Сиофор® 1000

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

СІОФОР® 1000

(SIOFOR® 1000)

Состав

действующее вещество: metformin hydrochloride;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит метформину гидрохлориду 1000 мг, что отвечает метформину 780 мг;

вспомогательные вещества: гипромелоза(15000 мПа·с и 5 мПа·с), повидон(К 25), магнию стеарат, полиетиленгликоль 6000, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого цвета вытянутые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, что имеют клиновидное углубление "snap-tab" с одной стороны и риску для распределения - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противодиабетические средства. Гіпоглікемізуючі препараты за исключением инсулинов. Бігуаніди. Код АТX А10В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Действие метформину предопределено тремя механизмами:

1) уменьшение продуцирования глюкозы в печенке за счет притеснения глюконеогенеза и гликогенолиза;

2) повышения чувствительности мышц до инсулина, улучшение увлечения глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;

3) замедления всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет влияния на гликогенсинтетазу. Метформин улучшает функциональную активность всех известных на данное время видов транспортеров глюкозы(GLUT).

Метформин принадлежит к группе бигуанидив, что владеют антигипергликемичной активностью и способствуют снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после употребления еды. Препарат не стимулирует продуцирования инсулина, потому не вызывает гипогликемию.

Метформин делает благоприятное действие на обмен жиров, а именно - его приложение в терапевтических дозах понижает уровень общего холестерина, липопротеина низкой плотности и триглицеридов.

В ходе клинических исследований во время применения метоформину масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.

Клиническая эффективность и безопасность

В ходе проспективного рандомизированного исследования(UKPDS) была установлена длительная польза регулярного контроля уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с сахарным диабетом ІІ типа.

Анализ данных, полученных у пациентов с чрезмерной массой тела, которым метформину гидрохлорид был назначен после того, как диетотерапия для них оказалась неэффективной, показал:

- статистически значимое уменьшение абсолютного риска развитию диабетических осложнений у пациентов, которые применяли метформину гидрохлорид(29,8 случаю/1000 пацієнто-років) сравнимо с отдельно взятой диетотерапией(43,3 случаю/1000 пацієнто-років), р =3D 0,0023, и сравнимо с суммарными показателями пациентов, которые применяли монотерапию производными сульфонилсечевини и инсулином(40,1 случаю/1000 пацієнто-років), р =3D 0,0034;

- статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности, связанной с сахарным диабетом, : метформину гидрохлорид ̶ 7,5 случаю/1000 пацієнто-років; только диетотерапия ̶

12,7 случаю/1000 пацієнто-років(р =3D 0,017);

- статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности по всем причинам: у пациентов, которые применяли метформину гидрохлорид ̶ 13,5 случая/1000 пацієнто-років сравнимо с отдельно взятой диетотерапией ̶ 20,6 случаю/1000 пацієнто-років(р =3D 0,011), и сравнимо с суммарными показателями пациентов, которые применяли монотерапию производными сульфонилсечевини и инсулином ̶ 18,9 случаю/1000 пацієнто-років(р =3D 0,021);

- статистически значимое уменьшение абсолютного риска развитию инфаркта миокарда : метформину гидрохлорид ̶ 11 случаю/1000 пацієнто-років; только диетотерапия ̶

18 случаи/1000 пацієнто-років(р =3D 0,01).

Преимущество метформину гидрохлорида, применяемого как препарат второго выбора в комбинации из производным сульфонилсечевини, с точки зрения клинического результата не підтвердженa.

У некоторых пациентов с сахарным диабетом И типа, метформину гидрохлорид применяли в комбинации из инсулином, однако клиническое преимущество такой комбинированной терапии официально не установлено.

Дети и подростки

По данным контролируемых клинических испытаний, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли небольшому количеству детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет, эффективность препарата относительно контроля уровня сахара крови была приблизительно такой же, как и у взрослых.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального применения метформину гидрохлорида Тмах(максимальная концентрация препарата) в плазме крови достигается через 2,5 часы. Абсолютная биодоступность метформину гидрохлорида во врачебной форме таблетки по 500 мг и 850 мг представляет 50-60 %. После перорального приложения неабсорбированная фракция, которая выделяется с фекалиями, представляет

20-30 %.

