Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РОМЕНЕМ

(ROМENEM)

Состав

действующее вещество: меропенем;

1 флакон содержит меропенему тригидрат 570 мг или 1140 мг эквивалентно 500 мг, или
1000 мг соответственно меропенему;

вспомогательное вещество: натрию карбонат безводен.

Врачебная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок от белого к свитло-жовтого цвету, свободный от видимых агломератов.

Фармакотерапевтична группа.

Противомикробные средства для системного приложения. β-лактамни антибиотики. Карбапенеми. Код АТХ J01D H02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Меропенем делает бактерицидное действие путем ингибування синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками крови, которые связывают пенициллин(PBP).

Как и для других бета-лактамних антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрации меропенему превышали минимальные ингибуючи концентрации(МИСС) (Т>МИСС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, что превышали МИСС для инфицирующих микроорганизмов приблизительно на 40 % от интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.

Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в итоге:(1) снижение проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий(в связи со снижением продукции поринив),(2) снижения родства с целевыми PBP,(3) повышение экспрессии компонентов ефлюксного насоса и(4) продукции бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенеми.

В Европейском Союзе были зарегистрированные случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, стойкими к карбапенемив.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, которые принадлежат к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинив, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Тем не меньше бактерия может проявлять резистентность к больше чем одного класса антибактериальных препаратов в случае, когда привлеченный к действию механизм включает непроницаемость мембраны клеток та/або присутствие ефлюксного(-х) насоса(насосов).

Предельные значения МИСС, которые были определены в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам(EUCAST), нижеприведены.

1Граничні значения меропенему для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите представляют 0,25/л мг/л.

2Штами микроорганизмов со значениями МИСС, выше предельных значений S/I, является очень редкими или о них на данное время не сообщалось. Анализы относительно идентификации и противомикробной чувствительности по отношению к любому такого изолята необходимо повторить, и если результат подтверждается, изолят направляется к референсной лаборатории. До той поры, пока даны о клиническом ответе для верифицированных изолятов с МИСС, выше текущих предельных значений резистентности(обозначено курсивом), изоляты следует регистрировать как стойкие.

3Чутливість стафилококков к меропенему прогнозируется, исходя из данных чувствительности к метицилину.

4Граничні значения меропенему для Neisseria meningitidis относятся только к менингиту.

5Граничні значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном, исходя из данных ФК/ФД, и не зависят от распределения МИСС отдельных видов. Они предназначены для использования по отношению к видам, не отмеченным в таблице и сносках.

"-" Проведение анализа относительно определения чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, потому желательно опираться на местную информацию относительно резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере по отношению к некоторым видам инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

В следующей таблице перечисляются патогенные микроорганизмы, исходя из клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы

Enterococcus faecalis6

Staphylococcus aureus (метицилин чувствителен) 7

Staphylococcus species(метицилин чувствителен), в том числе Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae(группа В)

Група Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes(группа А)

Грамотрицательные аэробы

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitides

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Грамположительные анаэробы

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species(в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Грамотрицательные анаэробы

Bacteroides caccae

Группа Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой

Грамположительные аэробы

Enterococcus faecium6,8

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

По своей природе резистентные микроорганизмы

Грамотрицательные аэробы

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella species

Другие микроорганизмы

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

6Види, которые выявили естественную промежуточную чувствительность.

7Усі метицилин-резистентни стафилококки являются резистентными к меропенему.

8Показник резистентности > 50 % в одной или нескольких странах ЕС.

Фармакокинетика.

У здоровых людей средний период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 1 час; средний объем распределения представляет приблизительно 0,25 л/кг(11-27 л); средний клиренс представляет 287 мл/хв при применении препарата в дозе 250 мг, со снижением клиренса до 205 мл/хв при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, которые вводились в виде инфузии в течение 30 минут, средние значения Cmax соответственно представляют приблизительно 23, 49 и 115 мкг/мл; соответствующие значения AUC представляли 39,3, 62,3 и 153 мкг×год/мл. После проведения инфузии в течение 5 минут значения Cmax представляют 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введенные нескольких доз препарата каждые 8 часы пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенему не наблюдалось.

