Розулип®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РОЗУЛІП®

(ROSULIP ®)

Состав

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 5,34 мг, или 10,68 мг, или 21,36 мг, или 42,72 мг розувастатину цинка(что отвечает 5 мг, или 10 мг, или 20 мг, или 40 мг розувастатину соответственно);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, кросповидон, магнию стеарат, спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол 3350, тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг: белого или почти белого цвета округлые, немного двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравированием стилизованной буквы Е с одной стороны и номером 591 - из другого, без или почти без запаха;

таблетки по 10 мг: белого или почти белого цвета округлые, немного двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравированием стилизованной буквы Е с одной стороны и номером 592 - из другого, без или почти без запаха;

таблетки по 20 мг: белого или почти белого цвета округлые, немного двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравированием стилизованной буквы Е и номером 593 с одной стороны, без или почти без запаха;

таблетки по 40 мг: белого или почти белого цвета овальные, немного двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравированием стилизованной буквы Е и номером 594 с одной стороны, без или почти без запаха.

Фармакотерапевтична группа. Препараты, которые снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Код АТX C10A A07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, который регулирует скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коензиму А в мевалонат, предшественник холестерина.

Главной мишенью действия розувастатину является печенка, где происходит синтез холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток, увеличивая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, который приводит к усилению увлечения и катаболизма ЛПНЩ и, в свою очередь, приводит к притеснению синтеза липопротеидов очень низкой плотности(ЛПДНЩ), уменьшая тем же общее количество ЛПНЩ и ЛПДНЩ.

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерину ЛПНЩ, общего холестерина и триглицеридов, кое-что увеличивает количество холестерина липопротеидов высокой плотности(ЛПВЩ). Он уменьшает также количество аполипопротеину В, холестерина неЛПВЩ, холестерина ЛПДНЩ, триглицеридов ЛПДНЩ и кое-что повышает уровень аполипопротеину А-І. Розувастатин уменьшает также соотношение холестерина ЛПНЩ/холестерина ЛПВЩ, общего холестерина/холестерина ЛПВЩ, холестерина неЛПНЩ/холестерина ЛПВЩ и соотношение аполипопротеину В/аполипопротеину А-І.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Cmax розувастатину в плазме крови достигается приблизительно через 5 часы после перорального приема. Биодоступность представляет приблизительно 20 %.

Распределение.

Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Почти 90 % розувастатину связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм.

Розувастатин поддается ограниченному метаболизму(приблизительно 10 %). Розувастатин является слабым субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450.

Главным изоферментом, который участвует в метаболизме розувастатину, является CYP2C9.

Ферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 менее активны. Главными выявленными метаболитами розувастатину есть N- дисметил и лактонови метаболити. N- дисметил приблизительно на 50 % менее активный, чем розувастатин, лактонови метаболити фармакологически неактивные. Больше 90 % фармакологической активности, направленных на притеснение циркулирующей ГМГ-КоА-редуктази, обеспечивается розувастатином.

Выведение.

Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном виде с фекалиями(включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Остальное активное вещество выводится с мочой. Почти 5 % оказывается в моче в неизмененном виде. Период полувыведения представляет приблизительно 19 часы. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс представляет приблизительно 50 л/год(коэффициент вариации 21,7 %).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в процесс печеночного увлечения розувастатину привлечен мембранный переносчик холестерина ОАТР-С. Переносчик исполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность. Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально к дозе. После приема нескольких суточных доз фармакокинетични параметры не изменяются.

Особенные группы пациентов.

Возраст и пол не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатину.

Этнические группы. Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатину у больных монголоидной расы показали увеличение AUC и Cmax приблизительно вдвое сравнительно с показателями представителей европеоидной расы, которые проживают в Европе и Азии.

Влиянию генетических факторов и факторов окружающей среды на отличия в фармакокинетичних параметрах не выявлено. Фармакокінетичний анализ разных этнических групп не выявил клинически значимых отличий в фармакокинетике пациентов, представителей европеоидной и монголоидной рас.

Больные с почечной недостаточностью. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатину и N- дисметилу в плазме крови существенно не изменяется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) концентрация розувастатину в плазме в 3 разы более высокая, а концентрация N- дисметилу в 9 разы более высока, чем у здоровых добровольцев. Равновесная концентрация розувастатину в плазме пациентов, которые находятся на гемодиализе, была приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Больные с печеночной недостаточностью. Среди больных с разной степенью печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатину, если балл за шкалой Чайлд-П'ю не превышал 7. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 за шкалой Чайлд-П'ю наблюдалось удлинение периода полувыведения по меньшей мере вдвое.