После перорального приложения всасывание метформину гидрохлорида имеет насыщаемый и неполный характер. Допускается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна.

При рекомендованных дозах и схемах применения метформину гидрохлорида равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 24 - 48 часов и, как правило, не превышает

1 мкг/мл. В проведенных исследованиях Смах(среднее значение максимальной концентрации) в плазме крови не превышало 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз. Еда сокращает степень и кое-что - скорость всасывания метформину. После перорального приема таблетки метформину гидрохлорида 850 мг пиковая концентрация в плазме крови уменьшалась на 40 %, площадь под фармакокинетичной кривой(AUC) уменьшалась на 25 %, а время достижения пиковой концентрации в плазме крови увеличивалось на 35 минуты. Клиническое значение подобных эффектов не установлено.

Распределение

Связывание метформину с белками плазмы крови незначительно.

Метформин гидрохлорид проникает в эритроциты. Максимальная концентрация препарата в крови ниже от его максимальной концентрации в плазме крови, однако достигается приблизительно в то же время.

Вероятно, эритроциты представляют собой вторую фазу распределения.

Средний объем распределения(Vd) варьирует от 63 до 276 л.

Біотрасформація

Метформин выводится в неизмененном состоянии с мочой. Его метаболити в организме человека не выявлены.

Выведение

Почечный клиренс метформину представляет ˃ 400 мл/хв, что свидетельствует о его выведении за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приложения период полувыведения представляет приблизительно 6,5 часы.

При нарушении функции почек почечный клиренс сокращается пропорционально к клиренсу креатинина, который увеличивает период его полувыведения и соответственно приводит к повышению уровня метформину в плазме крови.

Дети и подростки

Испытание с разовыми дозами: у детей и подростков, которым одноразово применяли метформину гидрохлорид в дозе 500 мг, фармакокинетични параметры были похожи с такими у здоровых взрослых.

Испытание с многократным приложением: данные ограничены только одним испытанием. После применения метформину гидрохлорида детям и подросткам повторно в дозе 500 мг 2 разы на сутки в течение 7 дней наблюдалось сокращение максимальной концентрации в плазме крови(Cmax) и общего влияния(AUC0 - t) приблизительно на 33 % и 40 % соответственно сравнимо с взрослыми пациентами больными диабетом, которые применяли препарат повторно в дозе 500 мг

2 разы на сутки в течение 14 дней. Поскольку доза препарата подбирается индивидуально на основании содержимого глюкозы в крови, клиническая значимость приведенных данных ограничена.

Клинические характеристики

Показание

Сахарный диабет ІІ типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у пациентов с избыточной массой тела;

- как монотерапия или комбинированная терапия совместимо с другими пероральными гипогликемическими средствами, или совместимо с инсулиномами для лечения взрослых.

- как монотерапия или комбинированная терапия из инсулином для лечения детей в возрасте от 10 лет и подростков.

Для уменьшения осложнений диабету у взрослых пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и избыточной массой тела как препарат первой линии после неэффективной диетотерапии.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Любой тип острого метаболического ацидоза(лактацидоз, диабетический кетоацидоз), диабетическая прекома.

Почечная недостаточность тяжелой степени(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) < 30 мл/хв).

Острые состояния, способны негативно повлиять на функцию почек, например, дегидратация, тяжелое инфекционное заболевание, шок.

Острые или хронические заболевания, способные повлечь гипоксию тканей, например, декомпенсирована сердечная недостаточность или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.

Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное приложение не рекомендуется.

Этанол.

В случае острой алкогольной интоксикации повышается риск лактоацидозу, особенно в случае голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности.

Употребления алкоголя и применения етанолвмисних лекарственных средств следует избегать.

Йодосодержащие контрастные вещества.

Применение метформину необходимо прекратить на время процедуры или к ее проведению, и возобновить не раньше чем через 48 часы по завершению процедуры при условии, что был проведенный контроль функции нырок, в результате которого установлено, что функция почек стабильна(см. раздел "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Внутривенное применение йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ может повлечь почечную недостаточность, и, как следствие, аккумуляцию метформину и повышение риска развития лактоацидозу.

