Силденафил 50 Ананта

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

CИЛДЕНАФІЛ 50 АНАНТА

CИЛДЕНАФІЛ 100 АНАНТА

(SILDENAFIL 50 ANANTA

SILDENAFIL 100 ANANTA)

Состав

действующее вещество: силденафил;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит силденафилу цитрату эквивалентно силденафилу 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальцию гидрофосфат безводен, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, Opadry II голубой 31K80956(лактозы моногидрат, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), триацетин, индигокармин(Е 132)), Opadry прозрачный 02K19253(гипромелоза, триацетин), вода очищена.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: cині, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "125" с одной стороны и тиснением "J" и линией разлома - из другого;

таблетки по 100 мг: сини, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "126" с одной стороны и тиснением "J" и линией разлома - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются при эректильной дисфункции. Силденафіл. Код АТХ G04B E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Силденафіл является препаратом для перорального приложения, предназначенным для лечения эректильной дисфункции. При сексуальном возбуждении препарат возобновляет сниженную эректильную функцию путем усиления притоку крови к пенису.

Физиологичный механизм, который предопределяет эрекцию, включает высвобождение оксида азота(NO) в кавернозных телах во время сексуального возбуждения. Высвобожденный оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что стимулирует повышение уровня циклического гуанозинмонофосфату(цГМФ), что, в свою очередь, вызывает расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел, способствуя притоку крови.

Силденафіл является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфічної фосфодиэстеразы 5(ФДЕ5) в кавернозных телах, где ФДЕ5 отвечает за распад цГМФ. Эффекты силденафилу на эрекцию имеют периферический характер. Силденафіл не вызывает непосредственного релаксирующего действия на изолированные кавернозные тела человека, но мощно усиливает розслаблюючу действие NO на данную ткань. При активации метаболического пути NO/цГМФ, что происходит при половой стимуляции, ингибування силденафилом ФДЕ5 приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозных телах. Таким образом, для того, чтобы силденафил вызывал необходимый фармакологический эффект, необходимо сексуальное возбуждение.

Исследование in vitro показали селективность влиянию силденафилу на ФДЕ5, что активно участвует в процессе эрекции. Эффект силденафилу на ФДЕ5 более мощен, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Этот эффект в 10 разы более мощен, чем эффект на ФДЕ6, что участвует в процессах фотопревращения в сетчатке. При применении максимальных рекомендованных доз селективность силденафилу к ФДЕ5 в 80 разы превышает его селективность к ФДЕ1, в 700 разы выше, чем к ФДЕ2, ФДЕ3, ФДЕ4, ФДЕ7, ФДЕ8, ФДЕ9, ФДЕ10 и ФДЕ11. В частности, селективность силденафилу к ФДЕ5 в 4000 разы превышает его селективность к ФДЕ3 - цГМФ-специфічної изоформи фосфодиэстеразы, которая участвует в регуляции сердечной сократительности.

Существуют данные, что для оценки времени, на протяжении какого применения силденафилу приводит к возникновению эрекции в ответ на половую стимуляцию, были проведены специальные клинические исследования. В клинических исследованиях при участии пациентов, которые применяли силденафил натощак, при проведении фалоплетизмографии медиана времени к началу эрекции у пациентов, которые достигли эрекции с ригидностью 60 % (достаточной для осуществления полового контакта), представляла 25 минуты(в диапазоне значений 12-37 минуты). В другом исследовании с использованием RigiScan силденафил все еще был способен вызывать эрекцию через 4-5 часы после применения.

Силденафіл вызывает легкое и кратковременное снижение артериального давления, которое в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. Среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положении, лежа после перорального применения силденафилу в дозе 100 мг представляло 8,4 мм рт. ст. Соответствующее изменение диастоличного артериального давления в положении, лежа представляла 5,5 мм рт. ст. Эти снижения артериального давления хорошо согласуются с сосудорасширяющим действием силденафилу, возможно, в результате повышения уровней цГМФ в гладкой мускулатуре сосудов. Однократное пероральное применение силденафилу в дозах до 100 мг у здоровых добровольцев не вызывало никаких клинически значимых изменений на электрокардиограмме.

Существуют данные из исследования гемодинамических эффектов в результате однократного перорального применения силденафилу в дозе 100 мг у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца(со стенозом по меньшей мере одной коронарной артерии больше чем 70 %) : средний систолический и диастоличний артериальное давление в состоянии спокойствия снизилось на 7 % и 6 % соответственно относительно исходного уровня. Среднее легочное систолическое давление снизилось на 9 %. Силденафіл не приводил к изменению показателей сердечных выбросов и не уменьшал кровоток по стенозированным коронарным артериям.

Никаких клинически значимых отличий не было продемонстрировано для времени до возникновения лимитирующей стенокардии при применении силденафилу сравнительно с плацебо в исследованиях с использованием теста с физической нагрузкой при участии пациентов с эректильной дисфункцией и хронической стабильной стенокардией, которые постоянно применяли антиангинальни лекарственные средства(за исключением нитратов).

Легкие и временные нарушения способности различать цвета(голубой/зеленый) были выявлены у некоторых пациентов через 1 час после применения силденафилу в дозе 100 мг. Эти эффекты полностью исчезали через 2 часы после применения препарата. Возможный механизм этого изменения в распознавании цветов связан с ингибуванням ФДЕ6, что участвует в фотопревращающем каскаде реакций в сетчатке. Силденафіл не влияет на остроту зрения или контрастную чувствительность. В исследованиях при участии пациентов с документально подтвержденной макулярной дистрофией применения силденафилу(однократно в дозе 100 мг) не вызывало достоверных изменений в результатах проведенных исследований зрения(острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфрі и фотостресс).

Однократное пероральное применение силденафилу в дозе 100 мг здоровыми добровольцами не влияло на подвижность или морфологию сперматозоидов.

Существуют данные клинических исследований о применении силденафилу пациентами в возрасте от 19 до 87 лет. Были представлены такие группы пациентов : пациенты пожилого возраста, пациенты с артериальной гипертензией, пациенты с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, гиперлипидемией, травмами спинного мозга, депрессией, трансуретральной резекцией предстательной железы, радикальной простатэктомией. Группы пациентов, которые не были представлены в достаточной степени или не включались в клинические исследования, : пациенты после хирургического вмешательства на органах таза, пациенты после лучевой терапии, пациенты с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью и пациенты с некоторыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В исследованиях применения фиксированной дозы количество пациентов, которые сообщали об улучшении эректильной функции, были выше, чем в группе плацебо. В контролируемых клинических исследованиях количество случаев отмены силденафилу были низким и подобным такой в группе плацебо.

Во всех этих исследованиях пациенты сообщали об улучшении при применении силденафилу при психогенной эректильной дисфункции, смешанной эректильной дисфункции, органической эректильной дисфункции, пациенты пожилого возраста, при сахарном диабете, ишемической болезни сердца, гипертензии, трансуретральной резекции предстательной железы, радикальной простатэктомии, травмах спинного мозга, депрессии. Безопасность и эффективность силденафилу были подтверждены данными этих долгосрочных исследований.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Силденафіл быстро абсорбируется. Максимальные плазменные концентрации препарата достигаются в течение 30-120 минут(с медианой 60 минуты) после него перорального приложения натощак. Средняя абсолютная биодоступность после перорального приложения представляет 41 % (с диапазоном значений от 25 до 63 %). В рекомендованном диапазоне доз(от 25 до 100 мг) показатели AUC и Сmax силденафилу после него перорального приложения повышаются пропорционально до дозы.

