Розувастатин Ис

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РОЗУВАСТАТИН ИС

Состав

действующее вещество: rosuvastatin;

1 таблетка содержит розувастатину кальцию 5,2 мг(в пересчете на розувастатин 5 мг) или розувастатину кальцию 10,4 мг(в пересчете на розувастатин 10 мг), или розувастатину кальцию 20,8 мг(в пересчете на розувастатин 20 мг), или розувастатину кальцию 41,6 мг(в пересчете на розувастатин 40 мг);

вспомогательные вещества: MicroceLac® 100(лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая), кальцию гидрофосфат дигидрат, кросповидон, натрию гидрокарбонат, магнию стеарат, гипромелоза(гидроксипропилметилцелюлоза), титану диоксид(Е 171), триацетин, полисорбат.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А на мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатину является печенка, орган-мишень для уменьшения уровней холестерину.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ) на поверхности клеток печенки, усиливая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, и подавляет печеночный синтез липопротеидов очень низкой плотности(ЛПДНЩ), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПДНЩ и ЛПНЩ.

Фармакодинамічні эффекты

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНЩ(ХС-ЛПНЩ), общего холестерина и триглицеридов(ТГ) и повышает уровни холестерина липопротеидов высокой плотности(ХС-ЛПВЩ). Он также уменьшает уровни аполипопротеину В(АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ и повышает уровень аполипопротеину А-І(АпоА-І). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, общий ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ и АпоВ/АпоА-І.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения препарата, 90 % максимального эффекта - через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и длится в дальнейшем.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективный в лечении взрослых с гиперхолестеринемиею - с гипертриглицеридемией или без нее - независимо от расы, пола или возраста, а также пациентов особенных групп, таких как больные диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемиею.

Сообщалось, что приблизительно в 80 % пациентов с гиперхолестеринемиею типа IIa и IIb(средний начальный уровень ХС-ЛПНЩ приблизительно 4,8 ммоль/л), которые принимали розувастатин в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНЩ, установленных Европейским обществом атеросклероза(EAS; 1998) (< 3 ммоль/л).

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, которые принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы, отмечалось благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижения целевых уровней при всех дозах. После титрования к суточной дозе 40 мг(12 недели лечение) ХС-ЛПНЩ снизился на 53 %. У 33 % пациентов были достигнуто нормативные уровни ХС-ЛПНЩ за EAS(< 3 ммоль/л).

Сообщалось о результатах исследования ответа на применение розувастатину в дозах 20-40 мг по схеме усиленного титрования дозы у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. В общей популяции уровень ХС-ЛПНЩ снизился в среднем на 22 %.

При применении розувастатину в комбинации из фенофибратом наблюдался адитивний эффект относительно снижения уровня триглицеридов. При комбинированном применении розувастатину и ниацину(никотиновой кислоты) наблюдался адитивний эффект относительно повышения уровней ХС-ЛПВЩ(см. раздел "Особенности применения").

У пациентов возрастом 45-70 годы с низким риском ишемической болезни сердца(определенным как риск за Фрамінгемською шкалой < 10 % в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНЩ 4,0 ммоль/л(154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом(определенным по возрастанию толщины комплекса інтима-медія сонной артерии - ТКІМСА), которые применяли розувастатин в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 2 лет, наблюдалось значительное замедление прогресса максимальной ТКІМСА в 12 точках сонной артерии в сравнении с плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКІМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. До данного исследования были привлеченные пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатину в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств(см. раздел "Способ применения и дозы").

Сообщалось, что применения розувастатину как средства первичной профилактики значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 2 лет мужчинам(≥ 50 годы) и женщинам(≥ 60 годы) приводило к уменьшению концентрации холестерину-ЛПНЩ почти вдвое в сравнении с плацебо.

Деть

Сообщалось, что у пациентов возрастом 10-17 годы(на II - V стадии развития за Таннером, девушки, в которых менструации начались по меньшей мере 1 год назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, которые в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг на сутки с дальнейшим 40-недельным периодом открытого титрования дозы розувастатину, уровень ХС-ЛПНЩ уменьшился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатину в дозе 5, 10 и 20 мг в сравнении с 0,7% в группе плацебо. В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня(максимальная доза представляла 20 мг 1 раз в сутки) в 40,5 % пациентов удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНЩ менее 2,8 ммоль/л. После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено ни одного влияния на рост, массу, индекс массы тела(ІТМ) или половое дозревание(см. раздел "Особенности применения"). Опыт применения детям ограничен, и долговременные эффекты розувастатину(>в 1 году) на половое дозревание неизвестны.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация(Сmax) розувастатину в плазме крови достигается приблизительно через 5 часы после перорального приложения. Абсолютная биодоступность представляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительным образом увлекается печенкой, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНЩ. Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатину связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин испытывает ограниченный метаболизм(приблизительно 10 %). Исследование метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма, опосредствованного ферментами цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами есть N- десметиловий и лактоновий метаболити. N- десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активный, чем розувастатин, лактоновий метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится больше 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктази.

