Синагіс

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

СИНАГІС

Склад

діюча речовина: палівізумаб;

1 мл розчину містить 100 мг палівізумабу;

1 флакон містить 50 мг палівізумабу в 0,5 мл розчину;

допоміжні речовини: гістидин, гліцин, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін`єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:

Прозорий або злегка опалесцентний розчин.

Фармакотерапевтична група.

Специфічні імуноглобуліни. Палівізумаб. Код АТХJ06B B16.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Синагіс (палівізумаб) - гуманізовані IgG1k моноклональні антитіла до антигенної детермінанти (епітопу) в А антигенному локусі гібридного білка респіраторно- синцитіального вірусу (РСВ). Палівізумаб складається з амінокислотних послідовностей людини (95 %) та миші (5 %). Mає потужну нейтралізуючу та гібридно-інгібуючу активність проти РСВ підтипів А та В.

Палівізумаб при концентрації 30 мкг/мл у сироватці крові спричинює 99 % зниження легеневої реплікації РСВ.

Ефективність.

У плацебо-контрольованому дослідженні профілактики РСВ-захворювань у 1502 дітей із високим ризиком (1002 отримували палівізумаб, 500 - плацебо) щомісячне введення препарату в дозі 15 мг/кг зменшувало частоту госпіталізації, пов'язану із РСВ, на 55% (р<0,001).

Мікробіологія.

Противірусна активність (дослідження in vitro).

Противірусна активність палівізумабу оцінювалась методом мікронейтралізації, в якому підвищені концентрації антитіл були інкубовані з РСВ перед додаванням епітеліальних клітин людини HEp-2. Після інкубації впродовж 4-5 діб РСВ-антиген вимірювався методом імуносорбентного ферментного аналізу (ELISA). Титр нейтралізації (50 % ефективної концентрації [ЕС50]) виражається концентрацією антитіла, необхідною для зниження визначення РСВ-антигену на 50 % порівняно з нелікованими клітинами, інфікованими вірусом. Палівізумаб демонструє середні значення ЕС50 0,65 мкг/мл (середнє [стандартне відхилення] =3D 0,75 [0,53] мкг/мл; n =3D 69, діапазон 0,07-2,89 мкг/мл) та 0,28 мкг/мл (середнє [стандартне відхилення] =3D 0,35 [0,23] мкг/мл; n =3D 35, діапазон 0,03-0,88 мкг/мл) проти клінічних РСВ А та РСВ B ізолятів відповідно. Більшість досліджених клінічних РСВ ізолятів (n =3D 96) були відібрані від пацієнтів із США, незначна кількість із Японії (n =3D 1), Австралії (n =3D 5) та Ізраїлю (n =3D 2). Зазначені ізоляти кодують поширенішу РСВ F послідовність поліморфізмів, виявлених у всьому світі.

Резистентність.

Палівізумаб зв'язує висококонсервативну ділянку на позаклітинному домені зрілого РСВ F білка, яка називається антигенною детермінантою ІІ або антигенною детермінантою А та включає амінокислотні залишки від 262 до 275. Всі РСВ-мутанти, які виявляють резистентність до палівізумабу, показали наявність заміни амінокислот на цій ділянці F білка. Відсутня інформація щодо поліморфних або не поліморфних варіацій послідовностей поза межами антигенної детермінанти А РСВ F білка, що є РСВ-резистентними до нейтралізації палівізумабом. Принаймні одне з заміщень, асоційованих з резистентністю до палівізумабу, N262D, K272E/Q або S275F/L було ідентифіковано в 8 із 126 клінічних РСВ-ізолятів у пацієнтів, у яких імунопрофілактика виявилась неефективною. Таким чином, загальна частота мутацій, асоційованих із резистентністю, складає 6,3 %. Огляд отриманих клінічних даних не виявив зв'язку між послідовністю змін в антигенній детермінанті А та ступенем тяжкості РСВ-захворювання у дітей, які отримували імунопрофілактику палівізумабом та у яких розвинулось РСВ-захворювання нижніх відділів дихальних шляхів. Аналіз 254 клінічних ізолятів, відібраних у пацієнтів, яким раніше не проводили імунопрофілактики палівізумабом, виявив заміщення, асоційовані з резистентністю до палівізумабу, в двох ізолятах (один з N262D та один з S275F). Таким чином, частота мутацій, асоційованих з резистентністю, становить 0,79 %.