При применении силденафилу во время приема еды степень абсорбции снижается со средним удлинением Tmax до 60 минут и средним снижением Cmax на 29 %.

Распределение. Средний равновесный объем распределения(Vd) представляет 105 литры, что свидетельствует о распределении препарата в тканях организма. После однократного перорального применения силденафилу в дозе 100 мг средняя максимальная общая плазменная концентрация силденафилу представляет приблизительно 440 нг/мл(коэффициент вариации представляет 40 %). Поскольку связывание силденафилу и его главного N- десметил-метаболиту с белками плазмы достигает 96 %, средняя максимальная плазменная концентрация свободного силденафилу достигает 18 нг/мл(38 нмоль). Степень связывания с белками плазмы не зависит от общих концентраций силденафилу.

Даны, что у здоровых добровольцев, которые применяли силденафил однократно в дозе 100 мг, через 90 минуты в еякуляти определялось менее 0,0002 % (в среднем 188 нг) от примененной дозы.

Метаболизм. Метаболизм силденафилу осуществляется, главным образом, при участии микросомальних изоферментов печенки CYP3A4(главный путь) и CYP2C9(второстепенный путь). Главный циркулирующий метаболит образуется путем N- деметилювання силденафилу. Селективность метаболиту относительно ФДЕ5 сравнимая с селективностью силденафилу, а активность метаболиту относительно ФДЕ5 представляет приблизительно 50 % от активности исходного вещества. Плазменная концентрация этого метаболиту представляет приблизительно 40 % от концентрации силденафилу в плазме крови. N- деметилеваний метаболит испытывает дальнейший метаболизм, а период его полувыведения представляет приблизительно 4 часы.

Элиминация. Общий клиренс силденафилу представляет 41 л/год, что предопределяет период его полувыведения длительностью 3-5 часы. Как после перорального, так и после внутривенного приложения, экскреция силденафилу в виде метаболитив осуществляется, главным образом, с калом(приблизительно 80 % от введенной пероральной дозы) и меньшей мерой - с мочой(приблизительно 13 % от введенной пероральной дозы).

Пациенты пожилого возраста. Существуют данные, что у здоровых добровольцев пожилого возраста(в возрасте от 65 лет) отмечалось снижение клиренса силденафилу, что предопределяло повышение плазменных концентраций силденафилу и его активного N- деметилеваного метаболиту приблизительно на 90 % сравнительно с соответствующими концентрациями у здоровых добровольцев младшего возраста(18-45 годы). В связи с вековыми отличиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение плазменной концентрации свободного силденафилу представляло приблизительно 40 %.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени(клиренс креатинина от 30 до 80 мл/хв) фармакокинетика силденафилу оставалась неизмененной после него однократного перорального приложения в дозе 50 мг. Средние AUC и Cmax N- деметилеваного метаболиту повышались на 126 % и 73 % соответственно сравнительно с такими показателями у добровольцев такого же возраста без нарушений функции почек. Однако через высокую индивидуальную вариабельнисть эти отличия не были статистически значимыми. У добровольцев с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина ниже 30 мл/хв) клиренс силденафилу снижался, что приводило к средним повышениям AUC и Cmax на 100 % и 88 % соответственно в сравнении с добровольцами такого же возраста без нарушений функции почек. Кроме того, значение AUC и Cmax N- деметилеваного метаболиту значимое повышались на 79 % и 200 % соответственно.

Печеночная недостаточность. У добровольцев с циррозом печенки легкой и умеренной степени(классов А и В за классификацией Чайлда-П'ю) клиренс силденафилу снижался, что приводило к повышению AUC(84 %) и Cmax(47 %) сравнительно с добровольцами такого же возраста без нарушений функций печенки. Фармакокинетика силденафилу у пациентов с нарушениями функций печенки тяжелой степени не изучалась.

Клинические характеристики

Показание

Лечение нарушений эрекции, которые определяются как неспособность достичь и поддержать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.

Для эффективного действия препарата нужно сексуальное возбуждение.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к активному веществу или любого из вспомогательных веществ препарата.

- Одновременное приложение с донорами оксида азота(такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказанное, поскольку известно, что силденафил имеет влияние на пути метаболизма оксида азота/циклического гуанозинмонофосфату(цГМФ) и потенцирует гипотензивный эффект нитратов.

- Одновременное применение ингибиторов ФДЕ5(в том числе силденафилу) со стимуляторами гуанилатциклази, такими как риоцигуат, противопоказанное, поскольку может привести к симптоматической гипотензии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Состояния, при которых не рекомендованная половая активность(например, тяжелые сердечно-сосудистые расстройства, такие как нестабильная стенокардия и сердечная недостаточность тяжелой степени).

- Потеря зрения на один глаз в результате неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва независимо от того, связана эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЕ5 или нет.

- Нарушение функции печенки тяжелой степени, артериальная гипотензия(артериальное давление ниже 90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда и известны наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит(небольшое количество таких пациентов имеет генетические расстройства фосфодиэстераз сетчатки), поскольку безопасность силденафилу не исследовалась в таких подгруппах пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на силденафил.

Метаболизм силденафилу происходит преимущественно при участии изоформи 3А4(главный путь) и изоформи 2С9(второстепенный путь) цитохрома Р450(CYP). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафилу.

Было продемонстрировано снижение клиренса силденафилу при его одновременном приложении с ингибиторами CYP3A4(такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Хотя при одновременном применении силденафилу и ингибиторов CYP3A4 роста частоты побочных явлений не наблюдалось, рекомендованная начальная доза силденафилу представляет 25 мг.

Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавиру, очень мощного ингибитора Р450, в состоянии равновесной концентрации(500 мг 1 раз в сутки) и силденафилу(разовая доза 100 мг) приводило к повышению Cmax силденафилу на 300 % (в 4 разы) и повышение плазменной AUC силденафилу на 1000 % (в 11 разы). Через 24 часы плазменные уровни силденафилу все еще представляли приблизительно 200 нг/мл сравнительно с уровнем приблизительно 5 нг/мл, характерным для применения силденафилу отдельно, что отвечает значительному влиянию ритонавиру на широкий спектр субстратов Р450. Силденафіл не влияет на фармакокинетику ритонавиру. Учитывая эти фармакокинетични даны одновременное применение силденафилу и ритонавиру не рекомендуется; в любом случае максимальная доза силденафилу ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.

Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавиру, ингибитора CYP3A4, в дозе, которая обеспечивает равновесную концентрацию(1200 мг трижды на сутки), и силденафилу(100 мг разовый) приводило к повышению Cmax силденафилу на 140 % и увеличение системной экспозиции(AUC) силденафилу на 210 %. Не выявлено влиянию силденафилу на фармакокинетику саквинавиру. Предусматривается, что более мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут иметь более выраженное влияние.