Выведение

Приблизительно 90% дозы розувастатину выводится в неизмененном состоянии с калом(вместе всосана и невсосанное действующее вещество), остальные выводятся с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 19 часы и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса розувастатину из плазмы крови представляет приблизительно 50 л/год(коэффициент вариации - 21,7 %). Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, печеночное увлечение розувастатину происходит при участии мембранного транспортера OATP - C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность

Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном приложении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особенные группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинического значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатину у взрослых. Фармакокинетика розувастатину у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею была подобной фармакокинетике у взрослых добровольцев.

Раса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения площади под кривой "концентрация-время"(AUC) и Cmax приблизительно вдвое более высоки, чем у представителей европеоидной расы; у индейцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимую разницу между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании при участии пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатину или N- десметил-метаболиту у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) плазменные концентрации розувастатину были в 3 разы, а уровни N- десметил-метаболиту в 9 разы выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатину у пациентов, которые находятся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печенки

В исследовании пациентов с разной степенью нарушения печеночной функции признаков повышенной экспозиции розувастатину не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда-П'ю. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 за шкалой Чайлда-П'ю системная экспозиция была по меньшей мере вдвое более высока, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатину пациентам, состояние которых оценивается в больше, чем 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю, отсутствующий.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в том числе розувастатину, происходит при участии транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1(OATP1B1) та/або ABCG2(BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатину. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА ассоциирует с повышением экспозиции(AUC) розувастатину в сравнении с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипування в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатину.

Деть

Фармакокінетичні параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею в возрасте от 10 до 17 лет полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатину(в форме таблеток) при участии пациентов детского возраста показало, что экспозиция препарата у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

Клинические характеристики

Показание

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею) или смешанной дислипидемиею(типа IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств(например физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижувальних средств лечения(например аферезу ЛПНЩ) или в случае, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения(см. раздел "Фармакологические свойства"), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание

Гиперчувствительность к розувастатину или к любому другому компоненту препарата.

Заболевание печенки в активной фазе, в том числе стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке, что в 3 разы превышает верхний предел нормы(ВМН).

Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

Миопатия.

Одновременное применение циклоспорина.

Период беременности или кормления груддю.

Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции, и детям в возрасте до 10 лет.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска принадлежат:

- умеренное нарушение функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- ситуации, которые могут привести к повышению концентрации розувастатину в плазме крови;

- принадлежность к монголоидной расе;

- сопутствующее применение фибратив(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакологические свойства").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера увлечения ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатину с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатину и циклоспорина значения AUC розувастатину были в среднем приблизительно в 7 разы выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев(см. таблицу). Розувастатин противопоказанный пациентам, которые одновременно получают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания"). Сопутствующее приложение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатину(см. таблицу). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное приложение 10 мг розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру/100 мг ритонавиру), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатину приблизительно в 3 и 7 разы соответственно. В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатину и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(400 мг лопинавиру/100 мг ритонавиру), у здоровых добровольцев ассоциировалось с повышением AUC(0-24) и Сmах розувастатину приблизительно в 2 и 5 разы соответственно. Взаимодействую между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучали. Одновременное применение розувастатину и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции дозы розувастатину учитывая ожидаемый рост экспозиции розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу).

Гемфіброзил и другие липидознижувальни средства

Одновременное применение розувастатину и гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы(см. раздел "Особенности применения").

Выходя из данных специальных исследований, фармакокинетично значимого взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и липидознижувальни дозы ниацина(≥ 1 г/сутки) увеличивают риск миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Езетиміб

Одновременное применение розувастатину в дозе 10 мг и езетимибу в дозе 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза(таблица). Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям(см. раздел "Особенности применения").

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатину с суспензиями антацидов, которые содержат гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатину в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часы после применения розувастатину. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатину и эритромицину снижало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax - на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечнику в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибуе и не индуктирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является непрофильным субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину

При необходимости применения розувастатину с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатину, дозу розувастатину нужно откорректировать. Если ожидается, что экспозиция розувастатину вырастет приблизительно в 2 или больше раз, применение розувастатину следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатину следует откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом; например, при применении из гемфиброзилом доза розувастатину будет представлять 20 мг(увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение в 3,1 раза), при одновременном приложении с циклоспорином - 5 мг(увеличение в 7,1 раза).

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину

( AUC; в порядке уменьшения величины)

* Даны, представленные как изменение у х раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, представленные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшения - ↓.