Дослідження рідкої форми випуску

Було проведено два клінічних дослідження для прямого порівняння палівізумабу розчинної та ліофілізованої форм випуску. У першому дослідженні всі 153 недоношених немовляти отримували обидві форми випуску у різних послідовностях. У другому дослідженні 211 недоношених немовлят та 202 дитини з хронічним захворюванням легень отримували рідкий та ліофілізований палівізумаб відповідно. В двох додаткових дослідженнях рідкий палівізумаб використовувався як активний контроль (3918 пацієнтів)для оцінки досліджуваних моноклональних антитіл для профілактики серйозного захворювання РСВ у недоношених немовлят або дітей з бронхопульмональною дисплазією або гемодинамічно значущими вродженими вадами серця. Загальний рівень та характер побічних реакцій, припинення прийому досліджуваного препарату через побічні реакції та кількість летальних випадків, що спостерігалися під час проведення цих досліджень, зіставні з результатами досліджень ліофілізованої форми. Протягом цих досліджень не зафіксовано летальних випадків, та нових побічних реакцій, пов'язаних з палівізумабом.

Імуногенність.

У дослідженні IMpact-RSV поява антитіл до палівізумабу спостерігалась приблизно у 1 % пацієнтів впродовж першого курсу терапії. Ця реактивність була транзиторною з низьким титром і повністю зникала, незважаючи на продовження застосування (перший та другий сезон), та не спостерігалась у 55 із 56 пацієнтів впродовж другого сезону (включаючи 2 випадки впродовж першого сезону). У CHD-дослідженні імуногенність не оцінювали.

Антитіла до палівізумабу визначались у чотирьох додаткових дослідженнях у 4337 дітей, пролікованих даним препаратом (народжених із гестаційним віком 35 тижнів або раніше, вік яких на початок сезону РСВ-інфекції становить 6 місяців або менше, діти віком до 2 років, які потребували терапії бронхолегеневої дисплазії, діти віком до 2 років із гемодинамічно значущими вродженими вадами серця)та спостерігали у 0-1,5 % дітей на різних етапах дослідження. Зв'язок між наявністю антитіл та побічними реакціями був відсутній. Таким чином, імунологічні відповіді на препарат не мали клінічного значення.

Фармакокінетика.

Палівізумаб ліофілізованої форми випуску

У дослідженнях за участю здорових дорослих добровольців палівізумаб виявив фармакокінетичний профіль, подібний до антитіла IgG1 людини відносно об'єму розподілу (в середньому 57 мл/кг) та періоду напіввиведення (у середньому 18 днів). У дослідженнях з профілактики РСВ у недоношених дітей та дітей з бронхолегеневою дисплазією середній період напіввиведення палівізумабу становив 20 днів, а щомісячні внутрішньом'язові дози 15 мг/кг забезпечували середню 30-денну концентрацію активної речовини в сироватці крові близько 40 мкг/мл після першої ін'єкції, 60 мкг/мл після другої ін'єкції та приблизно 70 мкг/мл після третьої та четвертої ін'єкцій.

У дітей, яким вводили палівізумаб впродовж другого сезону, середня концентрація препарату в сироватці крові після першого та четвертого введення дорівнювала 60 та 90 мкг/мл відповідно.

У дітей віком 24 місяці або менше з гемодинамічно значущими вродженими вадами серця, які отримували палівізумаб та яким проводили серцево-легеневе шунтування на відкритому серці, середня концентрація палівізумабу у сироватці крові становила приблизно 100 мкг/мл перед шунтуванням і знижувалася до 40 мкг/мл після нього.

