Симвастат

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

СИМВАСТАТ

(SIMVASTAT)

Состав

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка содержит симвастатину 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, крахмал прежелатинизований, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магнию стеарат, бутилгидроксианизол(Е 320); состав оболочки : гипромелоза, гидроксипропилцеллюлоза, титану диоксид(Е 171), тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета с черточкой с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства, монокомпонентные. Ингибитор ГМГ-КоА- редуктази. Код АТХ С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ингибиторы ГМГ- КoA- редуктази(статини) являют собой антилипидемични агенты, которые конкурентно подавляют ГМГ- КoA- редуктазу, фермент, который имеет каталитическое действие на конверсию ГМГ- КoA, - редуктази в мевалонову кислоту, ранний предшественник холестерина.

Симвастатин являет собой синтетический агент для снижения уровня липидов в крови, который происходит от продукта ферментации гриба Aspergillus terreus.

После приема внутренне симвастатин, что есть неактивным лактоном, гидролизует в печенке с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, что имеет высокую ингибуючу активность относительно ГМГ-КоА-редуктази(3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктази) - ферменту, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина.

Доказано, что симвастатин снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеина низкой плотности(ХС ЛПНЩ).

ЛПНЩ образуется из липопротеидную очень низкой плотности(ЛПДНЩ) и катаболизируется главным образом рецепторами с высоким родством к ЛПНЩ. Механизм ЛПНЩ-знижувального эффекта симвастатину может состоять как из снижения концентрации холестерина ЛПДНЩ, так и из стимуляции рецепторов ЛПНЩ, приводя к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму холестерина ЛПНЩ. Уровни аполипопротеину B также значительно падают во время лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает холестерин ЛПВЩ и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего холестерина к холестерину ЛПВЩ и холестерину ЛПНЩ к холестерину липопротеина высокой плотности(ЛПВЩ).

Симвастатин снижает риск общей летальности и риск коронарной летальности, летальности от ишемической болезни сердца(ІХС), а также риск больших коронарных событий, снижает риск развития инсульта и наступления инфаркта миокарда. Симвастатин у пациентов с сахарным диабетом снижает риск развития макрососудистых осложнений.

Симвастатин оказался эффективным для снижения уровней холестерина ЛПНЩ, триглицеридов и аполипопротеину в плазме крови в случае гетерозиготной семейной гиперлипидемии и снижения уровней холестерина ЛПНЩ при комбинированной(смешанной) гиперлипидемии.

Фармакокинетика.

Симвастатин есть неактивным лактоном, что легко гидролизует, превращаясь in vivo к бета-гидроксикислоти, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктази. Гидролиз происходит главным образом в печенке; скорость гидролиза в плазме крови человека очень имела.

Фармакокінетичні свойства оценивали при участии взрослых. Фармакокінетичні даны относительно детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция

У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение в печенку зависит от кровотока в печенке. Печенка является первичным центром действия активной формы. Было выявлено, что доступность бета-гидроксикислоти к системному кровообращению после пероральной дозы симвастатину представляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1-2 часы после приема симвастатину. Сопутствующий прием еды не влияет на абсорбцию.

Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатину продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного препарата после многократного дозирования.

Распределение

Связывание симвастатину и его активного метаболиту с белками плазмы крови представляет

> 95 %.

Выведение

Симвастатин является субстратом CYP3A4(см. раздел "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Наибольшими метаболитами симвастатину, представленными в плазме крови человека, есть бета-гидроксикислота и четыре дополнительные активные метаболити. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатину за 96 часы 60 % меченого препарата было выделено в опорожнениях и 13 % - в моче. Выявленное в опорожнениях количество представляет эквивалентный абсорбирован лекарственный препарат, который выделяется с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После внутривенной инъекции метаболиту бета-гидроксикислоти его период полувыведения представляет в среднем

1,9 часы. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3 % дозы.

Клинические характеристики

Показание

Гіперхолестеринемія

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения(например физические упражнения, снижения массы тела) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как дополнение к диете и другого липидознижувального лечение(например аферезу липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не надлежат.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой летальности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Противопоказание

· Гиперчувствительность к симваститину или любой составляющей препарата.