У ході проведення дослідження з участю 12 пацієнтів, яким вводили меропенем у дозі 1000 мг кожні 8 годин після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій, були виявлені значення показників Cmax і періоду напіввиведення, які відповідають показникам здорових людей, але більший об'єм розподілу (27 л).

Распределение

Среднее значение связывания меропенему с белками плазмы крови представляло приблизительно 2 % и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата(5 минуты или меньше) фармакокинетика есть биекспоненциальной, но это является намного менее очевидным после 30-минутной инфузии. Было выявлено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм

Меропенем метаболизуеться путем гидролиза бета-лактамного кольца, образовывая микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует сниженную восприимчивость к гидролизу под действием Дегідропептидази-І(ДГП-І) человека сравнительно с имипенемом и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-І нет.

Выведение

Меропенем в первую очередь выводится в неизмененном виде почками; около 70 %
( 50-75 %) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Еще 28 % выделяется в виде микробиологически неактивного метаболиту. Выведение с калом являет собой лишь около 2 % от дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенециду показывают, что меропенем поддается как фильтрации, так и канальцевий секреции.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек предопределяет появление высоких показателей AUC в плазме крови и более длительный период полувыведения для меропенему. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина(КК) 33-74 мл/хв), в 5 разы - у пациентов с тяжелым нарушением функции почек(КК 4-23 мл/хв) и в 10 разы - у пациентов, которые находятся на гемодиализе(КК <2 мл/хв) сравнительно со здоровыми лицами(КК >80 мл/хв). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболиту с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа приблизительно в 4 разы выше, чем у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность

Исследование с участием пациентов с алкогольным циррозом печенки показывает отсутствие влиянию заболевания печенки на фармакокинетику меропенему после применения повторных доз препарата.

Взрослые пациенты

Исследование фармакокинетики, проведенные с участием пациентов, не выявили значительных фармакокинетичних отличий сравнительно со здоровыми лицами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных 79 пациенты с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема от массы тела, клиренса креатинина и возраста.

Деть

Исследование фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг продемонстрировали значения Cmax, которые приближаются к значениям, выявленным у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. В ходе проведения сравнения были выявлены фармакокинетични характеристики между дозами препарата и периодами полувыведения, подобные таким, которые наблюдались у всех взрослых, кроме самых молодых пациентов(< 6 месяцы t1/2 1,6 часы). Средние значения клиренса меропенему представляли 5,8 мл/хв/кг(6-12 годы), 6,2 мл/хв/кг(2-5 годы), 5,3 мл/хв/кг(6-23 месяцы) и 4,3 мл/хв/кг(2-5 месяцы). Приблизительно 60 % дозы выводится с мочой в течение 12 часов в виде меропенему да еще 12 % - в виде метаболиту. Концентрации меропенему в спинномозговой жидкости у детей с менингитом представляют приблизительно 20 % от одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя имеет место значительная межиндивидуальная вариабельнисть показателей.

Фармакокинетика меропенему в новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высший клиренс в новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часы. Моделирование процесса за Монте Карло с учетом популяционной модели ФК показало, что при режиме дозирования 20 мг/кг каждые 8 часы было достигнуто T>MIC 60 % по отношению к P. aeruginosa в 95 % новорожденных, которые родились преждевременно, и в 91 % доношенных новорожденных.

Пациенты пожилого возраста

Исследования фармакокинетики у здоровых лиц пожилого возраста(65-80 годы) показали снижение клиренсу плазмы крови, которая коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не нужна пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

Клинические характеристики

Показание

Роменем показан для лечения таких инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:

· пневмонии, в том числе негоспитальной и госпитальной пневмонии;

· бронхолегеневих инфекций при муковисцидозе;

· усложненных инфекций мочевыводящих путей;

· усложненных интраабдоминальных инфекций;

· инфекций во время родов и послеродовых инфекций;

· усложненных инфекций кожи и мягких тканей;

· острого бактериального менингита.

Роменем можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Повышенная чувствительность к любому другого антибактериального средства группы карбапенемив.

