Стритоксол

Инструкция по применению

СТРИТОКСОЛ

(STRITOXOL)

Состав

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл содержит 6 мг паклитакселу;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводна; масло рицина полиетоксилевана, гидрогенизированная; этанол безводен.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная вязкая жидкость от бесцветного к светлому желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты естественного происхождения. Таксани. Паклітаксел. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Паклітаксел является антимитотическим агентом, который действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует складывания микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочкових сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митозу. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или связок микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных звезд из микротрубочек во время митозу.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитакселу в плазме крови.

Фармакокинетику паклитакселу изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 поверхности тела. Средняя длительность периода полувыведения в терминальной фазе представляла 3-52,7 часы, а средний общий клиренс из организма - 11,6-24 л/год·м2. Вероятно, общий клиренс паклитакселу из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитакселу представлял 198-688 л/м2, что свидетельствует о широком екстраваскулярний распределении та/або связывании с тканями. При инфузиях длительностью 3 часы фармакокинетика паклитакселу имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30 % (из 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови Сmax и площадь под фармакокинетичной кривой AUC→∞ увеличились соответственно на 75 % и 81 %.

После введения паклитакселу в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax в 19 больных с саркомой Капоші представлял 1530 нг/мл(диапазон 761-2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетичной кривой - 5619 нг×год/мл(диапазон 2609-9428 нг×год/мл), клиренс - 20,6 л/год×м2(диапазон 11-38 л/год×м2), объем распределения - 291 л/м2(диапазон 121-638 л/м2), а период полувыведения в терминальной фазе - 23,7 часы(диапазон 12-33 часы).

Индивидуальная вариабельнисть показателей системной экспозиции паклитакселу была минимальной. Признаков кумуляции паклитакселу при нескольких курсах лечения не было выявлено.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98 % паклитакселу связывается с белками плазмы крови человека. Наличие циметидину, ранитидину, дексаметазону или дифенгидрамину не влияет на связывание паклитакселу с белками.

Метаболизм паклитакселу в организме человека окончательно не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 % до 12, 6 % введенной дозы, которая свидетельствует об интенсивном непочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизуеться преимущественно в печенке с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитакселу, замеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было екскретовано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитакселу, 3 '- р-гидроксипаклитакселу и 6α- 3 '- р-дигидроксипаклитакселу. Образование этих гидроксилировал метаболитив катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печенки на фармакокинетику паклитакселу при трехчасовых инфузиях формально не изучали. Фармакокінетичні показатели у одного пациента, который нуждался гемодиализа и лечился паклитакселом в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитакселу и доксорубицину было отмечено увеличение длительности распределения и элиминации доксорубицину и его метаболитив. При введении паклитакселу немедленно потом доксорубицину показатели общей экспозиции доксорубицину в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитакселу через 24 часы потом доксорубицину.

Клинические характеристики

Показание

Рак яичников(химиотерапия первой линии в случае распространенной формы болезни или остаточных опухолей(размером больше 1 см) после лапаротомии, в комбинации из цисплатином; химиотерапия второй линии метастазирующего рака яичников в случае неэффективности стандартной терапии препаратами платины).

Рак молочной железы(адъювантная химиотерапия больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, после лечения антрациклинами и циклофосфамидом; первичная химиотерапия мисцевопоширеного или метастазирующего рака молочной железы, в комбинации из антрациклинами или в сочетании с трастузумабом в случае выявленной имуногистохимичним методом сверхэкспрессии онкопротеину HER - 2(3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которые не являются кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или же в случае неэффективности предыдущей терапии антрациклинами).

Распространенный немелкоклеточный рак легких(НДКРЛ) (комбинированная химиотерапия из цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения та/або лучевой терапии).

Саркома Капоші у больных СПИДОМ(терапия второй линии распространенной саркомы Капоші в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата, особенно к маслу рицины полиетоксилеваной.

Нейтропения к началу лечения(количество нейтрофилов < 1,5 ×109/л, в случае саркомы Капоші у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1,0 ×109/л).

Серьезные неконтролируемые инфекции при саркоме Капоші.

Тяжелые нарушения функции печенки.

