці. Не заморожувати.

Несумісність.

Препарат АТГАМ не рекомендується розчиняти у глюкозі для ін'єкцій, оскільки низькі концентрації солей можуть спричинити утворення осаду. Крім того, не слід використовувати розчини для інфузій з високою кислотністю, оскільки вони можуть з часом призвести до фізичної нестабільності препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози», частина «Стабільність»).

Упаковка. По 5 ампул по 5 мл у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Фармація і Апджон Компані ЛЛС/Pharmacia and Upjohn Company LLC.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мічиган (МІ) 49001, США/7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (МІ) 49001, USA.

[TO1]HA request to add this see mail archive. HA expert - Sayenko Victoriya; mail from Thu 03-Aug-17 2:59 PM