При применении силденафилу(100 мг разовый) и эритромицину, специфического ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии(500 мг дважды на сутки в течение 5 дней) наблюдалось повышение системной экспозиции силденафилу на 182 % (АUC). У здоровых добровольцев мужского пола не наблюдалось влияния азитромицину(500 мг на сутки в течение 3 суток) на AUC, Сmax, Tmax, константу скорости элиминации и дальнейший период полувыведения силденафилу или его главного циркулирующего метаболиту. Циметидин(ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4) в дозе 800 мг при одновременном приложении из силденафилом в дозе 50 мг у здоровых добровольцев приводил к повышению плазменных концентраций силденафилу на 56 %.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 в стенке кишечнику и может вызывать умеренное повышение плазменных уровней силденафилу.

Однократное применение антацидных средств(магнию гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафилу.

Хотя исследований специфического взаимодействия со всеми лекарственными средствами не проводилось, по данным популяционного фармакокинетичного анализа фармакокинетика силденафилу не изменялась при его одновременном приложении с лекарственными средствами, которые принадлежат к группе ингибиторов CYP2C9(толбутамид, варфарин, фенитоин), группы ингибиторов CYP2D6(таких как селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину, трициклични антидепрессанты), группы тиазидних и тиазидоподибних диуретиков, петлевых и калийзберигаючих диуретиков, ингибиторов ангиотензинперетворюючего фермента, антагонистов кальция, антагонистов адренорецепторов беты или индукторов метаболизма CYP450(таких как рифампицин, барбитураты).

Нікорандил являет собой гибрид активатора кальциевых каналов и нитрата. Нитратный компонент предопределяет возможность его серьезного взаимодействия из силденафилом.

Влияние силденафилу на другие лекарственные средства.

Силденафіл - слабый ингибитор изоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3А4(ІК50 > 150 мкмоль) цитохрому Р450. Поскольку пиковые плазменные концентрации силденафилу равняются приблизительно 1 мкмоль, влияние препарата на клиренс субстратов этих изоферментов маловероятно.

Отсутствующие даны относительно взаимодействия силденафилу и таких неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, как теофиллин и дипиридамол.

Поскольку известно, что силденафил имеет влияние на метаболизм оксида азота/циклического гуанозинмонофосфату(цГМФ), было установлено, что этот препарат потенцирует гипотензивное действие нитратов, потому его одновременное приложение с донорами оксида азота или с нитратами в любой форме противопоказанное.

Одновременное применение силденафилу и блокаторов альфа-адренорецепторив может привести к развитию симптоматической гипотензии в некоторых склонных к этому пациентов. Такая реакция чаще всего возникает в течение 4 часов после применения силденафилу. В ходе исследований специфического взаимодействия лекарственных средств блокатор альфа-адренорецепторив доксазозин(4 мг и 8 мг) и силденафил(25 мг, 50 мг и 100 мг) применялись одновременно пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозину. В этих популяциях наблюдалось среднее дополнительное снижение артериального давления в положении пациента, лежа на 7/7 мм рт. в., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст. и среднее снижение артериального давления в положении, стоя на 6/6 мм рт. в., 11/4 мм рт. в., 4/5 мм рт. ст. соответственно. При одновременном применении силденафилу и доксазозину у пациентов, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозину, иногда сообщалось о развитии симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях шла речь о случаях головокружения и состоянии перед обмороком, но без синкопе.

Не наблюдалось никаких значимых взаимодействий при одновременном применении силденафилу(50 мг) и толбутамиду(250 мг) или варфарину(40 мг), что метаболизуються CYP2C9.

Силденафіл(50 мг) не приводил к удлинению времени кровотечения, вызванной применением ацетилсалициловой кислоты(150 мг).

Силденафіл(50 мг) не потенцировал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях этанола в крови 80 мг/дл.

У пациентов, которые применяли силденафил, не наблюдалось никаких отличий профиля побочных эффектов сравнительно с плацебо при одновременном применении таких классов гипотензивных лекарственных средств, как диуретики, блокаторы адренорецепторов беты, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина ІІ, антигипертензивные лекарственные средства(сосудорасширяющие и центрального действия), блокаторы адренергических нейронов, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы альфа-адренорецепторив. В специальном исследовании взаимодействия при одновременном применении силденафилу(100 мг) и амлодипину пациентам с артериальной гипертензией наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления в положении, лежа на 8 мм рт. ст. Соответствующее снижение диастоличного артериального давления представляло 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения артериального давления были сравнимыми с теми, которые наблюдались при применении лишь силденафилу у здоровых добровольцев.

Силденафіл в дозе 100 мг не влиял на фармакокинетични показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавиру и ритонавиру, которые являются субстратами CYP3A4.

Ріоцигуат. Данные исследований продемонстрировали адитивний системный эффект снижения артериального давления, при одновременном применении ингибиторов ФДЕ5 из риоцигуатом. У пациентов, которые участвовали в исследованиях не наблюдалось позитивного клинического эффекта от одновременного применения ингибиторов ФДЕ5 из риоцигуатом. Противопоказанное одновременное применение риоцигуату с ингибиторами ФДЕ5(в том числе силденафилом) (см. раздел "Противопоказания").

Особенности применения

К началу терапии следует собрать медицинский анамнез пациента и провести физикальне обследование для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных причин.

Поскольку сексуальная активность сопровождается определенным риском со стороны сердца, к началу любого лечения эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Силденафіл имеет сосудорасширяющий эффект, который проявляется легким и кратковременным снижением артериального давления. До назначения силденафилу врач должен тщательным образом взвесить, или может такой эффект оказывать неблагоприятное влияние на пациентов с определенными основными заболеваниями, особенно в комбинации с сексуальной активностью. К пациентам с повышенной чувствительностью к вазодилататорив принадлежат пациенты с обструкцией выводного тракта левого желудочка(например, стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) или пациенты с редким синдромом мультисистемной атрофии, одним из проявлений которой есть тяжелое нарушение регуляции артериального давления со стороны вегетативной нервной системы.

Препарат потенцирует гипотензивный эффект нитратов.

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярные кровоизлияния, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертензию и артериальную гипотензию, которые по времени сбегались с применением препарата. В большинстве пациентов, но не во всех, существовали факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Много таких побочных реакций наблюдалось под время или сразу после полового акта, и только несколько случилось вскоре после применения препарата без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, связанное развитие таких побочных реакций непосредственно с факторами риска или их развитие предопределено другими факторами.

Средства для лечения эректильной дисфункции, в том числе и силденафил, следует назначать с осторожностью пациентам с анатомическими деформациями пениса(такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейроні) или пациентам с состояниями, которые содействуют развитию приапизма(такими как серпоподибноклитинна анемия, множественная миелома или лейкемия).

Безопасность и эффективность одновременного применения силденафилу с другими методами лечения эректильной дисфункции не изучались. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется.

Сообщалось о расстройствах зрения и случаях неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, связанных с применением силденафилу и других ингибиторов ФДЕ5. Пациентов следует предупредить, что в случае внезапного нарушения зрения применения препарата следует прекратить и немедленно обратиться к врачу.