· Заболевание печенки в активной фазе или непонятные и стойкие повышения уровней трансаминаз сыворотки крови.

· Беременность и период кормления груддю(см. раздел "Особенности применения").

· Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, которые увеличивают AUC приблизительно в

5 разы или больше), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон(см. раздел "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий")

· Сопутствующий прием гемфиброзилу, циклоспорину или даназолу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічна взаимодействие

Взаимодействия из липидознижувальними лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут повлечь миопатию.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается во время сопутствующего приема из фибратами. Кроме того, существует фармакокинетична взаимодействие из гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатину в плазме крови(см. ниже и разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). При сопутствующем приеме симвастатину и фенофибрату нет ни одного доказательства того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого отдельного препарата. Нет достаточных данных фармакоспостереження и фармакокинетичних данных о других фибрати. Иногда случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатину с липидомодификуючими дозами(≥1 г/сутки) ниацина(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокінетична взаимодействие

Ниже в таблице обобщены рекомендации относительно назначения препаратов взаимодействия(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания", "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу

Эффекты других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4

Симвастатин - это субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск миопатии и рабдомиолизу путем повышения концентрации ингибуючеи активности ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам принадлежат итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Сопутствующий прием итраконазолу привел к повышению больше чем в 10 разы экспозиции до симвастатиновой кислоты(активного метаболиту бета-гидроксикислоти). Телітроміцин привел к 11-кратному повышению экспозиции до симвастатиновой кислоты.

Комбинация из итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы(например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказанная, а также из гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом(см. раздел "Противопоказания"). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время принятия данных препаратов. Следует с осторожностью проводить комбинирование симвастатину с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4 : флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом(см. раздел "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Флуконазол

Изредка сообщалось о случаях рабдомиолизу, что ассоциировался с сопутствующим приемом симвастатину и флуконазолу(см. раздел "Особенности применения").

Циклоспорин

Риск развития миопатии/рабдомиолизу растет при соединенном назначении циклоспорина из симвастатином; поэтому применение с циклоспорином противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Хотя механизм действия неполной понятен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази. Увеличение AUC для симвастатину происходит в первую очередь частично через притеснение CYP3A4.

Даназол

Риск развития миопатии и рабдомиолизу растет при соединенном назначении даназолу из симвастатином; поэтому применение из даназолом противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Гемфіброзил

Гемфіброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, через притеснение пути глюкуронидации(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Сопутствующее приложение из гемфиброзилом противопоказано.

Фузидинова кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться во время сопутствующего приема системной фузидиновой кислоты и статинив. Сопутствующий прием этой комбинации может повлечь повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия(фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) на данное время неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз(включая летальные случаи) у пациентов, которые принимали эту комбинацию. Если считается необходимым применением фузидиновой кислоты, лечения симвастатином следует прекратить на время лечения фузидиновой кислотой(см. раздел "Особенности применения").

Амиодарон

Риск миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего приема симвастатину из амиодароном(см. раздел "Особенности применения"). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентам, которые принимали симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

- верапамил

Риск миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего приема верапамилу из симвастатином 40 мг или 80 мг(см. раздел "Особенности применения"). В ходе фармакокинетичного исследования сопутствующий прием из верапамилом привел к 2,3-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоте, в первую очередь частично через притеснение CYP3A4. Потому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из верапамилом.

- Дилтіазем

Риск миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего приема дилтиазему из симвастатином 80 мг(см. раздел "Особенности применения"). В ходе фармакокинетичного исследования сопутствующий прием из дилтиаземом привел к 2,7-кратному повышению экспозиции до симвастатиновой кислоты, в первую очередь частично через притеснение CYP3A4. Потому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из дилтиаземом.

- Амлодипін

Пациенты, которые принимают амлодипин сопутствующий из симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В ходе фармакокинетичного исследования сопутствующий прием из амлодипином привел к 1,6-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоте. Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из амлодипином.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, маркирующие как таковые, что имеют умеренный ингибуючий эффект на CYP3A4, сопутствующий из симвастатином, особенно с высшими дозами симвастатину, могут иметь повышенный риск появления миопатии(см. раздел "Особенности применения").