Тяжелая повышенная чувствительность(например, анафилактические реакции, тяжелые реакции со стороны кожи) к любому другому типу β-лактамного антибактериального средства(например, пенициллинов или цефалоспоринив).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований относительно взаимодействия препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенециду, не проводили.

Пробенецид конкурирует из меропенемом относительно активного канальциевого выведения и, таким образом, подавляет почечную секрецию меропенему, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышения концентрации меропенему в плазме крови. Следует проявлять осторожность в случае одновременного применения пробенециду из меропенемом.

Потенциальное влияние Роменему на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучали. Однако связывание с белками настолько незначительно, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма можно не ожидать.

При одновременном приложении из карбапенемами было зарегистрировано снижение уровней вальпроевой кислоты в крови, в результате чего снижение уровней вальпроевой кислоты примерно за два дня представляло 60-100 %. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемив считается таким, которое не поддается корректировке, потому следует избегать такого взаимодействия.

Одновременное применение антибиотиков из варфарином может увеличить его антикоагулянтный эффект. Было зарегистрировано много сообщений об увеличении антикоагулянтного эффекта перорально применяемых антикоагулянтных препаратов, в том числе варфарину, у пациентов, которые одновременно получают антибактериальные препараты. Риск может изменяться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего положения пациента, таким образом взнос антибактериальных препаратов в повышение уровней МНВ(международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровней МНВ под время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

Особенности применения

При выборе меропенему как средству лечения следует принимать во внимание целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемив, учитывая такие факторы как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата относительно бактерий, стойких к карбапенемив.

Были зарегистрированы, как и при применении других β-лактамних антибиотиков, серьезные, а иногда с летальными последствиями реакции повышенной чувствительности.

Пациенты, в которых в анамнезе зарегистрированные случаи повышенной чувствительности к карбапенемив, пенициллинов или других β-лактамних антибиотиков, могут также мать повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций повышенной чувствительности к β-лактамних антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применения препарата следует прекратить и прибегнуть к соответствующим мероприятиям.

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенему, были зарегистрированные случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкого к такому, которое представляет угрозу жизни. Поэтому важно принять к сведению возможность такого диагноза у пациентов, в которых под время или после применения меропенему возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применении специфического лечения, направленного против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечнику.

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщалось о пароксизмах.

В связи с риском развития печеночной токсичности(нарушение функции печенки с холестазом и цитолизом) во время лечения меропенемом следует тщательным образом контролировать печеночные функции.

Применение препарата пациентам с заболеваниями печенки : во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеванием печенки следует тщательным образом контролировать печеночные функции. Корректировка дозы препарата не нужна.

Лечение меропенемом может повлечь развитие позитивного прямого или непрямого теста Кумбса.

Одновременное применение меропенему и вальпроевой кислоты/вальпроату натрия не рекомендуется.

Роменем содержит натрий, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, которые находятся на диете с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Даны относительно применения меропенему беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.

Исследования на животных не выявили прямых или опосредствованных эффектов репродуктивной токсичности. В качестве меры пресечения желательно избегать применения меропенему в период беременности.

Неизвестно, или проникает меропенем в грудное молоко человека. Меропенем оказывается в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение относительно того, или прекратить грудное кормление или прекратить лечение меропенемом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами не проводили.

Способ применения и дозы

Нижеприведены таблицы содержат общие рекомендации относительно дозирования лекарственного средства.

Доза меропенему и длительность лечения зависит от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.

Роменем при применении в дозе до 2 г 3 разы на сутки у взрослых и детей с массой тела больше 50 кг и в дозе до 40 мг/кг 3 разы на сутки у детей может особенно подходить для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp.

Таблица 1

Рекомендованные дозы для взрослых и детей с массой тела больше 50 кг

Роменем обычно следует применять в виде внутривенной инфузии длительностью от 15 до 30 минут.

Кроме того, дозы препарата до 1 г можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции в течение приблизительно 5 минут. Даны из безопасности, что подтверждают введение взрослым препарата в дозе 2 г в виде внутривенной болюсной инъекции, ограниченные.