Особенные меры безопасности

При работе с препаратом Стритоксол, как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимая осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитакселу на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой(халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). В случае попадания препарата на кожу(при этом возможны такие местные реакции как поколювання, печиння и покраснения кожи) пораженный участок следует промыть водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки их следует тщательным образом промывать большим количеством воды. Сообщалось об одышке, боли в груди, печиння в горле и тошноту при вдыхании распыленных растворов паклитакселу.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при нагревании к комнатной температуре. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остается мутным или в нем есть нерастворенный осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон нужно уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов.

Утилизация

Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, которые контактировали из паклитакселом, нужно уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов относительно уничтожения опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитакселу.

При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить к цисплатину. В этом случае профиль безопасности паклитакселу не отличается от такого при монотерапии. Если же паклитаксел вводится потом цисплатину, наблюдается более тяжелая миелосупресия, а клиренс паклитакселу снижается приблизительно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, которые получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицину и его активных метаболитив может снижаться при сокращении периода времени между введениями паклитакселу и доксорубицину, при первичной химиотерапии метастазирующего рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часы потом доксорубицину.

Метаболизм паклитакселу частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Таким образом, в связи с отсутствием исследований взаимодействия следует с осторожностью одновременно применять паклитаксел с препаратами, известными как ингибиторы CYP2C8 и CYP3A4(например кетоконазол или другие противогрибковые препараты имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрель, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир) через возможность увеличения токсичности паклитакселу за счет повышения дозирования. Одновременное применение паклитакселу с препаратами, известными как индукторы CYP2C8 или CYP3A4(например рифампицин, карбамазепин, фенитоин, ефавиренз, невирапин) не рекомендованное в связи с возможностью снижение эффективности через снижение экспозиции паклитакселу.

Исследования продемонстрировали, что главным метаболическим путем у человека является CYP2C8- опосредствованная трансформация паклитакселу в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазолу, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминации паклитакселу из организма человека, потому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитакселу с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, потому необходимая осторожность при одновременном назначении ингибиторов(например эритромицину, флуоксетину, гемфиброзилу) или индукторов(например рифампицину, карбамазепину, фенитоину, фенобарбиталу, ефавирензу, невирапину) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследование фармакокинетики паклитакселу у больных с саркомой Капоші, которые получали сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитакселу при одновременном применении нелфинавиру и ритонавиру, но не индинавиру. Информации относительно взаимодействия паклитакселу с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения

Лечение паклитакселом необходимо осуществлять под надзором квалифицированного врача-онколога. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование. Поскольку возможна екстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательным образом наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации. Перед введением паклитакселу, с целью предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности, пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторів.

При комбинированном приложении вместе с цисплатином паклитаксел необходимо вводить к цисплатину.

При введении паклитакселу после адекватной премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности(что оказываются в виде одышки и артериальной гипотензии, которые нуждаются принятия терапевтических мер, ангионевротического отека и генерализуемой крапивницы) наблюдаются менее чем у 1 % пациента. Вероятно, эти реакции есть гистаминопосередкованими. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливания паклитакселу необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел назначать не следует.

Подавление функции костного мозга(преимущественно нейтропения) есть главным дозолимитуючим токсичным эффектом. Во время лечения паклитакселом необходимо часто контролировать количество форменных элементов крови. Повторное введение препарата допускается лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л(≥ 1,0×109/л - в случае саркомы Капоші), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100×109/л(≥ 75×109/л - в случае саркомы Капоші). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоші получали гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(ГКСФ).

Паклітаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки, поскольку может повыситься риск токсичного влияния препарата, в частности миелосупресия ІІІ- ІV степени.

Нет никаких доказательств того, что при введении паклитакселу в виде трехчасовой инфузии пациентам с нарушением функции печенки легкой степени повышается его токсичность. При более длительном введении паклитакселу пациентам с нарушением функции печенки умеренной и тяжелой степени отмечалось усиление миелосупресии. Состояние пациентов следует внимательно контролировать относительно развития тяжелой миелосупресии(см. "Способ применения и дозы").