Проспективне відкрите дослідження (фаза ІІ) фармакокінетичних та імуногенних властивостей та безпеки після введення 7 доз палівізумабу впродовж одного сезону РСВ свідчить, що відповідний середній рівень палівізумабу був досягнутий у всіх 18 дітей, включених у дослідження.

Палівізумаб рідкої форми випуску

Порівняльний аналіз фармакокінетики та безпеки застосування палівізумабу в рідкій та ліофілізованій формах у дозі 15 мг/кг для внутрішньом'язового застосування було проведено у перехресному дослідженні за участю 153 недоношених немовлят (гестаційний вік 35 тижнів або менше) у віці 6 місяців або менше. Результати цього дослідження показали, що мінімальні сироваткові концентрації палівізумабу були однаковими для рідкої та ліофілізованої форм. Було продемонстровано біоеквівалентність рідкої та ліофілізованої форм.

Клінічні характеристики

Показання

Для профілактики серйозного захворювання нижніх дихальних шляхів, що потребує госпіталізації, спричиненого респіраторно-синцитіальним вірусом (РСВ), у дітей з високим ризиком розвитку РСВ захворювання:

· діти, народжені на 35-му тижні вагітності або раніше, вік яких на початок сезону РСВ-інфекції становить 6 місяців або менше;

· діти віком до 2 років, які потребували терапії бронхолегеневої дисплазії впродовж останніх 6 місяців;

· діти віком до 2 років із гемодинамічно значущими вродженими вадами серця.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якої допоміжної речовини або до інших гуманізованих моноклональних антитіл.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Досліджень взаємодії з лікарськими засобами не проводили і дотепер такі взаємодії не описані. В клінічному дослідженні IMpact-RSV кількість дітей у групі плацебо та групі палівізумабу, які отримували планові профілактичні щеплення, вакцинацію проти грипу, бронходилататори або кортикостероїди, була однаковою та в них не спостерігалося збільшення кількості побічних реакцій.

Оскільки моноклональні антитіла специфічні до РСВ, впливу палівізумабу на поствакцинальний імунітет не очікується, у тому числі після застосування живих вірусних вакцин.

Взаємодія та вплив на результати лабораторних тестів.

Палівізумаб може вплинути на результати імунологічних діагностичних РСВ-тестів, наприклад деяких аналізів на основі виявлення антигену. Крім того, палівізумаб пригнічує реплікацію вірусу в культурі клітин, отже, може також вплинути на результати аналізів з використанням вірусної культури. Палівізумаб не впливає на результати аналізів на основі полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскриптазою. Вплив на результати лабораторних тестів може призвести до помилково-негативних результатів діагностики РСВ. Таким чином, результати діагностичних тестів необхідно розглядати з урахуванням клінічних даних.

Особливості застосування

Реакції гіперчутливості.

Після введення палівізумабу повідомлялося про розвиток алергічних реакцій, в т.ч. про дуже рідкі випадки розвитку анафілаксії та анафілактичного шоку, іноді із летальним наслідком (див. побічні реакції/досвід постмаркетингового застосування). Необхідні медикаменти для екстреного лікування цих реакцій повинні бути напоготові для негайного застосування. У разі розвитку серйозної реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію та анафілактичний шок, терапію палівізумабом слід припинити. При розвитку менш виражених проявів реакцій гіперчутливості слід бути обережними при подальшому застосуванні палівізумабу.

Загальні застереження.

Як і при проведенні будь-якої внутрішньом'язової ін'єкції, палівізумаб слід вводити з обережністю пацієнтам із тромбоцитопенією або будь-яким порушенням згортання крові. Флакон для одноразового використання, що містить розчин для ін'єкцій з палівізумабом, не містить консервантів. Відповідну кількість розчину слід ввести відразу після відкриття флакона. Невикористані залишки слід утилізувати відповідно до вимог законодавства. Ін'єкцію слід виконати впродовж 3 годин після розведення препарату (щодо умов зберігання приготованого розчину див. розділ «Термін придатності»).