Одновременное приложение, которое требует особенного предостережения.

Некоторые лекарственные средства могут осуществлять негативное влияние на функцию нырок, который может повысить риск возникновения лактат ацидоза, например, НПЗЗ, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы(ЦОГ- 2), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале, а также в процессе лечения такими препаратами в комбинации из метформином необходим тщательный мониторинг функции почек.

Лекарственные средства, способные повлечь гипергликемию (например, глюкокортикоиды (системное и местное приложение) и симпатомиметики. Может возникнуть необходимость в более частом контролю уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозу противодиабетического средства следует откорректировать на период применения и потом отмены этих препаратов.

Лекарственные средства, которые переносятся транспортером органических катіонів2(ОСТ2), например ранолазин или циметидин :

При общем назначении ранолазину в дозе 500 мг и 1000 мг 2 разы на сутки у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа концентрация метформину(1000мг 2 разы на сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 и в 1,8 раза.

На семи здоровых добровольцах провели исследование, которое показало, что при приеме 400 мг циметидину 2 разы на сутки, системная экспозиция метформину(AUC) увеличилась на 50 % и Сmax на 81 %.

Поэтому необходим тщательный контроль гликемии, коррекции дозы в пределах рекомендованного дозирования, а также следует учесть возможные изменения лечения сахарного диабета при одновременном применении катионных лекарственных средств, которые выводятся путем канальцевой секреции.

Особенности применения

Лактоацидоз

Лактоацидоз - редкое, но серьезное нарушение обмена веществ, что чаще всего возникает на фоне острого ухудшения функции почек, кардио-пульмонарной патологии или сепсиса. Накопление метформину возникает на фоне острого нарушения функции почек и увеличивает риск возникновения лактоацидозу.

В случае обезвоживания(сильная диарея или блюет, лихорадка или ограниченное употребление жидкости) лечения метформином следует временно прекратить, и рекомендуется обратиться к врачу.

Лечения пациентов, которые применяют метформин, препаратами, способными резко ухудшать функцию почек(например гипотензивные препараты, диуретики или НПЗЗ), следует начинать с осторожности. Другими факторами риска возникновения лактоацидозу является злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, недостаточный контроль диабета, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также совместимое применение препаратов, которые могут вызывать лактоацидоз(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Диагноз

Пациенты та/або лица, которые осуществляют надзор за пациентами, должны быть проинформированы о риске возникновения лактоацидозу. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одишкой, болями в желудке, мышечными спазмами, астенией и гипотермией, которая переходит в ком. В случае возникновения подозреваемых симптомов пациенту необходимо прекратить применение метформину и немедленно обратиться за медицинской помощью. Основанием для подтверждения диагноза являются такие изменения лабораторных показателей как уменьшения рН крови(< 7,35), повышения содержимого лактата в плазме крови(> 5 ммоль/л), увеличения анионного интервала и соотношения лактат/пируват.

Врачи должны предупредить пациентов о риске развития и о симптомах лактоацидозу.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, следует определить ШКФ перед началом лечения, а также проводить регулярный контроль данного показателя после начала лечения(см. раздел "Способ применения и дозы") :

- не реже 1 раза на год пациентам с нормальной функцией почек

- не реже 2-4 раз на год пациентам с клиренсом креатинина на нижнем пределе нормы, а также пациентам пожилого возраста.

Метформин противопоказан пациентам из ШКФ < 30 мл/хв, лечение препаратом следует временно прекратить в случае наличия состояний, которые могут осуществлять влияние на функцию почек(см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста развивается часто и перебегает бессимптомно. Следует быть особенно осторожным в случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например, при применении антигипертензивных или мочегонных средств и в начале применения нестероидных противовоспалительных средств(НПЗЗ). В таких случаях также рекомендуется проверять функцию почек перед началом лечения метформином.

Сердечная функция

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют высший риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания").

Введение йодосодержащих контрастных веществ.