Одновременное применение силденафилу и ритонавиру не рекомендуется.

Пациентам, которые применяют блокаторы альфа-адренорецепторив, применять силденафил следует с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии в некоторых склонных к этому пациентов. Симптоматическая гипотензия обычно возникает в течение 4 часов после применения силденафилу. Для минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию силденафилом следует начинать лишь у гемодинамически стабильных пациентов, которые применяют блокаторы альфа-адренорецепторив. Рекомендованная начальная доза таким пациентам представляет 25 мг силденафилу. Кроме того, следует проинформировать пациентов, как действовать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.

Исследования тромбоцитов человека продемонстрировали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Нет ни одной информации относительно безопасности применения силденафилу пациентами с нарушениями свертывания крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение силденафилу пациентами этой группы возможно лишь после тщательной оценки соотношения пользы и рисков.

Пленочная оболочка таблеток содержит лактозы моногидрат. Препарат не следует применять мужчинам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Потеря слуха. Врачам следует посоветовать пациентам прекратить применение ингибиторов ФДЕ5, включая силденафил, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае внезапного снижения или потери слуха. Об этих явлениях, которые также могут сопровождаться звоном в ушах и головокружением, сообщалось с ассоциацией во времени с применением ингибиторов ФДЕ5, включая препараты силденафилу. Определить, связаны эти явления с применением ингибиторов ФДЕ5 или с другими факторами, невозможно.

Одновременное приложение с гипотензивными препаратами. Силденафіл делает системное сосудорасширяющее действие и может в дальнейшем снижать артериальное давление у пациентов, которые применяют гипотензивные лекарственные средства. В отдельном исследовании врачебного взаимодействия при одновременном применении амлодипину(5 мг или 10 мг) и силденафилу(100 мг) перорально наблюдалось среднее дополнительное снижение систолического давления на 8 мм рт. ст. и диастоличного - на 7 мм рт. ст.

Заболевания, которые передаются половым путем. Применение силденафилу не защищает от заболеваний, которые передаются половым путем. Следует рассмотреть возможность проинструктировать пациентов относительно необходимых предупредительных средств для защиты от заболеваний, которые передаются половым путем, включая вирус иммунодефицита человека.

Фертильность. После применения дозы 100 мг здоровыми добровольцами не наблюдалось влиянию на морфологию или подвижную сперматозоидов.

Применение в период беременности и кормления груддю.

Препарат не предназначен для применения женщинами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось.

Поскольку при применении силденафилу сообщалось о случаях головокружения и нарушения со стороны органов зрения, перед тем как садиться за руль транспортного средства или работать с механизмами, пациентам необходимо выяснить, которой является их индивидуальная реакция на применение препарата.

Способ применения и дозы

Препарат применяют перорально.

Для эффективного действия препарата нужно сексуальное возбуждение.

Взрослые.

Рекомендованная доза препарата представляет 50 мг и применяется, в случае необходимости, примерно за час до полового акта. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 100 мг или снизить до 25 мг. Максимальная рекомендованная доза представляет 100 мг.

Максимальная рекомендованная частота применения препарата представляет 1 раз в сутки. При применении препарата во время приема еды действие препарата может наступать позже, чем при его приложении натощак.

Пациенты пожилого возраста.

Необходимость в коррекции дозы пациентам пожилого возраста отсутствует.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени(клиренс креатинина от 30 до 80 мл/хв) рекомендованная доза препарата является аналогичной дозе, вышеприведенной в разделе "Взрослые".

Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени(клиренс креатинина ниже 30 мл/хв) клиренс силденафилу снижен, рекомендованная доза препарата представляет 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 50 мг и 100 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью(например циррозом) клиренс силденафилу снижен, рекомендованная доза препарата представляет 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 50 мг и 100 мг.

Пациенты, которые применяют другие лекарственные средства(например кетоконазол, эритромицин, циметидин, ритонавир) Детальная информация приведенное в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Рекомендованная начальная доза препарата пациентам, которые применяют ингибиторы CYP3A4, за исключением ритонавиру, применение которого вместе с силденафилом не рекомендуется, представляет 25 мг.

С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии состояние пациентов, которые применяют блокаторы альфа-адренорецепторив, нужно стабилизировать к началу применение силденафилу. Рекомендованная начальная доза силденафилу представляет 25 мг.

Деть.

Препарат не показан для применения лицами в возрасте до 18 лет.

Передозировка

При применение разовой дозы силденафилу до 800 мг побочные реакции были подобными тем, которые наблюдались при применении силденафилу в низших дозах, но встречались чаще и были тяжелее. Применения силденафилу в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, но вызывало рост количества случаев развития побочных реакций(головной боли, приливов крови, головокружения, диспепсии, заложенности носа, нарушений со стороны органов зрения).

В случае передозировки, если нужно, удаются к обычным пидтримуючих мероприятиям. Ускорение клиренса силденафилу при гемодиализе маловероятное в результате высокой степени связывание препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафилу с мочой.

Побочные реакции

Самыми частыми побочными реакциями были головная боль, приливы крови, диспепсия, расстройства зрения, заложенность носа, головокружения и нарушения восприятия цвета.

Все клинически значимые побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях чаще, чем при применении плацебо, приведены ниже в соответствии с классификацией "система-орган-класс" и частоты : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 100 и < 1/10), нечасто(≥ 1000 и < 1/100) и редко(≥ 10000 и < 1/1000). Кроме того, частота клинически значимых побочных реакций, о которых сообщалось в рамках постмаркетингового опыта, определенная как неизвестна.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, гипестезия; редко - инсульт, обморок; частота неизвестна - транзиторная ишемическая атака, судороги, рецидивы судорог.

Со стороны органов зрения : часто - расстройства зрения, нарушения восприятия цвета; нечасто - расстройства со стороны конъюнктивы, расстройства слезовиделения, другие расстройства со стороны органов зрения; частота неизвестна - неартериальная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва, окклюзия сосудов сетчатки, дефекты поля зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : нечасто - головокружение, шум в ушах; редко - глухота(сообщалось о нескольких случаях внезапного снижения слуха или внезапной потери слуха в случае применения ФДЕ5, в том числе силденафилу).

Со стороны сосудов: часто - приливы крови к лицу; редко - гипертензия, гипотензия.

Со стороны сердца: нечасто - усиленное сердцебиение, тахикардия; редко - инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь; частота неизвестна - желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - заложенность носа; редко - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - тошнота, блюет, сухость в рту.

Со стороны кожи и подкожной ткани : нечасто - сыпи на коже; частота неизвестна - синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : нечасто - миалгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : неизвестно - приапизм, продленная эрекция.

Общие расстройства: нечасто - боль в груди, повышенная утомляемость.

Обследование: нечасто - повышенная частота сердечных сокращений.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 4 таблетки в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Гетеро Лабз Лімітед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Юніт- V, Блок V и V- А, ТСІІС - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия.

Заявитель

Ананта Медікеар Лтд.