Гостра інфекція середнього або тяжкого ступеня або пропасниця можуть вимагати відстрочення введення палівізумабу, якщо тільки, на думку лікаря, це не спричинить більшого ризику. Слабка пропасниця, така як при інфекції верхніх дихальних шляхів легкого ступеня тяжкості, зазвичай не є причиною для відкладання введення палівізумабу.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Відповідних досліджень не проводилося. Препарат не призначений для застосування дорослими.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат не призначений для застосування дорослим.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза палівізумабу становить 15 мг/кг маси тіла 1 раз на місяць впродовж періоду, який очікують для розповсюдження РСВ у популяції.

Об'єм щомісячного введення палівізумабу (в мілілітрах) розраховується за масою тіла пацієнта в кілограмах × 0,15.

Першу дозу слід вводити до передбачуваного РСВ сезону, а наступні - щомісяця впродовж усього сезону. У регіонах з помірним кліматом РСВ сезон зазвичай розпочинається в осінні місяці та триває впродовж весни (але були повідомлення про випадки РСВ і влітку).

Ефективність препарату Синагіс в іншій дозі, ніж 15 мг/кг маси тіла, або іншому інтервалі, ніж 1 раз на місяць, впродовж РСВ сезону не встановлена.

Клінічний досвід, включаючи основні клінічні дослідження ІІІ фази, здебільшого був отриманий при застосуванні 5 ін'єкцій палівізумабу впродовж одного сезону. Є обмежені дані щодо застосування більше ніж 5 доз палівізумабу.

Для зниження ризику реінфекції рекомендується, щоб діти, які застосовують палівізумаб та які були інфіковані РСВ, продовжували отримувати щомісячні дози препарату впродовж РСВ сезону.

Для дітей, які перенесли хірургічне втручання з метою коронарного шунтування, рекомендована доза становить 15 мг/кг маси тіла після стабілізації стану, щоб забезпечити необхідний рівень палівізумабу в сироватці крові. Необхідно продовжити введення наступних доз щомісяця впродовж РСВ сезону дітям з високим ризиком розвитку РСВ захворювання.

Не змішуйте рідку та ліофілізовану форми випуску.

Спосіб введення.

Палівізумаб вводити внутрішньом'язово, переважно у передньо-бокову ділянку стегна. Препарат не вводять у сідничний м'яз через ризик травмування сідничного нерва. Ін'єкцію виконують з використанням стандартної асептичної техніки.

Якщо об'єм ін'єкції перевищує 1 мл, препарат вводити окремими дозами.

Синагіс, розчин для ін'єкцій, вже є готовою до використання лікарською формою.

Не змішуйте з лікарськими засобами або розчинниками.

Діти

Показаний для застосування дітям за показаннями, зазначеними в розділі «Показання».

Передозування

У клінічних дослідженнях застосування палівізумабу у дозі понад 15 мг/кг, не спричиняло будь-яких медичних наслідків (20,25 мг/кг, 21,1 мг/кг та 22,27 мг/кг у трьох дітей відповідно).

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про передозування до 85 мг/кг. При цьому іноді побічні реакції не відрізнялись від тих, що спостерігались після застосування палівізумабу в дозі 15 мг/кг.

У разі передозування рекомендоване спостереження за пацієнтом щодо виявлення будь-яких симптомів побічних реакцій, а при їх появі - негайне проведення симптоматичної терапії.

Побічні реакції

Побічні реакції, про які повідомлялося впродовж досліджень з профілактики РСВ у дітей, були аналогічними в групі плацебо та в групі палівізумабу. Більшість реакцій були транзисторними, від легкого до середнього ступеня тяжкості.

У досліджені з профілактики РСВ у недоношених дітей та дітей із бронхолегеневою дисплазією (IMpact-RSV) не спостерігалось клінічно значущої різниці в побічних реакціях за системами органів або в підгрупах дітей, розподілених за статтю, віком, гестаційним віком, країною, расовою/етнічною належністю або квартильною концентрацією палівізумабу в сироватці крові. Не спостерігалось значної різниці в профілі безпеки між дітьми без активної РСВ інфекції та тими, які були госпіталізовані з РСВ-захворюванням. Випадки повного припинення введення палівізумабу, зумовлені виникненням побічних реакцій, були рідкими (0,2 %). Летальність була аналогічною у групі плацебо та у групі палівізумабу та не мала причинного зв'язку з препаратом.