Ниацин(никотиновая кислота)

Редкие случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/сутки) ниацина. В ходе фармакокинетичного исследования сопутствующий прием однократно дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия по симвастатином

20 мг привел к умеренному повышению AUC симвастатину и симвастатиновой кислоты и концентраций Cmax симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Сок грейпфрута

Сок грейпфрута содержит один или больше компоненты, какие ингибують CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, какие метаболизуються под воздействием CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази после стандартного употребления 250 мл сока на день являются минимальными(представляет приблизительно 13 % ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови и измеряется площадью под кривой "концентрация-время") и не имеют клинического значения. Однако потребление большого объема сока значительно повышает уровень ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови, в связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатину(см. раздел "Особенности применения", Миопатия/рабдомиолиз).

Колхицин

Были сообщения о миопатии и рабдомиолиз при сопутствующем приеме колхицина и симвастатину у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, которые принимают эту комбинацию.

Рифампіцин

Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, которые проходят долговременную терапию рифампицином(например, при лечении туберкулеза), возможная потеря эффективности симвастатину. В ходе фармакокинетичного исследования с участием здоровых добровольцев площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) для симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при сопутствующем введении рифампицину.

Влияние симвастатину на фармакокинетику других лекарственных средств

Симвастатин не имеет ингибуючего влияния на цитохром P450 3A4. Потому не ожидают, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови веществ, что метаболизуються с участием цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты

Во время двух клинических исследований, одно из которых проводилось с участием здоровых добровольцев, а другое - с участием пациентов с гиперхолестеринемиею, симвастатин в дозе 20-40 мг на сутки кое-что повышал эффект кумариновых антикоагулянтов : протромбиновий время, которое определялось как международное нормализованное соотношение, росло у здоровых добровольцев от начального показателя 1,7 до 1,8, а у пациентов с гиперхолестеринемиею - от 2,6 до 3,4. Очень редко сообщали о повышении международного нормализованного соотношения. У пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, протромбиновий время нужно определять к началу терапии симвастатином, а также достаточно часто в начале лечения, чтобы убедиться, что не происходило ни одного значительного изменения протромбинованого времени. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейший контроль стоит проводить с интервалами, которые обычно рекомендуются для пациентов, которые получают терапию кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозирования или прекращении приема симвастатину также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не принимали антикоагулянты.

Особенности применения

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, может повлечь миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинкинази больше чем в 10 разы выше верхнего предела нормы. Миопатия иногда приобретает форму рабдомиолизу, из или без острой почечной недостаточности, предопределенной миоглобинурией; очень редко определялись летальные случаи. Риск миопатии увеличивается за счет высоких уровней ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, риск развития миопатии/рабдомиолизу зависит от дозы препарата.

У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, которые принимали симвастатин 80 мг/сутки, частота миопатии представляла приблизительно 1,0 %, сравнительно с 0,02 % для пациентов, которые принимали 20 мг/сутки. Приблизительно половина из этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого в следующем году лечения представляла приблизительно 0,1 % (см. раздел "Побочные реакции", "Фармакологические свойства").

Риск появления миопатии больше у пациентов, которые принимают 80 мг симвастатину, сравнительно с таким у пациентов, которые получают другие основаны на статини терапии с подобной эффективностью относительно снижения холестерина ЛПНЩ. Поэтому дозу 80 мг нужно применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения на низших дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, которые принимают симвастатин 80 мг и которым нужен препарат взаимодействия, следует применять низшую дозу симвастатину или альтернативный основан на статини режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами(см. ниже Мероприятия для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами).

Измерение креатинкинази

Уровень креатинкинази не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения креатинкинази, поскольку это усложняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровней креатинкинази в начале(больше чем 5-кратное сравнимо с верхним пределом нормы) уровни следует повторно измерять через 5-7 дни для подтверждения результатов.

Перед лечением

Всех пациентов, которые начинают терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатину, нужно предупредить о возможности возникновение миопатии и необходимость немедленного обращения к врачу в случае возникновения любых мышечных болей неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости.