Внутривенное применение ренгеноконтрастних средств может привести к нефропатии, вызванной контрастным веществом, в результате чего в организме накапливается метформин и повышается риск развития лактоацидозу. Применение метформину необходимо прекратить на время процедуры или к ее проведению, и возобновить не раньше чем через 48 часы по завершению процедуры при условии, что был проведенный контроль функции нырок, в результате которого установлено, что функция почек стабильна(см. раздел "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Хирургические вмешательства

Применение метформину гидрохлорида следует прекратить на период проведения операции под общим наркозом или со спинальной или эпидуральной анестезией. Продолжить терапию следует не раньше чем через 48 часы после хирургического вмешательства и при условии, что был проведенный контроль функции нырок, в результате которого установлено, что функция почек стабильна.

Другие меры предосторожностей

Всем пациентам следует придерживаться диетического питания с равномерным распределением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела необходимо соблюдать низкокалорийную диету. Стандартные для пациентов на сахарный диабет лабораторные исследования следует проводить регулярно. Монотерапия метформином гидрохлоридом не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется быть осторожным при комбинированном применении препарата с инсулином и другими противодиабетическими препаратами для приема внутренне(например, препаратами сульфонилсечевини или меглитидину) рекомендуется соблюдать осторожность.

Педиатрическая популяция

Перед применением метформину гидрохлорида следует подтвердить диагноз сахарного диабета

ІІ типа. Метформину гидрохлорид не заменяет диету и ежедневные физические упражнения, которые надо выполнять в соответствии с рекомендациями. Во время однолетних контролируемых клинических исследований влияния метформину на рост и развитие, а также на половое дозревание не наблюдалось, но даны по этим показателям при более длительном приложении отсутствуют, из-за чего рекомендуется их тщательный контроль у детей, которые получают метформину гидрохлорид, особенно в пубертатный период.

Деть в возрасте от 10 до 12 лет

В контролируемых клинических исследованиях с участием детей было всего 15 дети возрастом

10-12 годы. Невзирая на то, что применение метформину гидрохлорида этим детям не отличалось за эффективностью и безопасностью от применения лицам старшего возраста, назначать метформину гидрохлорид детям от 10 до 12 лет следует с особенной осторожностью.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Неконтролируемый сахарный диабет в период беременности(гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Ограничены данные применения метформину беременным женщинам, которые не указывают на повышенный риск врожденных аномалий. Исследования на животных не выявили негативного влияния на беременность, эмбрионное развитие, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также в случае наступления беременности, следует отменить терапию метформином, сообщить врачу и назначить инсулинотерапию для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к нормальному, насколько это возможно, чтобы уменьшить риск изъянов развития плода.

Период кормления груддю

Метформин проникает в грудное молоко. У новорожденных/малышей, которые находятся на грудном кормлении, матери которых применяют препарат, побочные эффекты не наблюдались. Однако поскольку данных относительно применения препарата в подобных случаях недостаточно, женщинам, которые применяют метформин, не рекомендуется кормить груддю. Решение за целесообразность отказа от грудного годовування следует принимать, принимая во внимание как полезность грудного годовування, так и потенциальный риск нежелательного действия препарата на ребенка.

Фертильніть

Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сутки, что почти в 3 разы превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Монотерапия метформину гидрохлоридом не вызывает гипогликемию, потому не влияет на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Однако пациент должен быть поинформирован о том, что состояния гипогликемии могут возникать при комбинированном применении метформину гидрохлорида с другими противодиабетическими средствами(инсулин, препараты сульфонилсечевини, меглитидин).

Способ применения и дозы

Взрослые с нормальной функцией почек(ШКФ≥90 мл/хв).

Монотерапия и комбинация с другими пероральными противодиабетическими средствами.

Начальная доза представляет 1 таблетку, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг или 850 мг метформину гидрохлорида 2-3 разы на сутки, которые следует принимать под время или после еды. Через

10-15 сутки дозу следует откорректировать в зависимости от показателей уровня сахара крови. Постепенное повышение дозы положительно влияет на переносимость препарата пищеварительным трактом. Пациентам, которые применяют высокие дозы метформину гидрохлорида(2 или 3 г на сутки), возможно заменить применение 2 таблеток, покрытых пленочной оболочкой по 500 мг метформину гидрохлорида, на 1 таблетку, покрытые пленочной оболочкой Сіофор®1000.