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с холестазом. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдаются редко. В случае развития в процессе терапии паклитакселом значительных нарушений сердечной проводимости следует назначать соответствующее лечение, а при следующих введениях паклитакселу проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Во время введения паклитакселу отмечались артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия; обычно они являются бессимптомными и не нуждаются принятия терапевтических мер. Рекомендуется частый контроль жизненно важных показателей, особенно в первый час введения паклитакселу. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкие, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоші, больного СПИДОМ.

Если паклитаксел применять в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контроля функции сердца. Больные, которых ожидает такая комбинированная терапия, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, которое включает ЭКГ и Эхокг исследование, а также MUGA- сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца(например, каждые 3 месяцы). Такой мониторинг дает возможность вовремя обнаруживать развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинив(в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательным образом взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необоротного. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца(каждые 1-2 курсы).

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все следующие дозы паклитакселу на 20 % (на 25 % - в случае саркомы Капоші). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно слабеют или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия в результате предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Риск токсичных эффектов(в частности миелосупресии III - IV степени тяжести) более высок у пациентов с нарушениями функции печенки. При введении паклитакселу путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсичных эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печенки. Однако при более длительном введении паклитакселу у больных с умеренными нарушениями функции печенки может наблюдаться более выражена миелосупресия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным надзором с целью выявления признаков развития глубокой миелосупресии. На данное время недостаточно данные для разработки рекомендации относительно коррекции доз для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести. Информации о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом нет.

Стритоксол содержит масло рицину полиетоксилевану, гидрогенизированную, которая может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Поскольку Стритоксол содержит этанол(396 мг/мл), необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитакселу, поскольку возможны тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Были отмечены одиночные случаи развития псевдомембранозного колита, в частности у больных, которые не получали сопутствующую терапию антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистуючеи диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких, независимо от их последовательности, были отмеченные случаи развития интерстициального пневмонита.

У больных с саркомой Капоші тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитакселу снижают на 25 %.

При применении паклитакселу в сочетании с другими антинеопластическими препаратами(цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации относительно применения этих лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Исследования на животных показали, что паклитаксел является эмбриотоксическим и фетотоксичним для животных, а также неблагоприятно влияет на их фертильность. Дополнительно, на основании литературных данных возможно утверждать, что паклитаксел является потенциально канцерогенным и генотоксичним препаратом при применении в терапевтических дозах, учитывая его фармакодинамику и механизм действия.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно влиять на плод, потому его не следует назначать в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется начинать ребенка в ходе лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность таки наступила.

Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременности в период лечения паклитакселом и принайми 6 месяцы после окончания лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила Во время лечения паклитакселом кормления груддю следует прекратить. В случае необходимости провести криоконсервацию спермы к началу лечения паклитакселом через возможное развитие бесплодия у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, которые нуждаются повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Необходимо учитывать, что Стритоксол содержит алкоголь, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Все пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2- рецепторов по такой схеме:

Раствор паклитакселу необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В соответствии с длительностью инфузии рекомендуются две дозы Стритоксолу :

- паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела в течение трехчасового внутривенного вливания, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения - 3 недели;

- паклитаксел вводить в дозе 135 мг/м2 поверхности тела в течение 24-часовых внутривенных инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклітаксел назначать после химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, всего 4 курсы с трехнедельными интервалами между ними.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном приложении из доксорубицином(в дозе 50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел необходимо вводить через 24 часы потом доксорубицину. Рекомендованная доза паклитакселу - 220 мг/м2 поверхности тела при введении путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

При комбинированном приложении из трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий с трехнедельными интервалами между курсами. Паклітаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумабу или немедленно после введения следующих доз, если предыдущие дозы трастузумабу хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкие(НДКРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклітаксел вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоші у больных СПИДОМ. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печенки. Доныне недостаточно данные для выработки рекомендации относительно коррекции доз больным с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел.

Следующие дозы паклитакселу определять индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитакселу можно вводить лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л(≥ 1,0×109/л в случае саркомы Капоші), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100×109/л(≥ 75×109/л в случае саркомы Капоші). Больным, в которых была отмечена тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов < 0,5×109/л в течение 7 суток и больше) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы уменьшать на 20 % (на 25 % - в случае саркомы Капоші).