Опыт применения розувастатину пациентам с баллом выше 9 за шкалой Чайлд-П'ю отсутствует.

Клинические характеристики

Показание

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(типа ІІа, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемиею(типа IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств(например физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижуючих средств лечения(например аферезу ЛПНЩ) или в случаях, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения(см. раздел "Фармакодинамика"), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;

- пациентам с активным заболеванием печенки, в том числе стойкими повышениями сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке, что втрое превышают верхний предел нормы(ВМН);

- тяжелое нарушение функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв);

- миопатия;

- одновременное применение циклоспорина;

- детский возраст;

- женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективных методов контрацепции.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам, которые имеют повышенный риск развития миопатии/рабдомиолизу. Такими факторами являются:

- почечная недостаточность средней степени(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

- гипотиреоз;

- наличие наследственных заболеваний мышц в индивидуальном или семейном анамнезе;

- миотоксичнисть, вызванная другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази или фибратами в анамнезе;

- злоупотребление алкоголем;

- состояния, которые могут привести к повышению концентрации розувастатину в плазме крови;

- принадлежность к монголоидной расе;

- одновременное применение фибратив.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера увлечения ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение Розуліпу® с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 2).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения препарата Розуліп® и циклоспорину значения AUC розувастатину были в среднем приблизительно в 7 разы выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев(см. таблицу 2). Розуліп® противопоказанный пациентам, которые одновременно получают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатину(см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное приложение 10 мг розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру/100 мг ритонавиру), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатину приблизительно в 3 и 7 разы соответственно. Одновременное применение препарата Розуліп® и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции дозы препарата Розуліп®, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 2).

Гемфіброзил и другие липидознижувальни средства

Одновременное применение препарата Розуліп® и гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы(см. раздел "Особенности применения").

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетично значимого взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и липидознижувальни дозы(> или уровни 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применять отдельно. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Езетиміб

Одновременное применение препарата Розуліп® в дозе 10 мг и езетимибу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза(таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между препаратом Розуліп® и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям(см. раздел "Особенности применения").

Антацидные препараты

Одновременное применение препарата Розуліп® с суспензиями антацидов, которые содержат гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатину в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часы после препарата Розуліп®. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение препарата Розуліп® и эритромицину снижало AUC розувастатину на

20 %, а Cmax - на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечнику в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибуе и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину

При необходимости применения препарата Розуліп® с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатину, дозу препарата Крестор нужно откорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата(AUC) вырастет приблизительно в 2 или больше раз, применение Розуліпу® следует начинать с дозы 5 мг один раз на сутки. Максимальную суточную дозу препарата Розуліп® следует откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом; например, при применении из гемфиброзилом доза Розуліпу® будет представлять 20 мг(увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение в 3,1 раза), При одновременном приложении с циклоспорином - 5 мг(увеличение в 7,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину

( AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Даны, отмеченные как изменение у х раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, отмеченные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшения - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах препарата Розуліп®, в таблице подано наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале применения препарата Розуліп® или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможное повышение Международного нормализованного соотношения(МЧС). Прекращение применения препарата Розуліп® или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желательный надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение препарата Розуліп® и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно применяют Розуліп® и ГЗТ, нет, потому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований, взаимодействия клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидієва кислота:

Риск миопатии, в том числе рабдомиолизу, может расти при сопутствующем применении фузидиевой кислоты из статинами.

Лопінавір/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение Розуліпу® и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmах для розувастатину соответственно. Взаимодействие между Розуліпом® и другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Деть

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые лечились высшими дозами Розуліпу®, в частности 40 мг, и у большинства случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек(см. раздел "Побочные реакции"). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях более высокая при применении дозы 40 мг. У пациентов, которые принимают препарат в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушение со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, которые принимали Розуліп® в любых дозах, особенно больше 20 мг. Одиночные случаи рабдомиолизу отмечались при применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Нельзя исключать возможность фармакодинамичной взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота сообщений о случаях рабдомиолизу, связанного с применением Розуліпу®, в постмаркетинговом периоде была выше при дозе 40 мг. Есть сообщение о редких случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии, которая клинически проявляется стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкинази, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Уровень креатинкинази

Уровень креатинкинази(КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или в случае возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут усложнять интерпретацию результатов. Если начальные ровные КК значительно повышены(>5 разы выше ВМН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение КК больше чем в 5 разы превышает ВНМ, применения препарата начинать не следует.