** Сообщалось о нескольких исследованиях взаимодействия при разных дозах розувастатину, в таблице подано наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале применения розувастатину или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможное повышение международного нормализованного соотношения(МЧС). Прекращение применения розувастатину или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желательный надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение розувастатину и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно применяют розувастатин и ГЗТ, нет, потому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований взаимодействия клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидова кислота

Риск развития нарушений со стороны костно-мышечной системы, в том числе рабдомиолизу, может повышаться при одновременном применении препаратов фузидовой кислоты системного действия и статинив. Механизм данного взаимодействия(фармакодинамичной ли, или фармакокинетичной, или одновременно обоих видов взаимодействия) теперь неизвестен. Были сообщения о случаях возникновения рабдомиолизу(в том числе с летальным следствием) у пациентов, которые получали такую комбинацию препаратов. Если применение препарата фузидовой кислоты системного действия является необходимым, то терапию розувастатином следует временно прекратить на весь период лечения препаратом фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть обновлена через 7 дни после приема последней дозы препарата фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда длительная терапия препаратами фузидовой кислоты системного действия является необходимой, например, для лечения тяжелых инфекционных заболеваний, необходимость одновременного применения розувастатину и фузидовой кислоты должна рассматриваться в каждом случае отдельно и осуществляться под тщательным медицинским наблюдением.

Деть

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые лечились высшими дозами розувастатину, в частности 40 мг, и у большинства случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек(см. раздел "Побочные реакции"). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях применения розувастатину более высокая при применении дозы 40 мг. У пациентов, которые принимают препарат в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек в ходе наблюдения.

Влияние на костно-мышечную систему

Нарушение со стороны костно-мышечной системы, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, которые принимали розувастатин в любых дозах, особенно больше 20 мг. Одиночные случаи рабдомиолизу отмечались при применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Нельзя исключать возможность фармакодинамичной взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота сообщений о случаях рабдомиолизу, связанного с применением розувастатину, в постмаркетинговом периоде более высокая при применении дозы 40 мг.

Уровень креатинкинази

Уровень креатинкинази(КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут усложнять интерпретацию результатов. Если исходные ровные КК значительно повышены(> 5 разы выше верхнего предела нормы(ВМН)), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК больше чем в 5 разы превышает ВМН, применения препарата начинать не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска принадлежат:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст > 70 годы;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровней розувастатину в плазме(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакологические свойства");

- сопутствующее применение фибратив.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные ровные КК значительно повышены(> 5 × ВМН), лечения начинать не следует.

В период лечения

Пациентам следует немедленно сообщать врачу о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять ровные КК. Применение препарата следует прекратить, если ровные КК значительно повышены(> 5 × ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт(даже если ровные КК ≤ 5 × ВМН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно обновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази в наименьшей дозе и под тщательным надзором. Регулярно проверять ровные КК у асимптоматичных пациентов нет потребности. Очень редко сообщалось о случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является стойкая слабость проксимальных мышц и повышения уровня креатинкинази в сыворотке, которая хранится даже после прекращения применения статинив. В таком случае могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

У пациентов, которые принимали розувастатин и сопутствующие препараты, не получено доказательств повышенного влияния на костно-мышечную систему. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, которые принимали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, ниацином, азольними противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Поэтому применять розувастатин в комбинации из гемфиброзилом не рекомендуется. Польза последующего изменения уровня липидов при применении розувастатину в комбинации из фибратами или ниацином нужно тщательным образом взвешивать в сравнении с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Применять розувастатин в комбинации с фузидовой кислотой не рекомендуется. Сообщалось о случаях рабдомиолизу(в том числе с летальным следствием) у пациентов, которые получали эту комбинацию(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые свидетельствуют о миопатии или возможности развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(такими как сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки.

Рекомендовано проверять биохимические показатели функции печенки перед началом лечения и через 3 месяцы потому. Применение розувастатину следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке больше чем в 3 разы превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печенки(преимущественно о повышении уровня трансаминаз печенки) в постмаркетинговом периоде более высокая при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, предопределенной гипотиреозом или нефротичним синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию розувастатином.

В постмаркетинговом периоде применения розувастатину изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить применение розувастатину. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечения розувастатином.

Раса

Отмечается рост экспозиции у пациентов монголоидной расы сравнительно с представителями европеоидной расы. Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание", "Фармакологические свойства").

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в комбинации из ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатину у пациентов из ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатину у пациентов этой группы. Одновременное применение розувастатину с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатину не откорректирована(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Интерстициальная болезнь легких

Во время применения некоторых статинив, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких(см. раздел "Побочные реакции"). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применения статинив следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статини повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела(ІМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль.