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Концентрат для раствора для инфузий нужно разводить в асептических условиях 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы в растворе Рінгера к конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

При многократном отборе препарата из флакона концентрат для раствора для инфузий остается микробиологически, физически и химически стабильным в течение до 28 суток при температуре 25 °C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата Стритоксол 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, есть физически и химически стабильными в течение 51 часа в случае хранения при температуре 25 °C и 14 сутки - в случае хранения при температуре 5 °C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовать немедленно, по продолжительности и условиям его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2-8 °C, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Приготовленный раствор для инфузий может быть мутным, что предопределенно составом основы препарата. Фильтрование не устраняет эту мутность. Раствор для инфузий необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0,22 мкм.

Приготовлены растворы для инфузий не нуждаются защиты от света.

Приходили одиночные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения(обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление предопределено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему нужно тщательным образом промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при выявлении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать попадание в организм пациента ди-(2-етилгексил) фталату(ДЕГФ), который может вилужнюватися из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида(ПВХ), растворы для инфузий необходимо хранить в контейнерах из материалов, которые не содержат ПВХ(бутылках из стекла или полипропилена, мешках из полипропилена или полиолефина), и вводить через инфузионные системы, футерованные полиэтиленом. При подключении фильтров короткими трубками из ПВХ значительного вилужнювання ДЕГФ не происходит.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет не рекомендуются никакие дополнительные снижения режима дозирования, кроме тех, которые являются характерными для всех пациентов. Из 229 пациентов, которые получали монотерапию паклитакселом при рака молочной железы, 13 % имели возраст минимум 65 годы, а 2 % − 75 годы и больше. У пациентов в возрасте от 65 лет не было постеригалося более частых случаев токсичности. Однако дальнейший анализ в 981 пациента, которым вводили паклитаксел в качестве монотерапии при метастатическом раку молочной железы, 15 % из которых имели возраст до 65 лет, а 2 % были ≥75 годы, выявили высшую частоту носового кровотечения, диареи, дегидратации, недомогания, и периферического отека чем у пациентов возрастом ≥65 годы. Из 421 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, которым вводили Паклітаксел и гемцитабин в рандомизированном исследовании, 41 % имели возраст от 65 лет, а 10 % − от 75 лет. У пациентов в возрасте от 75 лет, которым вводили Паклітаксел и гемцитабин, наблюдали высшую частоту серьезных побочных реакций и побочных реакций, которые приводили к прекращению лечения(см. раздел "Особенности применения"). Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет необходимо тщательным образом обследовать перед принятием решение относительно назначения терапии(см. раздел "Особенности применения"). Среди 514 пациентов с немелкоклеточным раком, которым вводили Паклітаксел в комбинации из карбоплатином, 31 % имели возраст от 65 лет, 3,5 % − от 75 лет. Случаи миелосупресии, периферической нейропатии и артралгии были чаще у пациентов в возрасте от 65 лет сравнительно с пациентами в возрасте до 65 лет. Существует ограниченный опыт применения Паклітакселу/карбоплатину у пациентов в возрасте от 75 лет. Фармакокінетичне/фармакодинамичне моделирования с применением данных 125 пациенты с распространенными солидными опухолями выявило, что пациенты возрастом ≥65 годы могут быть чувствительнее к развитию нейтропении на протяжении первого цикла терапии.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции начальной дозы препарата не нуждаются пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина ≥30 к <90 мл/хв). Недостаточно данных относительно рекомендаций коррекции дозы у больных с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности(приблизительный клиренс креатинина <30 мл/хв).

Метастазы в ЦНС

Эффективность и беспечность препарата у больных с метастазами в ЦНС не была установлена. Лечение метастазов в ЦНС, как правило, не очень хорошо контролируется системной химиотерапией.

Деть.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения детей не установлены, потому препарат не следует применять в педиатрической практике.

Передозировка

Симптомы: усиление проявлений побочных эффектов, возможны более тяжелые побочные эффекты, в первую очередь подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержимого форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитакселу неизвестен.