Перед началом лечения

Розуліп®, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска принадлежат:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст > 70 годы;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика");

- сопутствующее применение фибратив.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные ровные КК значительно повышены(>5 разы выше ВМН), лечения начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять ровные КК. Применение препарата следует прекратить, если ровные КК значительно повышены(>5 х раз выше ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт(даже если ровные КК ≤ 5 х ВМН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно обновить терапию препаратом Крестор или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази в наименьшей дозе и под тщательным надзором. Регулярно проверять ровные КК у асимптоматичных пациентов нет потребности. Очень редко сообщалось о случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня креатинкинази в сыворотке крови, которая хранится даже после прекращения применения статинив.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, которые принимали Розуліп® и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, которые принимали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Розуліп® в комбинации из гемфиброзилом не рекомендуется. Польза последующего изменения уровня липидов при применении препарата Розуліп® в комбинации из фибратами или ниацином нужно тщательным образом взвешивать сравнительно с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Розуліп® не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые свидетельствуют о миопатии или возможности развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку

Какие и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, Розуліп® следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки.

Рекомендовано проверять биохимические показатели функции печенки перед началом лечения и через 3 месяцы потому. Применение препарата Розуліп® следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем втрое превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печенки(преимущественно о повышении уровня трансаминаз печенки) в писляреестрацийному периоде была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, предопределенной гипотиреозом или нефротичним синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию препаратом Розуліп®.

В писляреестрацийному периоде изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Розуліп® развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прекратите прием препарата. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечения препаратом Розуліп®.

Раса

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы приблизительно вдвое сравнительно с европейцами. Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования препарата Розуліп® (см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Фармакокинетика"). Для пациентов азиатской расы начальная доза Розуліпу® должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатину в плазме крови была замечена у азиатских пациентов(див.роздил "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Розуліп® у пациентов из ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Розуліпу® у пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Розуліпу® не откорректирована(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Интерстициальная болезнь легких

Во время применения некоторых статинив, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких(см. раздел "Побочные реакции"). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применения статинив следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статини повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным инструкциям.

В исследовании JUPITER зарегистрирована общая частота сахарного диабета представляла 2,8 % в группе приема розувастатину и 2,3 % − в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

В клинических исследованиях было показано, что Розуліп® как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимая осторожность в случае одновременного применения препарата Розуліп® и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Деть

Оценка линейного роста(рост), массы тела, ІМТ(индексу массы тела) и вторичных характеристик полового дозревания за Таннером у детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограниченная периодом длительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения ни одного влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое дозревание выявлено не было(см. раздел "Фармакодинамика"). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подлекарствам ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатину(>1 год) на половое дозревание неизвестны.

В клиническом исследовании у детей и подростков, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышения уровня КК >10 разы выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще сравнительно с такими у взрослых(см. раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Розуліп® противопоказанный в период беременности или кормления груддю.

Женщинам, репродуктивного возраста следует использовать надлежащие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от притеснения ГМГ-КоА-редуктази превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсичного влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечения следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом Розуліп®, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения препарата в грудное молоко у человека нет(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата Розуліп® на способность руководить автомобилем и работать с механизмами не проводили. Однако, учитывая фармакодинамични свойства препарата, маловероятно, что Розуліп® будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, придерживаясь действующих согласованных рекомендаций.

Розуліп® можно принимать в любое время дня, независимо от приема еды.

Таблетку не следует разжевывать или мельчить. Таблетку глотать целой, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза представляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые раньше не применяли статини, так и для пациентов, которые к этому применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень холестерина в пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций(см. дальше). В случае необходимости через 4 недели дозу можно увеличить. Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, титровать дозу до максимального уровня 40 мг следует лишь для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким сердечно-сосудистым риском(в частности у лиц с семейной гиперхолестеринемиею), в которых не удалось достичь желательного результата за дозы 20 мг и которые должны находиться под регулярным надзором. В начале применения дозы 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Во время исследования снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата представляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемиею необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и придерживаться рекомендаций из дозирования для лечения гиперхолестеринемии.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов возрастом свыше 70 лет представляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не нужна.