Местонахождение заявителя

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Великая Британия.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

CИЛДЕНАФІЛ 50 АНАНТА

CИЛДЕНАФІЛ 100 АНАНТА

(SILDENAFIL 50 ANANTA

SILDENAFIL 100 ANANTA)

Состав

действующее вещество: силденафил;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит силденафилу цитрату эквивалентно силденафилу 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальцию гидрофосфат безводен, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, Opadry II голубой 31K80956(лактозы моногидрат, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), триацетин, индигокармин(Е 132)), Opadry прозрачный 02K19253(гипромелоза, триацетин), вода очищена.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: cині, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "125" с одной стороны и тиснением "J" и линией разлома - из другого;

таблетки по 100 мг: сини, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "126" с одной стороны и тиснением "J" и линией разлома - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются при эректильной дисфункции. Силденафіл. Код АТХ G04B E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Силденафіл является препаратом для перорального приложения, предназначенным для лечения эректильной дисфункции. При сексуальном возбуждении препарат возобновляет сниженную эректильную функцию путем усиления притоку крови к пенису.

Физиологичный механизм, который предопределяет эрекцию, включает высвобождение оксида азота(NO) в кавернозных телах во время сексуального возбуждения. Высвобожденный оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что стимулирует повышение уровня циклического гуанозинмонофосфату(цГМФ), что, в свою очередь, вызывает расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел, способствуя притоку крови.

Силденафіл является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфічної фосфодиэстеразы 5(ФДЕ5) в кавернозных телах, где ФДЕ5 отвечает за распад цГМФ. Эффекты силденафилу на эрекцию имеют периферический характер. Силденафіл не вызывает непосредственного релаксирующего действия на изолированные кавернозные тела человека, но мощно усиливает розслаблюючу действие NO на данную ткань. При активации метаболического пути NO/цГМФ, что происходит при половой стимуляции, ингибування силденафилом ФДЕ5 приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозных телах. Таким образом, для того, чтобы силденафил вызывал необходимый фармакологический эффект, необходимо сексуальное возбуждение.

Исследование in vitro показали селективность влиянию силденафилу на ФДЕ5, что активно участвует в процессе эрекции. Эффект силденафилу на ФДЕ5 более мощен, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Этот эффект в 10 разы более мощен, чем эффект на ФДЕ6, что участвует в процессах фотопревращения в сетчатке. При применении максимальных рекомендованных доз селективность силденафилу к ФДЕ5 в 80 разы превышает его селективность к ФДЕ1, в 700 разы выше, чем к ФДЕ2, ФДЕ3, ФДЕ4, ФДЕ7, ФДЕ8, ФДЕ9, ФДЕ10 и ФДЕ11. В частности, селективность силденафилу к ФДЕ5 в 4000 разы превышает его селективность к ФДЕ3 - цГМФ-специфічної изоформи фосфодиэстеразы, которая участвует в регуляции сердечной сократительности.

Существуют данные, что для оценки времени, на протяжении какого применения силденафилу приводит к возникновению эрекции в ответ на половую стимуляцию, были проведены специальные клинические исследования. В клинических исследованиях при участии пациентов, которые применяли силденафил натощак, при проведении фалоплетизмографии медиана времени к началу эрекции у пациентов, которые достигли эрекции с ригидностью 60 % (достаточной для осуществления полового контакта), представляла 25 минуты(в диапазоне значений 12-37 минуты). В другом исследовании с использованием RigiScan силденафил все еще был способен вызывать эрекцию через 4-5 часы после применения.

Силденафіл вызывает легкое и кратковременное снижение артериального давления, которое в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. Среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положении, лежа после перорального применения силденафилу в дозе 100 мг представляло 8,4 мм рт. ст. Соответствующее изменение диастоличного артериального давления в положении, лежа представляла 5,5 мм рт. ст. Эти снижения артериального давления хорошо согласуются с сосудорасширяющим действием силденафилу, возможно, в результате повышения уровней цГМФ в гладкой мускулатуре сосудов. Однократное пероральное применение силденафилу в дозах до 100 мг у здоровых добровольцев не вызывало никаких клинически значимых изменений на электрокардиограмме.

Существуют данные из исследования гемодинамических эффектов в результате однократного перорального применения силденафилу в дозе 100 мг у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца(со стенозом по меньшей мере одной коронарной артерии больше чем 70 %) : средний систолический и диастоличний артериальное давление в состоянии спокойствия снизилось на 7 % и 6 % соответственно относительно исходного уровня. Среднее легочное систолическое давление снизилось на 9 %. Силденафіл не приводил к изменению показателей сердечных выбросов и не уменьшал кровоток по стенозированным коронарным артериям.

Никаких клинически значимых отличий не было продемонстрировано для времени до возникновения лимитирующей стенокардии при применении силденафилу сравнительно с плацебо в исследованиях с использованием теста с физической нагрузкой при участии пациентов с эректильной дисфункцией и хронической стабильной стенокардией, которые постоянно применяли антиангинальни лекарственные средства(за исключением нитратов).

Легкие и временные нарушения способности различать цвета(голубой/зеленый) были выявлены у некоторых пациентов через 1 час после применения силденафилу в дозе 100 мг. Эти эффекты полностью исчезали через 2 часы после применения препарата. Возможный механизм этого изменения в распознавании цветов связан с ингибуванням ФДЕ6, что участвует в фотопревращающем каскаде реакций в сетчатке. Силденафіл не влияет на остроту зрения или контрастную чувствительность. В исследованиях при участии пациентов с документально подтвержденной макулярной дистрофией применения силденафилу(однократно в дозе 100 мг) не вызывало достоверных изменений в результатах проведенных исследований зрения(острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфрі и фотостресс).

Однократное пероральное применение силденафилу в дозе 100 мг здоровыми добровольцами не влияло на подвижность или морфологию сперматозоидов.

Существуют данные клинических исследований о применении силденафилу пациентами в возрасте от 19 до 87 лет. Были представлены такие группы пациентов : пациенты пожилого возраста, пациенты с артериальной гипертензией, пациенты с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, гиперлипидемией, травмами спинного мозга, депрессией, трансуретральной резекцией предстательной железы, радикальной простатэктомией. Группы пациентов, которые не были представлены в достаточной степени или не включались в клинические исследования, : пациенты после хирургического вмешательства на органах таза, пациенты после лучевой терапии, пациенты с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью и пациенты с некоторыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В исследованиях применения фиксированной дозы количество пациентов, которые сообщали об улучшении эректильной функции, были выше, чем в группе плацебо. В контролируемых клинических исследованиях количество случаев отмены силденафилу были низким и подобным такой в группе плацебо.

Во всех этих исследованиях пациенты сообщали об улучшении при применении силденафилу при психогенной эректильной дисфункции, смешанной эректильной дисфункции, органической эректильной дисфункции, пациенты пожилого возраста, при сахарном диабете, ишемической болезни сердца, гипертензии, трансуретральной резекции предстательной железы, радикальной простатэктомии, травмах спинного мозга, депрессии. Безопасность и эффективность силденафилу были подтверждены данными этих долгосрочных исследований.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Силденафіл быстро абсорбируется. Максимальные плазменные концентрации препарата достигаются в течение 30-120 минут(с медианой 60 минуты) после него перорального приложения натощак. Средняя абсолютная биодоступность после перорального приложения представляет 41 % (с диапазоном значений от 25 до 63 %). В рекомендованном диапазоне доз(от 25 до 100 мг) показатели AUC и Сmax силденафилу после него перорального приложения повышаются пропорционально до дозы.