Побочные реакции

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкие существенно не отличаются. Возраст не влиял на ни один из наблюдаемых видов токсичности.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями(артериальная гипотензия, которая требует терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, которые требуют применение бронходилаторив, генерализуемая крапивница); незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпи, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга : тромбоцитопения; анемия(частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина). Сообщалось о тяжелой нейтропении(˂ 0,5×109/л ), которая не ассоциировала с фебрильними эпизодами.

Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, вероятно, возникает часто и является более тяжелым побочным эффектом, который развивается при инфузии 175 мг/м2 паклитакселу в течение 3 часов, чем при инфузии 135 мг/м2 паклитакселу в течение 24 часов в комбинации паклитакселу из цисплатином. Выявленный очевидный рост частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с ДРЛ и карциномой яичников при лечении инфузией паклитакселу в течение 3 часов с дальнейшим введением цисплатину.

Периферическая нейропатия, может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитакселу. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Со стороны скелетно-мышечной системы отмечались такие реакции как артралгия, миалгия.

Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная екстравазация может повлечь целлюлит. Сообщалось о лущении та/або отслоениях кожи, которые иногда были связаны с екстравазациею. Возможные изменения пигментации кожи. Есть одиночные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей екстравазации паклитакселу после следующих введений препарата. Доныне не существует специфического лечения реакций транссудации.

В некоторых случаях, развитие реакции в месте инъекции наблюдалось или во время длительного вливания препарата, или аж через 7-10 дни.

Со стороны кожи

Аллопеция наблюдалась в ˃ 87 % пациентов, начало ее было внезапным. Выраженная потеря волос ожидается в ≥ 50 % пациентов с аллопецией.

Ниже приведенный перечень побочных реакций, которые возникали у пациентов при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий

Инфекции и инвазия : инфекции(преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), иногда с летальным следствием, простуда, синусит, тяжелые инфекции, назофарингит, вирусные инфекции, катетер-асоцийована инфекция, грибковая инфекция, оперизувальний герпес, инфекции в месте инъекции, септический шок, невмония, перитонит, сепсис.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неопределенны(включая кист и полипы) : метастазы могут проявляться симптомами боли, некроз опухолей.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : миелосупресия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения, лимфопения, нейтропеническая лихорадка, тяжелая анемия, фебрильна нейтропения, панцитопения, острый миелоидний лейкоз, миелодисплатичний синдром. Сообщалось о возникновении дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови(ДВЗ-виндром), часто в сочетании с сепсисом или полиоганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы: незначительные реакции гиперчувствительности(преимущественно приливы и сыпи), серьезные реакции гиперчувствительности, которые требуют принятие терапевтических мер(в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистрес, генерализуемая крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузне потовыделение, артериальная гипертензия), анафилактические реакции, анафилактический шок(включая реакции гиперчувствительности с летальным следствием).

Метаболические расстройства: анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, потеря/увеличения массы тела, гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия. Гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия, синдром лизиса пухлини*.

Психиатрические расстройства: бессонница, депрессия, тревожность, обеспокоенность, спутывание сознания.

Со стороны нервной системы: нейротоксичные эффекты(преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость, депрессия, тяжелая нейропатия(преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение поступи, гипестезия, искажение вкуса, сенсорные нарушения, сонливость, проворная нейропатия(что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц), паралич лицевого нерва, полинейропатия, арефлексия, дискинезия, гипорефлексия, невралгии, потеря чувствительности, постуральное головокружение, невропатическая боль, тремор, большие эпилептические нападения(grand mal) вегетативная нейропатия(что приводит к паралитической непроходимости кишечнику и ортостатической гипотензии), энцефалопатия, конвульсии, головокружения, атаксия, головная боль.