Следует соблюдать осторожность относительно пациентов с благоприятными факторами развития рабдомиолизу. С целью установления соответствующего начального значения уровень креатинкинази следует измерять к началу лечения в таких ситуациях:

пожилой возраст(возраст ≥ 65 годы); женский пол; нарушение функции почек; неконтролируемый гипотиреоз; наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц; наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом; злоупотребление спиртным.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрату или статину, лечение другим средством этого класса нужно начинать с осторожности.

При значительном начальном повышении уровней креатинкинази(больше чем в 5 разы выше верхнего предела нормы) лечения не следует начинать.

Во время лечения

При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статину следует измерять уровни креатинкинази. Если выявлено, что эти уровни, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышенные(больше чем в 5 разы выше верхнего предела нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкинази менее чем в 5 разы выше верхнего предела нормы, то следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить.

Если симптомы исчезли и уровни креатинкинази вернулись к норме, следует рассмотреть повторный прием того же статину или альтернативного статину в низкой дозе и под тщательным контролем.

Высший процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивало дозу до 80 мг(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика"). Рекомендовано проводить периодическое определение уровня креатинкинази, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином нужно временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения выборных больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Мероприятия для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами(также см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий")

Риск развития миопатии и рабдомиолизу значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатину с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, а также из гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Риск развития миопатии и рабдомиолизу также увеличивается при сопутствующем применении амиодарону, амлодипину, верапамилу или дилтиазему с определенными дозами симвастатину(см. раздел "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиться при сопутствующем применении фузидиновой кислоты из статинами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Соответственно, относительно ингибиторов CYP3A4, применение симвастатину из итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы(например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время принятия данных препаратов(но рассмотреть вариант применения альтернативного статину). Более того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4 : флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатину.

Применение симвастатину из гемфиброзилом противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Через повышенный риск развития миопатии и рабдомиолизу доза симвастатину не должна превышать 10 мг на сутки для пациентов, которые принимают симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрату(см. раздел "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует с осторожностью назначать фенофибрат из симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может повлечь миопатию, если принимать его отдельно.

Симвастатин не следует принимать одновременно с фузидиновой кислотой. Были сообщения о рабдомиолиз(включая несколько летальных случаев) у пациентов, которые принимали эту комбинацию(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациентам, для которых применение системной фузидиновой кислоты является жизненно важным, лечение статином следует прекратить на время лечения фузидиновой кислотой. Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него любых симптомов слабости в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо долговременное системное лечение фузидиновой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатину и фузидиновой кислоты нужно рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

Комбинированного применения симвастатину в дозах свыше 20 мг на сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать(см. раздел "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, маркирующие как таковые, что имеют умеренный ингибуючий эффект на CYP3A4, сопутствующий из симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатину, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем прием симвастатину с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, которые увеличивают AUC приблизительно в

2-5 разы) может понадобиться корректировка дозы симвастатину. Для определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например, дилтиазему, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатину(см. раздел "Способ применения и дозы").

Редкие случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК- КoA - редуктази и липидомодификуючих доз(≥1 г/сутки) ниацина; каждый из этих препаратов может повлечь миопатию, если принимается отдельно.

Врачи, которые рассматривают вариант комбинированной терапии симвастатину с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/сутки) ниацина или препаратами, которые содержат ниацин, должны внимательно взвесить потенциальную пользу и риски, и тщательным образом наблюдать за пациентами на предмет появления любых проявлений и симптомов боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности в течение первых месяцев терапии, и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимого комитета по мониторингу безопасности определил больше, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов китайской национальности, которые принимали симвастатин 40 мг и никотиновая кислота/ларопипрант 2000 мг/40 мг. Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином(в частности дозами 40 мг или выше) сопутствующий с липидомодификуючими дозами

( ≥ 1 г/время) ниацина или препаратами, которые содержат ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинив зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатину 80 мг с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/день) ниацина(никотиновой кислоты) или препаратами, которые содержат ниацин. Неизвестно, или существует повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, которые принимают симвастатин сопутствующий с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/сутки) ниацина или препаратами, которые содержат ниацин.