При применении силденафилу во время приема еды степень абсорбции снижается со средним удлинением Tmax до 60 минут и средним снижением Cmax на 29 %.

Распределение. Средний равновесный объем распределения(Vd) представляет 105 литры, что свидетельствует о распределении препарата в тканях организма. После однократного перорального применения силденафилу в дозе 100 мг средняя максимальная общая плазменная концентрация силденафилу представляет приблизительно 440 нг/мл(коэффициент вариации представляет 40 %). Поскольку связывание силденафилу и его главного N- десметил-метаболиту с белками плазмы достигает 96 %, средняя максимальная плазменная концентрация свободного силденафилу достигает 18 нг/мл(38 нмоль). Степень связывания с белками плазмы не зависит от общих концентраций силденафилу.

Даны, что у здоровых добровольцев, которые применяли силденафил однократно в дозе 100 мг, через 90 минуты в еякуляти определялось менее 0,0002 % (в среднем 188 нг) от примененной дозы.

Метаболизм. Метаболизм силденафилу осуществляется, главным образом, при участии микросомальних изоферментов печенки CYP3A4(главный путь) и CYP2C9(второстепенный путь). Главный циркулирующий метаболит образуется путем N- деметилювання силденафилу. Селективность метаболиту относительно ФДЕ5 сравнимая с селективностью силденафилу, а активность метаболиту относительно ФДЕ5 представляет приблизительно 50 % от активности исходного вещества. Плазменная концентрация этого метаболиту представляет приблизительно 40 % от концентрации силденафилу в плазме крови. N- деметилеваний метаболит испытывает дальнейший метаболизм, а период его полувыведения представляет приблизительно 4 часы.

Элиминация. Общий клиренс силденафилу представляет 41 л/год, что предопределяет период его полувыведения длительностью 3-5 часы. Как после перорального, так и после внутривенного приложения, экскреция силденафилу в виде метаболитив осуществляется, главным образом, с калом(приблизительно 80 % от введенной пероральной дозы) и меньшей мерой - с мочой(приблизительно 13 % от введенной пероральной дозы).

Пациенты пожилого возраста. Существуют данные, что у здоровых добровольцев пожилого возраста(в возрасте от 65 лет) отмечалось снижение клиренса силденафилу, что предопределяло повышение плазменных концентраций силденафилу и его активного N- деметилеваного метаболиту приблизительно на 90 % сравнительно с соответствующими концентрациями у здоровых добровольцев младшего возраста(18-45 годы). В связи с вековыми отличиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение плазменной концентрации свободного силденафилу представляло приблизительно 40 %.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени(клиренс креатинина от 30 до 80 мл/хв) фармакокинетика силденафилу оставалась неизмененной после него однократного перорального приложения в дозе 50 мг. Средние AUC и Cmax N- деметилеваного метаболиту повышались на 126 % и 73 % соответственно сравнительно с такими показателями у добровольцев такого же возраста без нарушений функции почек. Однако через высокую индивидуальную вариабельнисть эти отличия не были статистически значимыми. У добровольцев с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина ниже 30 мл/хв) клиренс силденафилу снижался, что приводило к средним повышениям AUC и Cmax на 100 % и 88 % соответственно в сравнении с добровольцами такого же возраста без нарушений функции почек. Кроме того, значение AUC и Cmax N- деметилеваного метаболиту значимое повышались на 79 % и 200 % соответственно.

Печеночная недостаточность. У добровольцев с циррозом печенки легкой и умеренной степени(классов А и В за классификацией Чайлда-П'ю) клиренс силденафилу снижался, что приводило к повышению AUC(84 %) и Cmax(47 %) сравнительно с добровольцами такого же возраста без нарушений функций печенки. Фармакокинетика силденафилу у пациентов с нарушениями функций печенки тяжелой степени не изучалась.

Клинические характеристики

Показание

Лечение нарушений эрекции, которые определяются как неспособность достичь и поддержать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.

Для эффективного действия препарата нужно сексуальное возбуждение.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к активному веществу или любого из вспомогательных веществ препарата.

- Одновременное приложение с донорами оксида азота(такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказанное, поскольку известно, что силденафил имеет влияние на пути метаболизма оксида азота/циклического гуанозинмонофосфату(цГМФ) и потенцирует гипотензивный эффект нитратов.

- Одновременное применение ингибиторов ФДЕ5(в том числе силденафилу) со стимуляторами гуанилатциклази, такими как риоцигуат, противопоказанное, поскольку может привести к симптоматической гипотензии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Состояния, при которых не рекомендованная половая активность(например, тяжелые сердечно-сосудистые расстройства, такие как нестабильная стенокардия и сердечная недостаточность тяжелой степени).

- Потеря зрения на один глаз в результате неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва независимо от того, связана эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЕ5 или нет.

- Нарушение функции печенки тяжелой степени, артериальная гипотензия(артериальное давление ниже 90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда и известны наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит(небольшое количество таких пациентов имеет генетические расстройства фосфодиэстераз сетчатки), поскольку безопасность силденафилу не исследовалась в таких подгруппах пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на силденафил.

Метаболизм силденафилу происходит преимущественно при участии изоформи 3А4(главный путь) и изоформи 2С9(второстепенный путь) цитохрома Р450(CYP). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафилу.

Было продемонстрировано снижение клиренса силденафилу при его одновременном приложении с ингибиторами CYP3A4(такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Хотя при одновременном применении силденафилу и ингибиторов CYP3A4 роста частоты побочных явлений не наблюдалось, рекомендованная начальная доза силденафилу представляет 25 мг.

Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавиру, очень мощного ингибитора Р450, в состоянии равновесной концентрации(500 мг 1 раз в сутки) и силденафилу(разовая доза 100 мг) приводило к повышению Cmax силденафилу на 300 % (в 4 разы) и повышение плазменной AUC силденафилу на 1000 % (в 11 разы). Через 24 часы плазменные уровни силденафилу все еще представляли приблизительно 200 нг/мл сравнительно с уровнем приблизительно 5 нг/мл, характерным для применения силденафилу отдельно, что отвечает значительному влиянию ритонавиру на широкий спектр субстратов Р450. Силденафіл не влияет на фармакокинетику ритонавиру. Учитывая эти фармакокинетични даны одновременное применение силденафилу и ритонавиру не рекомендуется; в любом случае максимальная доза силденафилу ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.

Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавиру, ингибитора CYP3A4, в дозе, которая обеспечивает равновесную концентрацию(1200 мг трижды на сутки), и силденафилу(100 мг разовый) приводило к повышению Cmax силденафилу на 140 % и увеличение системной экспозиции(AUC) силденафилу на 210 %. Не выявлено влиянию силденафилу на фармакокинетику саквинавиру. Предусматривается, что более мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут иметь более выраженное влияние.