Со стороны органов зрения : повышенная слезоточивость, выпадение волос бровей или ресниц, сухой кератоконъюнктивит, сухость глаз, послабления зрения, дефект поля зрения, раздражения глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, конъюнктивит, зуд глаз, кератит, поражение зрительного нерва та/або нарушение зрения(мигающая скотома), особенно у пациентов, которые получали дозы выше рекомендованных, макулярный отек, фотопсия, плавающие помутнения в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта : боль в ушах, ототоксичные поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминиею, аритмия, экстрасистолия, сердечная недостаточность, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, фибрилляция передсердь, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия, вазодилатация(приливы), лимфедема, артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит, холодные конечности, ортостатическая гипотензия, шок, флебиты.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : носовое кровотечение, боль в участке глотки-стравоходу, ринит, ринорея, производительный кашель, одышка напряжения, заложенность пазух носа, снижения дыхательных шумов, аллергический ринит, охрипший голоса, заложенность носа, сухость слизистой оболочки носа, свистящее дыхание, легочная эмболия, тромбоэмболия легочной артерии, интерстициальная пневмония, дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, интерстициальный пневмонит, одышка, плевральное потовыделение, кашель, легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе, сухость в рту, язвы в рту, мелена, диспепсия, вздутие живота, боль в верхней части живота, диспепсия, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, оральная гипестезия, дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость в рту, боль в деснах, жидкие стулья, боль внизу живота, язвы в рту, боль в полости рта, ректальное кровотечение, обструкция кишечнику, перфорация кишечнику, ишемический колит, острый панкреатит, мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асциты, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатомегалия, некроз печенки, печеночная энцефалопатия(отмечались случаи с летальным следствием).

Со стороны кожи и подкожных тканей : аллопеция, транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акнет, изменения цвета ногтей, болючисть ногтевого ложе, болючисть кожи, реакции фоточувствительности, нарушения пигметации, заболевания кожи, повышенная потливость, онихомадезис, генерализуется сыпь, дерматит, чрезмерное ночное потовыделение, витилиго, гипотрихоз, ощущение дискомфорта ногтей, макуло-папульозний сыпь, повреждение кожи, отечность лица, зуд, сыпи, эритема, отек, синдром Стівенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, крапивница, онихолизис(пациентам, которые получают паклитаксел, должны носить одежду с длинными рукавами для защиты от солнца рук и ног), фолликулит, склеродермия.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : артралгия, миальгия, боль в конечностях, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине, боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, в паху, спазмы мышц, мышечно-скелетная боль, дискомфорт в конечностях, системная красная волчанка.

Со стороны почек и сечевидильной системы : острая почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром, диффузия, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : утомляемость, гипертермия, астения, боль; отек, включая периферический отек и отек лица, реакции в месте инъекций(включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная екстравазация может повлечь целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи), воспаления слизистой оболочки, озноб, снижение работоспособности, боли в груди, гриппоподобные заболевания, общее недомогание, заторможенность, гиперпирексия, дискомфорт в грудной клетке, нарушение поступи, припухлость, астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание, екстравазация.

Лабораторные показатели: значительное повышение уровней ферментов печенки - АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, снижение массы тела, снижения гематокрита, уменьшения количеству эритроцитов, повышения температуры тела, увеличения гамма-глутамилтрансферази, значительное повышение уровня билирубина, значительное повышение артериального давления, увеличения массы тела, значительное повышение лактатдегидрогенази крови, значительное повышение глюкозы крови, значительное повышение фосфора крови, снижения, калия крови, повышения уровня креатинина крови.

Травмы, отравления и осложнения процедур : гематома, местная зажигательная реакция в раньше облученному участку тела, радиационный пневмонит.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии

Сообщалось о костном отеке макулы 1 пациенту в клинических исследованиях при применении комбинации паклитакселу/гемцитабину, при этом не наблюдалось таких реакций в группе пациентов, которым вводили лишь гемцитабин.