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина <60 мл/хв) представляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказанная пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции нырок применения Розуліпу® противопоказано в любых дозах.

Дозирование для пациентов с нарушением функции печенки

Не наблюдалось роста системной экспозиции розувастатину у пациентов с показателем 7 баллы за шкалой Чайлда-П'ю. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата пациентам с показателем 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю отсутствует. Розуліп® противопоказанный пациентам с заболеваниями печенки в активной стадии. У пациентов с тяжелым нарушением функции печенки наблюдалось повышение экспозиции розувастатину, потому им применять Розуліп® в дозе выше 10 мг следует с осторожностью.

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения представляет 5 мг. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказанное. Максимальная суточная доза представляет 20 мг.

Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендованная начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии представляет 5 мг.

Доза 40 мг противопоказанная некоторым из таких пациентов.

Максимальная суточная доза представляет 20 мг.

Генетический полиморфизм

Генотипы SLCO1B1(OATP1B1) c.521CC и ABCG2(BCRP) c.421AA, сравнительно с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC ассоциируемые с повышением экспозиции(AUC) розувастатину. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA максимальная рекомендованная суточная доза розувастатину представляет 20 мг.

Розувастатин является субстратом для разных транспортных белков(например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии(включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Розуліпу® вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатину в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками(такими как циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавиру из атаназавиром, лопинавиром та/або типранавиром). В случае возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение Розуліпом®. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с Розуліпом® избежать невозможно, нужно взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательным образом подбирать дозу Розуліпу®.

Деть.

Применение препарата детям должно проводить лишь специалист.

Застосовуватиь детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет(мальчики на стадии развития ІІ и выше за Таннером и девушки, в которых менструации начались по меньшей мере год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5 мг на сутки. Препарат обычно принимать перорально в дозах от 5 мг до 20 мг один раз на сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимости препарата, придерживаясь рекомендаций относительно лечения детей(см. раздел "Особенности применения"). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах больше 20 мг в этой популяции не исследовалось.

Таблетку по 40 мг не применять детям.

Деть в возрасте до 10 лет

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата небольшому количеству пациентов(в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять детям возрастом до10 лет.

Передозировка

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется пидтримуюча терапия. Нужен контроль функции печенки и уровней КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции

Нежелательные явления, которые отмечаются при применении Розуліп®, обычно легкие и временные.

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Эндокринные расстройства: сахарный діабет1.

Психические расстройства: депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, полиневропатия, потеря памяти; периферическая невропатия, расстройства сна(в том числе бессонница и ночные кошмары).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, тошнота, абдоминальная боль, панкреатит, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз, желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : зуд, сыпь, крапивница, синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани : миалгия, миопатия(в том числе миозит), рабдомиолиз, артралгия, нарушение со стороны сухожилий, иногда усложненные разрывами

имуноопосе-редкована некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и сечевидильной системы : гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Общие расстройства и состояние места введения : астения, отек.

1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л

ІМТ > 30 кг/м2, повышены уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые применяли Розуліп®. Изменения содержимого белка в моче от нуля или следов к значению ++ или больше наблюдались в <1 % пациента в некоторых часовых точках в ходе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и приблизительно в 3 % - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержимого от нуля или следов к значению + наблюдались при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на данное время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препарата Розуліп® отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее имела.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз Розуліпу®, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если ровные КК повышены(>5 разы выше ВМН), лечение следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Влияние на печенку

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c.

На фоне применения некоторых статинив отмечались такие нежелательные явления:

Расстройство половой функции.

Отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном приложении(см. раздел "Особенности применения").

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печенки(преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе писляреестрацийного применения препарата Розуліп® идентифицирована такая нежелательная реакция как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в писляреестрацийному периоде сообщалось о нарушении когнитивных функций(например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разное время до появления симптомов(от 1 дня до лет) и к исчезновению симптомов(медиана - 3 недели).

Деть

Повышение уровня креатинкинази >10 разы выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков в сравнении с взрослыми(см. раздел "Особенности применения"). Однако профиль безопасности розувастатину у детей и подростков был подобным такому у взрослых.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблетки в блистере; по 2, 4 или 8 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ЗАО Фармацевтический завод ЕГІС.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Для дозирования 5 мг:

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелді, 118-120, Венгрия.

Для дозирования препарата 10 мг, 20 мг и 40 мг :

9900, г. Керменд, ул. Матяш кирай, 65, Венгрия.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелді, 118-120, Венгрия.