При применении силденафилу(100 мг разовый) и эритромицину, специфического ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии(500 мг дважды на сутки в течение 5 дней) наблюдалось повышение системной экспозиции силденафилу на 182 % (АUC). У здоровых добровольцев мужского пола не наблюдалось влияния азитромицину(500 мг на сутки в течение 3 суток) на AUC, Сmax, Tmax, константу скорости элиминации и дальнейший период полувыведения силденафилу или его главного циркулирующего метаболиту. Циметидин(ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4) в дозе 800 мг при одновременном приложении из силденафилом в дозе 50 мг у здоровых добровольцев приводил к повышению плазменных концентраций силденафилу на 56 %.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 в стенке кишечнику и может вызывать умеренное повышение плазменных уровней силденафилу.

Однократное применение антацидных средств(магнию гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафилу.

Хотя исследований специфического взаимодействия со всеми лекарственными средствами не проводилось, по данным популяционного фармакокинетичного анализа фармакокинетика силденафилу не изменялась при его одновременном приложении с лекарственными средствами, которые принадлежат к группе ингибиторов CYP2C9(толбутамид, варфарин, фенитоин), группы ингибиторов CYP2D6(таких как селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину, трициклични антидепрессанты), группы тиазидних и тиазидоподибних диуретиков, петлевых и калийзберигаючих диуретиков, ингибиторов ангиотензинперетворюючего фермента, антагонистов кальция, антагонистов адренорецепторов беты или индукторов метаболизма CYP450(таких как рифампицин, барбитураты).

Нікорандил являет собой гибрид активатора кальциевых каналов и нитрата. Нитратный компонент предопределяет возможность его серьезного взаимодействия из силденафилом.

Влияние силденафилу на другие лекарственные средства.

Силденафіл - слабый ингибитор изоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3А4(ІК50 > 150 мкмоль) цитохрому Р450. Поскольку пиковые плазменные концентрации силденафилу равняются приблизительно 1 мкмоль, влияние препарата на клиренс субстратов этих изоферментов маловероятно.

Отсутствующие даны относительно взаимодействия силденафилу и таких неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, как теофиллин и дипиридамол.

Поскольку известно, что силденафил имеет влияние на метаболизм оксида азота/циклического гуанозинмонофосфату(цГМФ), было установлено, что этот препарат потенцирует гипотензивное действие нитратов, потому его одновременное приложение с донорами оксида азота или с нитратами в любой форме противопоказанное.

Одновременное применение силденафилу и блокаторов альфа-адренорецепторив может привести к развитию симптоматической гипотензии в некоторых склонных к этому пациентов. Такая реакция чаще всего возникает в течение 4 часов после применения силденафилу. В ходе исследований специфического взаимодействия лекарственных средств блокатор альфа-адренорецепторив доксазозин(4 мг и 8 мг) и силденафил(25 мг, 50 мг и 100 мг) применялись одновременно пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозину. В этих популяциях наблюдалось среднее дополнительное снижение артериального давления в положении пациента, лежа на 7/7 мм рт. в., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст. и среднее снижение артериального давления в положении, стоя на 6/6 мм рт. в., 11/4 мм рт. в., 4/5 мм рт. ст. соответственно. При одновременном применении силденафилу и доксазозину у пациентов, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозину, иногда сообщалось о развитии симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях шла речь о случаях головокружения и состоянии перед обмороком, но без синкопе.

Не наблюдалось никаких значимых взаимодействий при одновременном применении силденафилу(50 мг) и толбутамиду(250 мг) или варфарину(40 мг), что метаболизуються CYP2C9.

Силденафіл(50 мг) не приводил к удлинению времени кровотечения, вызванной применением ацетилсалициловой кислоты(150 мг).

Силденафіл(50 мг) не потенцировал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях этанола в крови 80 мг/дл.

У пациентов, которые применяли силденафил, не наблюдалось никаких отличий профиля побочных эффектов сравнительно с плацебо при одновременном применении таких классов гипотензивных лекарственных средств, как диуретики, блокаторы адренорецепторов беты, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина ІІ, антигипертензивные лекарственные средства(сосудорасширяющие и центрального действия), блокаторы адренергических нейронов, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы альфа-адренорецепторив. В специальном исследовании взаимодействия при одновременном применении силденафилу(100 мг) и амлодипину пациентам с артериальной гипертензией наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления в положении, лежа на 8 мм рт. ст. Соответствующее снижение диастоличного артериального давления представляло 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения артериального давления были сравнимыми с теми, которые наблюдались при применении лишь силденафилу у здоровых добровольцев.

Силденафіл в дозе 100 мг не влиял на фармакокинетични показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавиру и ритонавиру, которые являются субстратами CYP3A4.

Ріоцигуат. Данные исследований продемонстрировали адитивний системный эффект снижения артериального давления, при одновременном применении ингибиторов ФДЕ5 из риоцигуатом. У пациентов, которые участвовали в исследованиях не наблюдалось позитивного клинического эффекта от одновременного применения ингибиторов ФДЕ5 из риоцигуатом. Противопоказанное одновременное применение риоцигуату с ингибиторами ФДЕ5(в том числе силденафилом) (см. раздел "Противопоказания").

Особенности применения

К началу терапии следует собрать медицинский анамнез пациента и провести физикальне обследование для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных причин.

Поскольку сексуальная активность сопровождается определенным риском со стороны сердца, к началу любого лечения эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Силденафіл имеет сосудорасширяющий эффект, который проявляется легким и кратковременным снижением артериального давления. До назначения силденафилу врач должен тщательным образом взвесить, или может такой эффект оказывать неблагоприятное влияние на пациентов с определенными основными заболеваниями, особенно в комбинации с сексуальной активностью. К пациентам с повышенной чувствительностью к вазодилататорив принадлежат пациенты с обструкцией выводного тракта левого желудочка(например, стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) или пациенты с редким синдромом мультисистемной атрофии, одним из проявлений которой есть тяжелое нарушение регуляции артериального давления со стороны вегетативной нервной системы.

Препарат потенцирует гипотензивный эффект нитратов.

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярные кровоизлияния, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертензию и артериальную гипотензию, которые по времени сбегались с применением препарата. В большинстве пациентов, но не во всех, существовали факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Много таких побочных реакций наблюдалось под время или сразу после полового акта, и только несколько случилось вскоре после применения препарата без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, связанное развитие таких побочных реакций непосредственно с факторами риска или их развитие предопределено другими факторами.

Средства для лечения эректильной дисфункции, в том числе и силденафил, следует назначать с осторожностью пациентам с анатомическими деформациями пениса(такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейроні) или пациентам с состояниями, которые содействуют развитию приапизма(такими как серпоподибноклитинна анемия, множественная миелома или лейкемия).

Безопасность и эффективность одновременного применения силденафилу с другими методами лечения эректильной дисфункции не изучались. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется.

Сообщалось о расстройствах зрения и случаях неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, связанных с применением силденафилу и других ингибиторов ФДЕ5. Пациентов следует предупредить, что в случае внезапного нарушения зрения применения препарата следует прекратить и немедленно обратиться к врачу.

Одновременное применение силденафилу и ритонавиру не рекомендуется.

Пациентам, которые применяют блокаторы альфа-адренорецепторив, применять силденафил следует с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии в некоторых склонных к этому пациентов. Симптоматическая гипотензия обычно возникает в течение 4 часов после применения силденафилу. Для минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию силденафилом следует начинать лишь у гемодинамически стабильных пациентов, которые применяют блокаторы альфа-адренорецепторив. Рекомендованная начальная доза таким пациентам представляет 25 мг силденафилу. Кроме того, следует проинформировать пациентов, как действовать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.

Исследования тромбоцитов человека продемонстрировали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Нет ни одной информации относительно безопасности применения силденафилу пациентами с нарушениями свертывания крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение силденафилу пациентами этой группы возможно лишь после тщательной оценки соотношения пользы и рисков.

Пленочная оболочка таблеток содержит лактозы моногидрат. Препарат не следует применять мужчинам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Потеря слуха. Врачам следует посоветовать пациентам прекратить применение ингибиторов ФДЕ5, включая силденафил, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае внезапного снижения или потери слуха. Об этих явлениях, которые также могут сопровождаться звоном в ушах и головокружением, сообщалось с ассоциацией во времени с применением ингибиторов ФДЕ5, включая препараты силденафилу. Определить, связаны эти явления с применением ингибиторов ФДЕ5 или с другими факторами, невозможно.

Одновременное приложение с гипотензивными препаратами. Силденафіл делает системное сосудорасширяющее действие и может в дальнейшем снижать артериальное давление у пациентов, которые применяют гипотензивные лекарственные средства. В отдельном исследовании врачебного взаимодействия при одновременном применении амлодипину(5 мг или 10 мг) и силденафилу(100 мг) перорально наблюдалось среднее дополнительное снижение систолического давления на 8 мм рт. ст. и диастоличного - на 7 мм рт. ст.

Заболевания, которые передаются половым путем. Применение силденафилу не защищает от заболеваний, которые передаются половым путем. Следует рассмотреть возможность проинструктировать пациентов относительно необходимых предупредительных средств для защиты от заболеваний, которые передаются половым путем, включая вирус иммунодефицита человека.

Фертильность. После применения дозы 100 мг здоровыми добровольцами не наблюдалось влиянию на морфологию или подвижную сперматозоидов.

Применение в период беременности и кормления груддю.

Препарат не предназначен для применения женщинами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось.

Поскольку при применении силденафилу сообщалось о случаях головокружения и нарушения со стороны органов зрения, перед тем как садиться за руль транспортного средства или работать с механизмами, пациентам необходимо выяснить, которой является их индивидуальная реакция на применение препарата.

Способ применения и дозы

Препарат применяют перорально.

Для эффективного действия препарата нужно сексуальное возбуждение.

Взрослые.

Рекомендованная доза препарата представляет 50 мг и применяется, в случае необходимости, примерно за час до полового акта. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 100 мг или снизить до 25 мг. Максимальная рекомендованная доза представляет 100 мг.

Максимальная рекомендованная частота применения препарата представляет 1 раз в сутки. При применении препарата во время приема еды действие препарата может наступать позже, чем при его приложении натощак.

Пациенты пожилого возраста.

Необходимость в коррекции дозы пациентам пожилого возраста отсутствует.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени(клиренс креатинина от 30 до 80 мл/хв) рекомендованная доза препарата является аналогичной дозе, вышеприведенной в разделе "Взрослые".

Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени(клиренс креатинина ниже 30 мл/хв) клиренс силденафилу снижен, рекомендованная доза препарата представляет 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 50 мг и 100 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью(например циррозом) клиренс силденафилу снижен, рекомендованная доза препарата представляет 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 50 мг и 100 мг.

Пациенты, которые применяют другие лекарственные средства(например кетоконазол, эритромицин, циметидин, ритонавир) Детальная информация приведенное в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Рекомендованная начальная доза препарата пациентам, которые применяют ингибиторы CYP3A4, за исключением ритонавиру, применение которого вместе с силденафилом не рекомендуется, представляет 25 мг.

С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии состояние пациентов, которые применяют блокаторы альфа-адренорецепторив, нужно стабилизировать к началу применение силденафилу. Рекомендованная начальная доза силденафилу представляет 25 мг.

Деть.

Препарат не показан для применения лицами в возрасте до 18 лет.

Передозировка

При применение разовой дозы силденафилу до 800 мг побочные реакции были подобными тем, которые наблюдались при применении силденафилу в низших дозах, но встречались чаще и были тяжелее. Применения силденафилу в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, но вызывало рост количества случаев развития побочных реакций(головной боли, приливов крови, головокружения, диспепсии, заложенности носа, нарушений со стороны органов зрения).

В случае передозировки, если нужно, удаются к обычным пидтримуючих мероприятиям. Ускорение клиренса силденафилу при гемодиализе маловероятное в результате высокой степени связывание препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафилу с мочой.

Побочные реакции

Самыми частыми побочными реакциями были головная боль, приливы крови, диспепсия, расстройства зрения, заложенность носа, головокружения и нарушения восприятия цвета.

Все клинически значимые побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях чаще, чем при применении плацебо, приведены ниже в соответствии с классификацией "система-орган-класс" и частоты : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 100 и < 1/10), нечасто(≥ 1000 и < 1/100) и редко(≥ 10000 и < 1/1000). Кроме того, частота клинически значимых побочных реакций, о которых сообщалось в рамках постмаркетингового опыта, определенная как неизвестна.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, гипестезия; редко - инсульт, обморок; частота неизвестна - транзиторная ишемическая атака, судороги, рецидивы судорог.

Со стороны органов зрения : часто - расстройства зрения, нарушения восприятия цвета; нечасто - расстройства со стороны конъюнктивы, расстройства слезовиделения, другие расстройства со стороны органов зрения; частота неизвестна - неартериальная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва, окклюзия сосудов сетчатки, дефекты поля зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : нечасто - головокружение, шум в ушах; редко - глухота(сообщалось о нескольких случаях внезапного снижения слуха или внезапной потери слуха в случае применения ФДЕ5, в том числе силденафилу).

Со стороны сосудов: часто - приливы крови к лицу; редко - гипертензия, гипотензия.

Со стороны сердца: нечасто - усиленное сердцебиение, тахикардия; редко - инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь; частота неизвестна - желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - заложенность носа; редко - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - тошнота, блюет, сухость в рту.

Со стороны кожи и подкожной ткани : нечасто - сыпи на коже; частота неизвестна - синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : нечасто - миалгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : неизвестно - приапизм, продленная эрекция.

Общие расстройства: нечасто - боль в груди, повышенная утомляемость.

Обследование: нечасто - повышенная частота сердечных сокращений.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 4 таблетки в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель Артура Фармасьютікалз Пвт. Лтд.

Местонахождение.

1505 Портія Роуд, Шрі Сити СЕЗ, Сетяведу Мандал, район Чіттор - 517 588, штат Андхра Прадеш, Индия

Заявитель

Ананта Медікеар Лтд.

Местонахождение заявителя

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Великая Британия.