Максимальная рекомендованная доза метформину гидрохлорида представляет 3 г, распределенная на

3 приемы. При переводе из другого перорального противодиабетического средства на метформину гидрохлорид следует отменить предыдущее средство, а потом начать терапию в вышеупомянутых дозах.

Комбинация из инсулином.

Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза представляет 500 мг или 850 мг метформину гидрохлорида 2-3 разы на сутки, в то время как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.

Пациенты пожилого возраста.

Через возможное нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста дозу препарата определяют на основе почечных проб. Необходимый регулярный контроль функции почек(см. раздел "Особенности применения").

Почечная недостаточность

Следует определить скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) перед началом лечения препаратами, которые содержат метформин, а также не реже однажды на год после начала лечения. У пациентов с повышенным риском дальнейшего осложнения почечной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста функцию почек следует проверять чаще, а именно каждые 3-6 месяцы.

Деть

Монотерапия или комбинированная терапия совместимо с инсулиномами.

Препарат Сіофор® 1000 можно применять детям в возрасте от 10 лет.

Обычная начальная суточная доза представляет 500 мг или 850 мг метформину гидрохлорида 1 раз в сутки под время или после еды. Через 10-15 сутки дозу следует откорректировать на основе данных о содержимом глюкозы в крови. Постепенное повышение дозы улучшает переносимость препарата со стороны пищеварительного тракта. Максимальная рекомендованная доза метформину гидрохлорида представляет 2 г на сутки, распределенная на 2-3 приемы.

Инструкция относительно применения. Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, можно распределить пополам двумя руками или положив ее на плоскую поверхность широким клиновидным углублением вниз и нажати большим пальцем.

Деть

Метформину гидрохлорид можно применять для лечения детей в возрасте от 10 лет.

Передозировка

При применении метформину гидрохлорида в дозах до 85 г гипогликемии не наблюдалось, но развивался лактоацидоз. Пациенты с признаками лактацидозу требуют немедленной медицинской помощи в стационарных условиях. Самым действенным средством для выведения лактата и метформину есть гемодиализ.

Побочные реакции

При анализе нежелательных эффектов за основу приняты такие значения частоты возникновения : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 к < 1/10), иногда(≥ 1/1000 к < 1/100), редко(≥ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(доступная информация не позволяет оценить данный эффект).

Со стороны обмена веществ.

Очень редко: лактоацидоз(см. раздел "Особенности применения").

Уменьшение всасывания витамину В12 и снижение его уровня в сыворотке крови при длительном применении метформину гидрохлорида. У пациентов с мегалобластичной анемией это следует рассматривать как возможную причину.

Со стороны нервной системы.

Часто: нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: тошнота, блюет, диарея, боль в животе, потеря аппетита. Эти явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят самовольно. С целью их профилактики дозу метформину следует распределять на 2-3 приемы и применять под время или после еды. Медленное увеличение дозы улучшает переносимость препарата со стороны пищеварительного тракта.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей.

Очень редко: нарушение показателей функции печенки или гепатиты, которые имеют оборотный характер после прекращения применения метформину гидрохлорида.

Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани.

Очень редко: кожные реакции, например, покраснения, зуд, крапивница.

Дети и подростки

Согласно опубликованным данным, опытом писляреестрацийного приложения и результатами контролируемых клинических исследований, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли ограниченному количеству детей и подростков в возрасте 10-16 лет, косвенные действия у этой группы по характеру и степени тяжести были подобны тем, которые наблюдались у взрослых.

Сообщение о возможных нежелательных реакциях

Сообщение о возможных косвенных действиях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением "польза/риск" относительно применения данного лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. 15 таблетки, покрытые пленочной оболочкой в блистере; 2 или 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Берлін-Хемі АГ/Менаріні-фон Хейден ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Глінікер Вег 125, 12489 Берлин, Германия/Лейпцігер штрасе 7-13, 01097 Дрезден, Германия.

Заявитель

Лабораторі Гідотті С.п.А.

Местонахождение заявителя та/або представителя заявителя

Віа Ліворнезе, 897, 56122 Ла Веттола(Пиза), Италия.