У больных раком яичников, которые получают химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксичных эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности более высоки, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупресии ниже у пациентов, которые получают паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, сравнительно с пациентами, которые получают циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи более высоки при введении паклитакселу в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часы после введения доксорубицину в дозе 50 мг/м2 поверхности тела сравнительно со стандартной терапией 5-фторурацилом(500 мг/м2), доксорубицином(50 мг/м2) и циклофосфамидом(500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и блюет при терапии паклитакселом(220 мг/м2) и доксорубицином(50 мг/м2) ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота отмеченных ниже нежелательных эффектов(независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы выше, чем при монотерапии паклитакселом : сердечная недостаточность(8 % сравнительно с 1 %), инфекции(46 % сравнительно с 27 %), озноб(42 % сравнительно с 4 %), лихорадка(47 % сравнительно с 23 %), кашель(42 % сравнительно с 22 %), высыпание(39 % сравнительно с 18 %), артралгия(37 % сравнительно с 21 %), тахикардия(12 % сравнительно с 4 %), диарея(45 % сравнительно с 30 %), артериальная гипертензия(11 % сравнительно с 3 %), носовые кровотечения(18 % сравнительно с 4 %), угри(11 % сравнительно с 3 %), простой герпес(12 % сравнительно с 3 %), случайные травмы(13 % сравнительно с 3 %), бессонница(25 % сравнительно с 13 %), ринит(22 % сравнительно с 5 %), синусит(21 % сравнительно с 7 %), реакции в местах инъекций(7 % сравнительно с 1 %). Расхождения в частоте некоторых нежелательных эффектов можно объяснить большим количеством и длительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом сравнительно с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом сравнении.

Нарушения сократительной способности сердца(снижение фракции выбросов левого желудочка больше чем на 20 %) наблюдаются в 15 % больных метастатическим раком молочной железы, которые получают доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и в 10 % больных, которые получают стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности представляет < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, которые раньше получали антрациклини, более высоки, чем при монотерапии паклитакселом(сердечная недостаточность I - II функционального класса за классификацией NYHA в 10 % пациентов сравнительно с 0 %, сердечная недостаточность III - IV функционального класса у 2 % пациентов сравнительно с 1 %). В одиночных случаях эти нарушения ассоциируются с летальным следствием. Во всех случаях, кроме упомянутых одиночных исключений с летальным следствием, наблюдается позитивный эффект адекватной терапии.

У пациентов, которые одновременно проходили лучевую терапию, сообщалось о лучевом пневмоните.

Побочные эффекты у больных СПИДОМ с саркомой Капоші

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печенки, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоші и больных с другими солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом, сравнении.

Подавление функции костного мозга есть главным дозолимитуючим токсичным эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности является нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения(< 0,5×109/л) наблюдается в 20 % пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения отмечалась в 39 % пациентов. Длительность нейтропении представляет больше 7 суток в 41 % больных и 30-35 сутки - в 8 % больных. У всех пациентов, которые находятся под надзором, гематологические показатели нормализуются в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести длительностью больше 7 суток представляет 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, отмечается в 14 % пациентов во время 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом отмечали три септических эпизода(2,8 %), которые привели к летальному следствию.

Тромбоцитопения наблюдается в 50 % пациентов, а тяжелая тромбоцитопения(< 50×109/л) - в 9 %. Лишь в 14 % больных количество тромбоцитов уменьшается до уровня ниже 75×109/л по меньшей мере 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанных с терапией паклитакселом, отмечаются меньше чем у 3 % пациентов, но они были локализованы.

Анемия(Hb < 11 г/дл) отмечается у 61 % пациента, а тяжелая анемия(Hb < 8 г/дл) - в 10 %. Трансфузій эритроцитарной массы требовал 21 % пациента.

Повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ отмечается соответственно в 28 %, 43 % и 44 % пациентов с нормальными начальными показателями функции печенки(больше половины из этих пациентов получает ингибиторы протеазы). Значительное повышение отмеченных показателей наблюдается у 1 % случая.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Несовместимость

Масло рицина полиетоксилевана, гидрогенизированная, что входит в состав Стритоксолу, может повлечь вилужнювання ди-(2-етилгексил) фталату(ДЕГФ) из пластифицированного поливинилхлорида(ПВХ). Интенсивность этого процесса зависит от длительности действия и концентрации масла рицины. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, которые не содержат ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка

По 5 мл или 16,7 мл, или 50 мл препарата в стеклянном флаконе, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обтискним колпачком, снаряженным крышкой флип-оф, что обеспечивает контроль первого открытия.

По 1 флакону в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРІЗ ЛІМІТЕД(OTL)

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Плот № 284-Б, Боммасандра Джігані Линк Роад, Індастріал Ареа, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 560105, Индия

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India

Заявитель

г. биопапок лтд

m. biotech ltd

Местонахождение заявителя

Гледстоун Хауз, 77-79 Пусть Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великая Британия

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom