Сандимун

Регистрационный номер: UA/3165/02/01

Состав

действующее вещество: циклоспорин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 50 мг циклоспорина;

вспомогательные вещества: масло рицина полиоксиетилевана, этанол 94 % м/г.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: содержимое ампулы - прозрачная, коричнево-желтая, маслянистая жидкость.

Фармакотерапевтична группа. Иммуносупрессивные средства. Ингибиторы кальциневрину.

Код АТX L04A D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Циклоспорин является циклическим полипептидом, который состоит из одиннадцати аминокислот. Это высокоэффективное имуносупресорна соединение, что в исследованиях на животных пролонгирует выживание аллотрансплантата кожи, сердца, почки, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечнику и легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет относительно аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, предопределенный адъювантом Фрейнда, развитие РТПХ и зависимое от Т-лімфоцитів образование антител. Он подавляет образование и высвобождение лимфокина, включая интерлейкин 2(фактор роста Т-лімфоцитів). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии спокойствия в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет высвобождение лимфокина активизированными Т-клітинами в ответ на контакт с антигеном.

У пациентов, которые применяли циклоспорин для профилактики и лечения отторжения трансплантата, а также РТПХ, аллогенная трансплантация солидных органов и костного мозга были проведены успешно. Циклоспорин применялся как в HCV- позитивных, так и HCV- негативных реципиентов печеночного трансплантата. Значительное позитивное влияние в результате лечения циклоспорином также наблюдалось у пациентов с тяжелыми формами псориаза, атопического дерматита и ревматоидного артрита, заболеваний, которые могут рассматриваться как таковые, что имеют иммунологический механизм происхождения.

Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфически и оборотно. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты после проведенной трансплантации, которые получают циклоспорин, менее склонны к инфекции, чем те, кто получает другую иммуносупрессивную терапию.

Фармакокинетика.

Сандімун, концентрат для раствора для инфузий, продемонстрировал биоэквивалентность Сандімуну, раствору оральному.

Распределение

Абсолютная биодоступность в равновесном состоянии представляет 25-50 %, а пек концентрации в крови достигается в пределах 1-6 часов.

Циклоспорин А распределяется в большей степени вне кровяного русла, со средним объемом распределения 3,5 л/кг. В крови распределение зависит от концентрации активного вещества : 33-47 % циклоспорину находятся в плазме, 4-9 % - в лимфоцитах, 5-12 % - в гранулоцитах и 41-58 % - в эритроцитах. При высоких концентрациях лейкоцитов и эритроцитов поглощения напитывается. Связывание с белками плазмы(преимущественно липопротеином) достигает приблизительно 90 %.

Метаболизм

Циклоспорин активно метаболизуеться, основным местом метаболизма является цитохром P450(CYP450 3A4) -залежна система монуоксигенази. До сих пор известно больше 15 метаболитив. Метаболіти главным образом возникают в результате моногидроксилирования, дигидроксилювання и N- деметилирования в разных молекулярных участках. Установлено, что лекарственные средства, которые влияют на цитохром P450(CYP450 3A4) -залежну ферментную систему, увеличивают или уменьшают уровень циклоспорину. Все метаболити, выявленные до этого времени, содержат интактную пептидную структуру неизменного лекарственного средства. Некоторые из них имеют легкое иммуносупрессивное действие(к 10% от количества циклоспорина).

Выведение

Показатели сроков полувыведения циклоспорина значительно отличаются в зависимости от метода исследования и исследуемых. Они колеблются от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 7-16 часов у пациентов с трансплантатом почек, и 20,4 часы у пациентов с тяжелым заболеванием печенки.

Препарат - выводится преимущественно с желчью и только 6 % принятой перорально дозы выводится с мочой(причем в неизмененном виде выводится лишь 1 %).

Конечный период полувыведения циклоспорина представляет 19 часы независимо от дозы и пути введения.

Пациенты пожилого возраста

Распределение циклоспорина у пациентов пожилого возраста не отличается от пациентов среднего возраста.

Деть

В среднем выведение циклоспорина у детей есть несколько быстрее, чем у взрослых. Поэтому для достижения тех же концентраций в крови могут понадобиться высшие дозы(относительно массы тела).

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику, поскольку циклоспорин выводится преимущественно через желчь.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. Поэтому для пациентов с тяжелой дисфункцией печенки необходимо провести тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови и циклоспорина в крови с соответствующей регуляцией дозы.

Клинические харатеристики

Показание

Трансплантация солидных органов

- Предотвращение отторжения трансплантированных почек, печенки, сердца, легких, аллотрансплантата поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата.

- Лечение отторжения трансплантата у больных, которые раньше получали другие препараты иммуносупрессивного действия.

Трансплантация костного мозга

- Предотвращение отторжения трансплантата и реакции "трансплантат против хозяина"(РТПХ) после пересадки костного мозга.

- Лечение развитой РТПХ.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к циклоспорину или другим компонентам препарата, включая гиперчувствительность в полиоксиетилеваной масла рицины.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия с едой

Сообщалось, что одновременное употребление грейпфрутового сока приводит к повышению биодоступности циклоспорина.

Межврачебные взаимодействия

Разные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или крови за счет конкурентного притеснения или индукции ферментов печенки, которые участвуют в метаболизме циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома CYP3A4. Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, а также мощный ингибитор Р -гликопротеину многих лекарственных средств, что может повышать уровень содержимого в плазме сопутствующих медикаментов, которые являются субстратами для этого фермента та/або им переносятся.

Препараты, которые снижают концентрации циклоспорина, : барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафцилин, сульфадимидин при его внутривенном введении; рифампицин, октреотид; пробукол; орлистат; препараты, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Препараты, которые повышают концентрации циклоспорина, : некоторые антибиотики-макролиды(в основном эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол; вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон(высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холиева кислота и ее производные, ингибиторы образования протеазы : иматиниб, колхицин, нефазодон.

Другие значимые взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Сандімуну и препаратов, которые делают нефротоксическое действие, например аминогликозидов(гентамицину, тобрамицину), амфотерицину В, ципрофлоксацину, ванкомицину, триметоприму из сульфаметоксазолом; нестероидных противовоспалительных препаратов(в том числе диклофенаку, индометацину, напроксену, сулиндаку); мелфалану, гистаминних антагонистов Н2-рецепторів(например циметидину, ранитидину); метотрексату, такролимусу.

Соединенное применение нифедипина и циклоспорина может повлечь более выраженную гиперплазию десен, чем при монотерапии циклоспорином.

После одновременного применения циклоспорина и лерканидипину значения AUC лерканидипину растет втрое, значение AUC циклоспорина - на 21 %. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и лерканидипину. Преимущество следует предоставлять антигипертензивным препаратам, которые не имеют фармакокинетичной взаимодействия с циклоспорином.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием нарушения функции нырок, который имеет оборотный характер. Наиболее достоверно, что рост биодоступности вызван снижением эффекта первого прохождения диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и нестероидных противовоспалительных препаратов, которые имеют низкий эффект первого прохождения(таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не связанное с ростом их биодоступности.

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив), етопозиду, алискирену, бозентану, дабигатрану.

У пациентов, которые получали дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой в течение нескольких дней, когда было начато лечение циклоспорином. Также сообщалось, что потенциально циклоспорин может усиливать такие токсичные эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если дигоксин или колхицин назначают одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг, чтобы в случае необходимости провести раннее выявление проявлений токсичности дигоксина или колхицина с дальнейшим снижением дозы или отменой препарата.

Значительное увеличение экспозиции антрациклинових антибиотиков(например доксорубицину, митоксантрону и даунорубицину) наблюдалось у онкологических больных, которые одновременно внутривенно применяли антрациклинови антибиотики и циклоспорин в высоких дозах.

При применении циклоспорина пациентам, которые одновременно принимали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и редко - флувастатин, во время проведения постмаркетинговых исследований и согласно литературным данным, сообщалось о случаях развития миотоксичности, которая включала боль в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном приложении с циклоспорином дозу этих статинив нужно уменьшить в соответствии с указаниями, приведенными в информации о назначении. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, которая развилась в результате рабдомиолизу.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в ходе исследований при одновременном применении еверолимусу или сиролимусу и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто имеет оборотный характер при уменьшении доз циклоспорину. Еверолімус и сиролимус лишь незначительным образом влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрации еверолимусу и сиролимусу в крови.

С осторожностью нужно назначать циклоспорин и калийзберигаючи препараты(например калийзберигаючи диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ) или препараты, которые содержат калий, поскольку это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин может увеличивать плазменный уровень репаглиниду, тем же увеличивая риск возникновения гипогликемии.

Одновременное применение бозентану и циклоспорину у здоровых добровольцев привело к увеличению уровня экспозиции бозентану приблизительно в 2 разы и к снижению экспозиции циклоспорина на 35 %.

Одновременное применение циклоспорина и алискирену увеличивает концентрацию Cmax алискирену в 2,5 разы и AUC в 5 разы. В отличие от алискирену, фармакокинетичний профиль циклоспорина существенно не изменяется.

Одновременное применение дабигатрану и циклоспорину приводит к повышению концентрации дабигатрану в плазме крови через ингибиторний влияние на Р-глікопротеїн. Дабігатран имеет узкий терапевтический индекс, потому повышение его концентраций в плазме крови сопровождается повышенным риском кровотечения.

Многократное одновременное применение амбрисентану и циклоспорину у здоровых добровольцев привело к увеличению уровня экспозиции амбрисентану приблизительно в 2 разы и к незначительному увеличению экспозиции циклоспорина(приблизительно на 10 %).

Рекомендации

В случае необходимости терапии невзирая на потенциальное взаимодействие с циклоспорином следует придерживаться таких рекомендаций:

- во время применения лекарств, которые вызывают нефротоксический синергизм, нужно внимательно мониторувати почечные показатели(уровень креатинина сыворотки). В случае недостаточной функции почек дозу препарата, который назначается одновременно с циклоспорином, нужно немедленно откорректировать или отменить с дальнейшим назначением альтернативного лечения;

- существуют отдельные сообщения, что у реципиентов трансплантатов наблюдается нарушение функции нырок(с соответствующим увеличением уровней креатинина в сыворотке крови), который имеет оборотный характер и возникает после одновременного применения препарата с производными фиброевой кислоты(например безафибратом, фенофибратом). Поэтому у таких пациентов необходимо тщательным образом контролировать функцию почек. В случае значительного нарушения функции почек следует отменить комбинированную терапию;

- препараты, которые уменьшают или увеличивают биодоступность циклоспорина, : реципиентам, которые перенесли трансплантацию, необходимо проводить частое определение уровней циклоспорина в крови; в случае необходимости дозу циклоспорина нужно откорректировать, в частности в начале лечения и во время отмены одновременно применяемого препарата. В случае одновременного применения препаратов, которые, как известно, повышают уровни циклоспорина в крови, более важное значение может иметь частый контроль функции почек и тщательное наблюдение за появлением нежелательных эффектов, которые возникают в результате применения циклоспорина, чем определение уровней циклоспорина в крови;

- одновременного применения нифедипина следует избегать пациентам, в которых как побочный эффект на применение циклоспорина развивается гиперплазия десен;

- нестероидные противовоспалительные препараты с выраженным эффектом первого прохождения через печенку(например диклофенак) нужно назначать в меньших дозах, чем больным, которые не применяют циклоспорин;

- в случае назначения дигоксина, колхицина или ингибиторов ГМК-КоА-редуктази(статинив) одновременно с циклоспорином следует контролировать клиническое возникновение токсичных проявлений этих препаратов и адекватно уменьшать их дозирование или отменить в случае этих токсичных проявлений.

Взаимодействие лекарственных средств чаще проявляется у пациентов пожилого возраста.

Особенности применения

Сандімун могут применять только врачи, которые имеют опыт проведения иммуносупрессивной терапии и имеют возможность обеспечить адекватное наблюдение за больным, включая регулярное полное обследование, измерение артериального давления и контроль лабораторных показателей. Наблюдения за больными, которые перенесли трансплантацию и получали препарат, следует проводить только в тех заведениях, в которых работает специально наученный медицинский персонал и обеспеченное наличие адекватных лабораторий и других ресурсов. Врач, ответственный за пидтримуючу терапию, должен получать полную информацию относительно ведения больного.

Относительно полиоксиетилеваной масла рицины, которое входит в состав Сандімуну, были описанные случаи анафилактоидних реакций после внутривенного приложения, которые проявлялись приливами крови к лицу и верхней части туловища, некардиогенным отеком легких с острым респираторным дистрес-синдромом, одышкой и стридорним дыханием, колебаниями артериального давления и тахикардией. Необходимо тщательным образом наблюдать за больными, склонными к аллергическим реакциям, а также больными, которым раньше вводились путем внутривенных инфузий или инъекций препараты, которые содержат полиоксиетилевану масло(например препараты, которые содержат Cremophor® EL) рицины. Больные, которые получают Сандімун, концентрат для раствора для инфузий, должны находиться под непрерывным надзором в течение первых 30 хв после начала инфузии и в течение дальнейшего введения препарата. При первых признаках анафилактоидной реакции инфузию нужно прекратить. Соответствующее реанимационное оборудование должно быть доступным. Следует обеспечить наличие около больного водного раствора адреналина 1: 1000 и источники кислорода.

Через риск анафилактических реакций Сандімун, концентрат для раствора для инфузий должен применяться лишь в случаях, когда пероральный прием препарата невозможен. В дальнейшем пациента необходимо перевести на пероральный прием препарата Сандімун Неорал®, как только это станет возможно.

Для профилактики анафилактоидних реакций можно применять антигистаминные препараты(блокаторы Н1- и Н2-рецепторів) перед внутривенной инфузией Сандімуну.

Как и другие иммунодепрессанты, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Повышенный риск скорее связан со степенью и длительностью иммуносупрессии, чем с применением специфических агентов.

Таким образом, лечение, которое включает несколько иммуносупрессивных препаратов(включая циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний и опухолей солидных органов, некоторые из которых, как сообщалось, были летальными.

Через потенциальный риск возникновения злокачественных изменений кожи пациенты, которые получают лечение препаратом Сандімун, в частности те, которые проходили лечение псориаза или атопического дерматита, должны быть предупреждены о вредности чрезмерного пребывания на солнце без надлежащей защиты и не должны одновременно получать терапию с применением ультрафиолетового излучения типа В или терапию PUVA.

Как и в случае применения других иммунодепрессантов, применения циклоспорина провоцирует у пациентов развитие разных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто при участии оппортунистичного патогена.

У пациентов, которые получают циклоспорин, была выявлена активация латентной инфекции полиомавирусу, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом(PVAN), в частности БК-вірусної нефропатии(BKVN), или прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии, связанной с JC- вирусом(PML). Эти заболевания часто вторичны относительно до высокого уровня общей иммуносупрессии и должны рассматриваться в дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных, в том числе летальные последствия. БК-вірусна нефропатия может привести к потере трансплантата. Нужно использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно относительно пациентов, которые нуждаются многократной долговременной иммуносупрессивной терапии. Необходимо рассмотреть возможность иммуносупрессии для пациентов с нефропатией, связанной с полиомавирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатиею, связанной с JC- вирусом, но снижение імуноcупресії также может поставить под угрозу трансплантацию.

В течение первых нескольких недель терапии Сандімуном может возникнуть частое и потенциально опасное осложнение - повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения преходящи и зависят от дозы, обычно реагируют на снижение дозы. При длительном лечении у некоторых больных возможное развитие в почках структурных изменений(например интерстициального фиброза), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует отличать от изменений при хроническом отторжении.

Сандімун может повлечь дозозависимое оборотное повышение уровня билирубина сыворотки и редко - ферментов печенки. Существуют запитувани и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печенки, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, которая может привести к летальным последствиям, у пациентов, которым применяли циклоспорин. Большинство сообщений касались пациентов с сопутствующими заболеваниями, основными состояниями и содействующими факторами, включая инфекционные осложнения и одновременно примененные препараты с гепатотоксическим потенциалом. Иногда сообщалось о летальных последствиях, особенно у пациентов после трансплантации. Необходимое пристальное наблюдение по показателям функции почек и печенки. В случае отклонений этих показателей от нормы может быть необходимым снижения дозы.

У реципиентов почечного трансплантата, которые получают лечение препаратом Сандімун, время проведения перфузии с использованием автоматизированной системы в течение периода больше 24 часов и проведения реанастамозу в течение периода больше 45 минут могут существенно повлиять на функции трансплантата. Оба этих фактора, достоверно, увеличивают частоту случаев острого канальциевого некроза.

В случае терапии Сандімуном у пациентов пожилого возраста следует тщательным образом наблюдать по показателям функции почек.

Для мониторирования уровней циклоспорина в цельной крови отдают преимущество использованию специфических моноклональных антител(измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод ВЕРХВТ(высокоэффективная жидкостная хроматография высокого давления), с помощью которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка, следует придерживаться стандартной методики сепарации(время и температура). Для начального мониторирования концентрации циклоспорина у больных с трансплантированной печенкой можно использовать как специфические моноклональные антитела, так и параллельные определения с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы достичь дозы, которая обеспечивает адекватную иммуносупрессию.

Также нужно помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме крови или сыворотке крови является только одним из многих факторов, которые влияют на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать лишь как рекомендации относительно назначения лечения в контексте целого ряда других клинических и лабораторных параметров.

При лечении циклоспорином нужно регулярно контролировать артериальное давление, в случае его повышения следует назначать соответствующую антигипертензивную терапию. Преимущество следует отдавать антигипертензивному препарату, который не имеет фармакокинетичной взаимодействия с циклоспорином.

В одиночных случаях применения Сандімуну может незначительно и оборотно повышать показатели липидов сыворотки, потому рекомендуется определять уровни липидов к началу лечения и через один месяц после начала терапии. В случае повышения уровня липидов следует назначить диету со сниженным содержимым жира и уменьшить дозу циклоспорина.

При приеме циклоспорина растет риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. Также с осторожностью назначают циклоспорин в комбинации с калийзберигаючими препаратами(в частности калийзберигаючими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ) или препаратами, которые содержат калий, или если пациенты находятся на диете, богатей на содержимое калия. В таких случаях рекомендовано контролировать уровни калия.

Циклоспорин повышает клиренс магния, который может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантацийний период. Контроль за уровнем магния сыворотки рекомендован в перитрансплантацийний период относительно возникновения неврологических симптомов. При необходимости следует назначать препараты магния.

Нужно соблюдать осторожность при лечении больных с гиперурикемией.

В течение лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной, а применения живых атенуйованих вакцин следует избегать.

Осторожность следует соблюдать при одновременном назначении лерканидипину и циклоспорину.

Применение циклоспорина может приводить к увеличению в крови уровней одновременно применяемых препаратов, которые являются субстратами Р-глікопротеїну(Pgp) многих лекарственных средств, или органического анионного транспортного протеина, таких как алискирен, дабигатран, бозентан. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и алискирену, дабигатрану или бозентану.

Применение циклоспорина может повышать риск развития доброкачественной внутричерепной гипертензии. Пациенты с признаками повышенного внутричерепного давления должны быть обследованы, и в случае диагностирования доброкачественной внутричерепной гипертензии применения циклоспорина таким пациентам следует отменить через возможность риска стойкой потери зрения.

Сандімун, концентрат для раствора для инфузий, содержит 34,4 % этанолу. В 100 мг дозы концентрата препарата Сандімун содержится 556 мг этанола, что также эквивалентно приблизительно 15 мл пива или 5 мл вина. Это может нанести вред больным алкоголизмом, также это следует принять во внимание при назначении препарата беременным или женщинам, которые кормят груддю, пациентам с заболеваниями печенки или эпилепсией или при назначении препарата детям.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кролей.

Опыт применения Сандімуну беременным женщинам пока что ограничен. Беременные, которые получают иммуносупрессивную терапию после трансплантации с применением циклоспорина или препаратов, которые содержат циклоспорин, должны находиться под надзором специалистов в связи с повышенным риском преждевременных родов(< 37 недели).

Были проведены ограниченное количество наблюдений при участии детей возрастом приблизительно до 7 лет, которые поддавались влиянию циклоспого давления.

Поскольку адекватные и хорошо контролируемые исследования при участии беременных женщин не проводились, Сандімун можно применять при беременности лишь тогда, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Циклоспорин выделяется в грудное молоко. Сандімун может привести к серьезным побочным эффектам у грудных детей, потому женщины, которые применяют Сандімун, не должны кормить груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами неизвестен.

Способ применения и дозы

Приведенные диапазоны доз для перорального приложения следует рассматривать лишь как рекомендованные.

Рекомендованная доза представляет от 3 до 5 мг/кг, что отвечает приблизительно одной трети дозы для перорального приложения. Необходимый регулярный мониторинг уровней циклоспорина в крови с помощью радиоиммунного анализа с применением моноклональных антител. Полученные результаты являются основанием для определения дозы, необходимой для достижения целевых концентраций.

Внутривенное введение препарата.

Сандімун, концентрат для раствора для инфузий, перед применением следует развести в соотношении 1: 20-1: 100 физраствором или 5 % раствором глюкозы и вводить внутришевенно медленно в течение 2-6 часов. Неиспользованный приготовленный раствор через 24 часы нужно выбросить.

Трансплантация органов.

Если Сандімун применяют в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами(например с кортикостероидами или как часть тройной или четверной врачебной терапии), можно применять низшие дозы препарата(например, 1-2 мг/кг/сутки внутривенно со следующими дозами 3-6 мг/кг/сутки перорально как начальную терапию). Однако рекомендуется, чтобы пациенты переходили на пероральный прием препарата сразу, как только позволят обстоятельства.

Трансплантация костного мозга/ профилактика и лечение реакции "трансплантат против хозяина"(РТПХ).

Рекомендованная доза для внутривенного применения препарата представляет 3-5 мг/кг/сутки, начиная за день до проведения трансплантации, с дальнейшим приложением в ближайший пислятрансплантацийний период на протяжении срока до две недели к началу пероральной пидтримуючеи терапии в дозе 12,5 мг/кг/сутки.

В некоторых случаях через наличие нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут снизить всасывание препарата, пациентам может быть нужно внутривенное введение препарата.

В некоторых случаях потом отмены препарата Сандімун развивается РТПХ, которая обычно проходит после повторного назначения препарата.

Применение детям.

Опыт применения циклоспорина детям ограничен. Были проведенные исследования применения препарата при участии детей в возрасте от 1 года. Не сообщалось о необычных осложнениях у детей в возрасте от 1 года, которые получали стандартные дозы Сандімуну. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались назначения и хорошо переносили высшие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, которые применяли взрослым. Пациенты с тяжелыми печеночными расстройствами нуждаются тщательного мониторинга показателей креатинина в плазме крови, при возможности - уровней циклоспорина с коррекцией дозы за потребностью.

Пациенты пожилого возраста.

При проведении клинических исследований относительно применения циклоспорина при ревматоидном артрите часть пациентов в возрасте от 65 лет представляла 17,5 %. После трех-четырех месяцев терапии эти пациенты были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в сыворотке, которая превышает значение базовой величины на 50 % или больше.

Клинические исследования применения препарата Сандімун в пациентам после трансплантации и пациентов с псориазом не включали достаточное количество лиц в возрасте от 65 лет для того, чтобы делать любые выводы относительно отличий реакций этой группы пациентов от реакций лиц младшего возраста. В целом выбор дозы для пациентов пожилого возраста нужно проводить с осторожностью, принимая во внимание высшую частоту снижения функции печенки, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии, что повышают чувствительность до развития инфекций. Лечение обычно следует начинать из применения дозы, которая находится на нижнем пределе диапазона доз.

Деть. Опыт применения препарата детям ограничен. Были проведенные исследования применения препарата при участии детей в возрасте от 1 года.

Передозировка

Симптомы. Данных относительно острой передозировки циклоспорина недостаточно. Клинические последствия перорального применения циклоспорина в дозах до 10 г(около 150 мг/кг) относительно незначительные: например блюет, сонливость, головная боль, тахикардия и у некоторых пациентов - нарушения функции почек средней степени тяжести, которые имели оборотный характер. Однако серьезные симптомы интоксикации были зарегистрированы после случайной парентеральной передозировки циклоспорина у недоношенных младенцев.

Лечение. За показаниями следует принять общие пидтримуючих меры и проводить симптоматическое лечение. В первые несколько часов после перорального приема препарата может быть полезным индукция блюющего и промывания желудка. Циклоспорин практически не выводится путем гемодиализа и гемоперфузии с применением активированного угля.

Побочные реакции

Много побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и изменяются в зависимости от дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при разных показаниях для применения.

Анафілактоїдні реакции могут сопровождать внутривенное введение препарата.

Инфекции и инвазия

У пациентов, которые получают иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначенные схемы лечения, к которым включен циклоспорин, растет риск развития инфекционных заболеваний(вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций). Возможное развитие генерализуемых и локальных инфекций, а также обострения инфекционных заболеваний, которые существовали до начала лечения. Реактивація полиомавирусних инфекций может привести к развитию нефропатии, связанной с полиомавирусом(PVAN), или прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии, связанной с JC- вирусом(PML). Сообщалось о серьезных, в том числе летальные, случаи.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и новообразования неопределенной этиологии(включая кисты и полипы)

У пациентов, которые принимают иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, к которым включен циклоспорин, растет риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований растет с ростом интенсивности и длительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Побочные реакции, начиная с более распространенных, классифицированы за частотой: очень часто -
³ 1/10, часто - от ≥ 1/100 к < 1/10, нечасто - от ³ 1/1000 к < 1/100, редко - от ³ 1/10000 к
< 1/1000, очень редко - < 1/10000.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем:

часто - лейкопения;

нечасто - анемия, тромбоцитопения;

редко - микроангиопатичная гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром, тромботична микроангиопатия, тромботична тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания :

очень часто - гиперлипидемия;

часто - анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия;

редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы:

очень часто - тремор(10 - 20%), головная боль, включая мигрень(к 15%);

часто - парестезия;

нечасто - признаки энцефалопатии, включая синдром оборотной задней энцефалопатии, такие как судороги, спутывание сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждения, бессонница, зрительные расстройства, корковая слепота, запятая, парезы, атаксия;

редко - проворная полинейропатия;

очень редко - отек диска зрительного нерва с возможным снижением зрения в результате доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень часто - артериальная гипертензия(15 - 40%).

часто - приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - тошнота, блюет, боли в животе, диарея, гиперплазия десен;

часто - пептическая язва;

редко - панкреатит.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей :

часто - нарушение функций печенки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

очень часто - гирсутизм;

часто - сыпь, акнет;

нечасто - аллергическая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани :

часто - мышечные спазмы, миалгии;

редко - мышечная слабость, миопатия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей :

очень часто - нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез :

редко - нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения :

часто - утомляемость, пирексия, отеки;

нечасто - увеличение массы тела.

Другие нежелательные реакции, которые были зарегистрированы в период постмаркетингового применения препарата, :

Были зарегистрированы запитувани и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражения печенки, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, которые получали циклоспорин. В большинстве случаев сообщения касались пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями, в основе которых лежат патологические состояния и другие сопутствующие факторы, включая инфекционные осложнения и одновременное применение лекарственных средств с гепатотоксическим потенциалом. Иногда сообщалось о летальных последствиях, в основном у пациентов после проведения трансплантации.

Срок пригодности. 4 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 ºС.

Несовместимость

Сандімун, концентрат для раствора для инфузий, содержит полиоксиетилевану масло рицины, которое может стать причиной десорбции фталатив при взаимодействии из ПВХ. Тому, если это возможно, для инфузионных растворов рекомендуется использовать стеклянные контейнеры. Пластиковые флаконы следует использовать, только если они отвечают требованиям, которые относятся к "Стерильным пластиковым контейнерам, предназначенным для хранения человеческой крови и ее компонентов". Если для инфузионных растворов используются пакеты из поливинилхлорида, то они должны отвечать требованиям, которые относятся к "Пустым стерильным контейнерам из поле(винилхлориду), предназначенных для хранения человеческой крови и ее компонентов", действующей Европейской фармакопеи. Контейнеры и пробки не должны содержать силиконового масла и жировых веществ.

Упаковка. По 1 мл в ампуле, по 10 ампулы в кортонний коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцария/Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

Дата последнего пересмотра