Влияние на печенку

Перед началом лечения, а потом в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, в которых планируется повысить дозу симвастатину до 80 мг на сутки, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить к началу титрации, потом через 3 месяцы после достижения дозы 80 мг на сутки, после чего периодически повторять(например 1 раз в полгода) в течение первого года лечение. Особенное внимание следует уделять пациентам, в которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печенки следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при стойком превышении в 3 разы верхнего предела нормы, препарат необходимо отменить. Следует заметить, что аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, потому повышение аланинаминотрансферази из креатинкиназой может указывать на миопатию(см. выше Миопатия/рабдомиолиз).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемии или желтухи во время лечения симвастатином 80 мг следует немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует опять начинать прием симвастатину 80 мг.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют спиртным.

При лечении симвастатином, как и другими липидознижувальними средствами, сообщалось об умеренном(менее чем в 3 разы выше верхнего предела нормы) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались любыми симптомами и не нуждались отмены терапии.

Сахарный диабет

Определенные доказательства указывают на то, что статини как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлечь уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и потому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты с риском(глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) нужно мониторувати как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными наставлениями.

Интерстициальная болезнь легких

О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при приеме некоторых статинив, включая симвастатин, особенно во время долговременной терапии(см. раздел "Побочные реакции"). Соответствующие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения здоровья(повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

В случае отсутствия любого медикаментозного лечения увеличения площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известны на данное время данные долговременных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатину на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста

Эффективность применения симвастатину для лечения больных возрастом свыше 65 лет, которые получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и холестерину ЛПНЩ и оказывалась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных эффектов, которые бы оказывались клинически или по лабораторным показателям, не отмечены.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными расстройствами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или синдромом глюкозно-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Симвастат противопоказанный беременным(см. раздел "Противопоказания").

Безопасность применения препарата беременным не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатину с участием беременных.

Хотя нет ни одного доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, которые принимали симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК- КoA- редуктази, отличается от той, которая наблюдается в общей популяции, лечение матери симвастатином может уменьшить в плода уровень мевалонату, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидознижувальних средств в период беременности должно незначительно влиять на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемиею. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременные. Прием симвастатину следует приостановить на весь срок беременности или пока не будет подтверждения, что женщина не беременна(см. раздел "Противопоказания").

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает симвастатин или его метаболити в молоко матери. Поскольку значительное количество лекарств проникает в материнское молоко, а также через большой риск серьезных побочных реакций, женщинам, которые принимают симвастатин, следует воздержаться от кормления груддю(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Симвастат не влияет или влияет очень несущественно на способность руководить автомобилем и работу с другими механизмами. Следовательно, если предусматривается управление автомобилем или работа с механизмами, то следует принимать во внимание, что сообщения о возможном головокружении случались очень редко.

Способ применения и дозы

Диапазон дозирования Симвастату - от 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы Симвастату в случае необходимости следует осуществлять с интервалами не менее чем 4 недели к максимальной суточной дозе 80 мг, что принимается 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения низшими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски(см. раздел "Особенности применения", "Фармакодинамика").

Гіперхолестеринемія

Пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения Симвастатом.

Обычно начальная доза представляет 10-20 мг на сутки, которые следует принимать одноразово, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное(более чем на 45 %) снижение уровня ХС ЛПНЩ, начальная доза может представлять 20-40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор доз в случае необходимости нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Исходя из результатов контролируемого клинического исследования, рекомендованная начальная доза Симвастату - 40 мг на сутки одноразово вечером. Симвастат следует применять как дополнение к другому липидознижувального лечения(например аферез в ЛПНЩ) или если такое лечение недоступно.

Сердечно-сосудистая профилактика

Обычная доза Симвастату для пациентов с высоким риском развития ІХС(в сочетании с гиперлипидемией или без нее) представляет 20-40 мг на сутки одноразово вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз в случае необходимости нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Симвастат эффективный как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантом желчных кислот. Дозу следует принимать или за > 2 часы к, или через > 4 часы после приема секвестранту желчных кислот.