У дослідженні з профілактики РСВ у дітей з вродженими вадами серця (CHD study) не спостерігалось клінічно значущої різниці в побічних реакціях за системами органів або в підгрупах дітей, розподілених за типами вад серця (ціанотичний порівняно з аціанотичним). Частота серйозних побічних реакцій була значно нижчою в групі палівізумабу порівняно з групою плацебо. Повідомлення про серйозні побічні реакції, пов'язані із застосуванням палівізумабу, були відсутні. Частота планових, передчасних та невідкладних кардіохірургічних втручань була аналогічною у групах. У групі палівізумабу було зафіксовано 2 летальних випадки, асоційовані із РСВ інфекцією, та 4 випадки в групі плацебо, які не мали зв'язку із застосуванням препарату.

Побічні реакції, які хоча б можливо були пов'язані з палівізумабом та про які повідомлялося впродовж клінічних досліджень у недоношених та дітей з бронхолегеневою дисплазією, а також у дітей з вродженими вадами серця, класифіковані за системами органів та за частотою виникнення (≥ 1/10 - дуже часто, від ≥1/100 до ˂1/10 - часто; від ≥ 1/1000 до ˂1/100 - нечасто, від ≥1/10000 до ˂1/1000 - рідко).

Оскільки повідомлення про побічні реакції, які виникають під час постмаркетингового спостереження, є добровільними, чисельність популяції є невідома, не завжди можна достовірно визначити частоту їх виникнення чи встановити причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням палівізумабу (див. також розділ «Особливості застосування»). Тому частота таких побічних реакцій була оцінена за даними з безпеки, отриманими в двох зареєстрованих клінічних дослідженнях, в яких було продемонстровано відсутність різниці щодо частоти виникнення побічних реакцій у групі палівізумабу порівняно з групою плацебо та які не мали зв'язку із застосуванням препарату.

Побічні реакції, про які повідомлялося впродовж клінічних досліджень та постмаркетингового застосування:

* Побічні реакції, про які повідомлялося впродовж постмаркетингового застосування

Реакції гіперчутливості.

Після введення палівізумабу повідомлялося про розвиток алергічних реакцій, в т.ч. про дуже рідкі випадки розвитку анафілаксії та анафілактичного шоку іноді із летальним наслідком (дивись також розділ «Особливості застосування»).

Постмаркетинговий досвід.

Були оцінені повідомлення про виникнення серйозних непередбачуваних побічних реакцій, отримані впродовж терапії палівізумабом у 1998 - 2002 роках, що охоплює 4 РСВ-сезони. Загалом було отримано 1291 повідомлення під час терапії палівізумабом зазначено за призначенням та впродовж одного сезону. Поява побічних реакцій після 6-ї або більше доз спостерігалась лише в 22 випадках (15 - після 6-ї дози, 6 - після 7-ї дози та 1 - після 8-ї дози). Ці реакції були схожі за характером та частотою, як і після перших 5 доз.

Досвід застосування палівізумабу у 1998 - 2000 роках у 20000 дітей (1250 дітей отримали 6 ін'єкцій, 183 дитини отримали 7 ін'єкцій та 27 дітей - 8 або 9 ін'єкцій) показав, що побічні реакції, які спостерігалися у пацієнтів після 6-ї або більше доз, були однакові за характером та частотою, як і після перших 5 доз.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2°С до 8 °С (у холодильнику) в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

Розчин для ін`єкцій по 50 мг у 0,5 мл, у флаконі для одноразового використання № 1 у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Випуск серії: Еббві С.р.л., Італія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

С.Р. 148 Понтіна Км 52, СНС - Камповерде ді Апріліа (лок. Апріліа) - 04011 Апріліа (ЛТ), Італія.