Нарушение функции почек

Таблица 2

Рекомендованные дозы препарата для взрослых и детей с массой тела больше 50 кг, если клиренс креатинина у пациентов представляет менее 51 мл/хв

Даны, что подтверждают применение указанных в Таблице 2 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограниченные.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, потому необходимую дозу препарата следует вводить по завершению процедуры гемодиализа.

Рекомендаций относительно установленной дозы препарата для пациентов, которые получают перитонеальный диализ, нет.

Нарушение функции печенки

Для пациентов с нарушением функции печенки корректировки дозы препарата не нужно.

Дозирование у пациентов пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина выше 50 мл/хв корректировки дозы не нужно.

Деть

Таблица 3

Рекомендованные дозы препарата для детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет и с массой тела
до 50 кг

Опыту применения препарата детям с нарушением функции почек нет.

Роменем обычно следует применять в виде внутривенной инфузии длительностью от 15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенему до 20 мг/кг могут быть введены в виде внутривенной болюсной инъекции в течение приблизительно 5 минут. Даны из безопасности, что подтверждают введение детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде внутривенной болюсной инъекции, ограниченные.

Деть с массой тела больше 50 кг

Следует применять дозу, как для взрослых пациентов.

Проведение внутривенной болюсной инъекции

Раствор для болюсной инъекции следует готовить путем растворения лекарственного средства Роменем в воде для инъекций к получению концентрации 50 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для болюсной инъекции хранилась в течение 3 часов при комнатной температуре(15-25 оС).

С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Если лекарственное средство сразу же не использовать, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Проведение внутривенной инфузии

Раствор для инфузии следует готовить путем растворения лекарственного средства Роменем в 0,9 % растворе натрия хлорида для инфузий или в 5 % растворе глюкозы(декстрозы) для инфузий к получению концентрации 1-20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузии с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида хранилась в течение 6 часов при комнатной температуре
( 15-25 оС) или на протяжении 24 часов при температуре 2-8 оС. Приготовленный раствор, если он был охлажден, следует использовать в течение 2 часов после хранения в холодильнике.
С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство сразу же не использовать, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Приготовлен с 5 % раствором глюкозы(декстрозы) раствор Роменем следует использовать немедленно, то есть в течение 1 часа после приготовления.

Деть.

Препарат применять детям в возрасте от 3 месяцев.

Передозировка

Относительная передозировка возможна для пациентов с нарушением функции почек в случае, если доза препарата не корректируется. Ограниченный опыт постмаркетингового применения препарата указывает на то, что если после передозировки возникают нежелательные реакции, они согласуются с профилем отмеченных побочных реакций, и, как правило, легкие за тяжестью проявлений и проходят потом отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.

Гемодиализ выводит меропенем и его метаболити из организма.

Побочные реакции

Самыми частыми нежелательными реакциями, связанными с применением меропенему, были диарея, высыпание, тошнота/блюющего и воспаления в месте введения инъекции, тромбоцитоз и повышение уровней печеночных ферментов.

В нижеприведенной таблице все побочные реакции отмеченные за классом системы органов и частотой: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частот побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения серьезности.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Применять только свежеприготовленные растворы Роменему для в/у инъекций и инфузий.

Все флаконы предназначены лишь для одноразового приложения.

Несовместимость.

Роменем не следует смешивать или добавлять к другим лекарственным средствам, кроме тех, которые указаны в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. Стеклянные флаконы, закрытые резиновой пробкой и обжаты алюминиевыми колпачками.

По 1 флакону в картонной коробке

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Анфарм Хеллас С.А

или

Демо С.А.

Ответственный за выпуск серий:

Фарматен С.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Производитель:

Демо С.А.

21-й км национальной дороги Афіни-Ламія, Кріонері Аттікі, 14568, Греция

или

Анфарм Хеллас С.А

61 км автострады Афіни-Ламія, Шіматарі Віотія, 32009, Греция.

Ответственный за выпуск серий:

Фарматен С.А.

Дервенакіон 6, Палліні Аттікі, 15351, Греция.