Для пациентов, которые принимают Симвастат одновременно с фибратами, кроме гемфиброзилу(см. раздел "Противопоказания"), или из фенофибратом, доза препарата Симвастат не должна превышать

10 мг/сутки. Для пациентов, которые одновременно с препаратом Симвастат принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза Симвастату не должна превышать 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дозирование при почечной недостаточности

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозирования.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) следует тщательным образом взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг на сутки и, если такое дозирование считается необходимым, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

Нет потребности в корегуванни дозы.

Применение детям и подросткам(10-17 годы)

Для детей и подростков(парне вековой стадии Таннера ІІ и старшие и девушки, в которых, по крайней мере один год присутствующий менструальный цикл) возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею рекомендованная обычная начальная доза представляет 10 мг один раз на сутки вечером. К началу лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендованные дозы - 10-40 мг на сутки; максимальная рекомендованная доза представляет 40 мг на сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно цели лечения, за рекомендациями лечения в педиатрии(см. раздел "Особенности применения", "Фармакодинамика"). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или больше.

Опыт применения препарата Симвастат детям препубертатного возраста ограничен.

Деть

Безопасность и эффективность симвастатину для пациентов возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием ребят вековой стадии Таннера ІІ и старших и девушек, в которых по крайней мере один год присутствующий менструальный цикл. Профиль побочных эффектов у пациентов, которые принимали симвастатин, в целом был подобен такому у пациентов, которые принимали плацебо. Дозу свыше 40 мг не исследовало у данной группы пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияние симвастатину на рост и половое развитие детей, а также на длительность менструального цикла у девочек(см. раздел "Способ применения и дозы", "Побочные эффекты", "Фармакологические свойства").

Девочек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции при применении симвастатину(см. раздел "Противопоказания", "Применения в период беременности или кормления груддю"). Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не исследовали в течение периодов лечения длительностью дольше 48 недели; отдаленные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны.

Симвастатин не исследовали у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, в которых еще не начались менструации.

Передозировка

На данное время известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза представляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. В случае передозировки следует применять симптоматические и пидтримуючи мероприятия.

Побочные реакции

В целом Симвастат хорошо переносится.

Сообщалось о побочных реакциях, нижеприведенных.

Со стороны крови и лимфатической системы :

анемия.

Психические нарушения:

бессонница; депрессия.

Со стороны нервной системы:

головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия; нарушение памяти.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения:

интерстициальная болезнь легких(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, блюет, панкреатит.

Гепатобіліарні нарушения :

гепатит/желтуха; летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей :

высыпание, зуд, аллопеция.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани :

миопатия(включая миозит), рабдомиолиз из или без острой почечной недостаточности(см. раздел "Особенности применения"), миалгия, мышечные спазмы; тендинопатия, иногда усложненная разрывом.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез :

эректильная дисфункция.

Общие нарушения и нарушения условий приема :

астения.

Сообщали о синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений, : ангионевротический отек, вовчакоподибний синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и слабость.

За исследованиями

Сообщалось о повышении уровней сывороточных трансаминаз(аланинаминотрансферази, аспартатаминотрансферази и гаммаглютамилтранспептидази) (см. раздел "Особенности применения", "Влияние на печенку"); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней сывороточной креатинкинази(см. раздел "Особенности применения").

При приеме статинив, включая симвастатин, сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки крови в состоянии натощак.

Были сообщения о нарушениях когнитивной функции(например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и оборотными после прекращения приема статину; время до начала появления симптомов(от 1 суток до лет) и исчезновения симптомов(в среднем 3 недели) было разным.

Очень редко наблюдались случаи имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ), аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкенази в сыворотке крови, которые не исчезают, невзирая на прекращение приема статинив, признаками некротизирующей миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств(см. раздел "Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз").

При приеме некоторых статинив сообщали о таких дополнительных побочных явлениях:

расстройства сна, включая ночные кошмары; половая дисфункция; сахарный диабет: частота появления будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак

≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицецридив, артериальная гипертензия в анамнезе).

Дети и подростки(возрастом 10-17 годы)

Долговременные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Нет достаточного количества данных после одного года лечения(см. раздел "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Фармакологические свойства").

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

" Хемофарм" АД/"Hemofarm" AD.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Белградський путь бы/н, 26300, г. Вршац, Сербия/Beogradski put bb, 26300, Vrsac, Serbia.