Установлено, что розувастатин, который применяют как монотерапию, не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимая осторожность в случае одновременного применения розувастатину и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Деть

Оценка линейного роста(рост), массы тела, индекса массы тела(ІМТ) и вторичных характеристик полового дозревания за Таннером у детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограниченная периодом длительностью 1 год. Сообщалось, что после 52 недель исследуемого лечения ни одного влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое дозревание выявлено не было(см. раздел "Фармакологические свойства"). У детей, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышения уровня КК > 10 × ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще сравнительно с такими у взрослых(см. раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Розувастатин противопоказанный в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от притеснения ГМГ-КоА-редуктази превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсичного влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечения следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Розувастатин попадает в грудное молоко животных. Данных относительно проникновения розувастатину в грудное молоко у человека нет(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния розувастатину на способность руководить автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамични свойства розувастатину, маловероятно, что препарат будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых керивництв.

Препарат Розувастатин ИС можно принимать в любое время дня, независимо от приема еды.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза представляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые раньше не применяли статини, так и переведенных на прием розувастатину из приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктази. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина в каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели(см. раздел "Фармакологические свойства"). Ввиду того, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах(см. раздел "Побочные реакции"), окончательно титровать дозу до 40 мг стоит лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений(в частности пациентам с семейной гиперхолестеринемиею), в которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным надзором(см. раздел "Особенности применения"). В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендованный надзор врача.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы розувастатин применяли в дозе 20 мг на сутки(см. раздел "Фармакологические свойства").

Деть

Применение препарата детям должно проводить лишь специалист.

Деть в возрасте от 10 до 17 лет(мальчики на стадии развития ІІ и выше за Таннером и девушки, в которых менструации начались по меньшей мере год назад)

Обычная начальная суточная доза для детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5 мг на сутки. Препарат принимают перорально обычно в дозах от 5 мг до 20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимости препарата, придерживаясь рекомендаций относительно лечения детей(см. раздел "Особенности применения"). Перед началом терапии розувастатином детям следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Безопасность и эффективность розувастатину в дозах больше 20 мг в этой популяции не исследовалось.

Таблетки по 40 мг не применяют детям.

Деть в возрасте до 10 лет

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением розувастатину небольшому количеству пациентов(в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Таким образом, препарат не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов возрастом > 70 годы представляет 5 мг(см. раздел "Особенности применения"). Другая коррекция дозы, учитывая возраст не нужна.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не нужна. Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв) представляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказанная пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение розувастатину пациентам с тяжелыми нарушениями почечной функции противопоказано в любых дозах(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства").

Пациенты с нарушениями функции печенки

У пациентов с нарушениями печенки, которые оценивались в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда-П'ю, повышения системной экспозиции розувастатину не наблюдалось. Однако в пациентов с нарушениями в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю системная экспозиция росла(см. раздел "Фармакологические свойства"). У таких пациентов целесообразной является оценка функции почек(см. раздел "Особенности применения"). Опыт применения розувастатину пациентам, которые набрали больше 9 баллов за шкалой Чайлда-П'ю, отсутствующий. Розувастатин противопоказанный пациентам с заболеваниями печенки в активной фазе(см. раздел "Противопоказания").

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатину(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакологические свойства"). Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения представляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказанная.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатину(см. раздел "Фармакологические свойства"). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатину.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии представляет 5 мг(см. раздел "Особенности применения"). Доза 40 мг противопоказанная некоторым из таких пациентов(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение

Розувастатин является субстратом разных транспортных белков(например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии(в том числе рабдомиолизу) растет при сопутствующем применении розувастатину с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатину в плазме в результате взаимодействия с этими транспортными белками(например циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавиру из атазанавиром, лопинавиром та/або типранавиром; см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). По возможности, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и в случае необходимости, временно прервать терапию розувастатином. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств из розувастатином избежать невозможно, следует тщательным образом взвесить пользу и риск от сопутствующего приложения и соответствующим образом откорректировать дозу розувастатину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Препарат не применяют детям в возрасте до 10 лет(см. раздел "Противопоказания", "Способ применения и дозы").

Передозировка

Специфического лечения передозировки нет. Лечение должно быть симптоматическим, в случае необходимости следует принимать поддерживающие меры. Нужно проводить мониторинг функции печенки и уровней креатинкинази. Польза гемодиализа является маловероятной.

Побочные реакции

За частотой побочные реакции распределены таким образом: часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10 000), неизвестно(невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - полиневропатия, потеря памяти; частота неизвестна - периферическая невропатия, расстройства сна(в том числе бессонница и ночные кошмары).

Со стороны психики: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запор, тошнота, абдоминальная боль; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - повышение уровня печеночных трансаминаз; очень редко - желтуха, гепатит.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет(частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска(уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышены уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)).

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель, одышка.

Со стороны системы крови : редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : нечасто - зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; редко - миопатия(в том числе миозит), рабдомиолиз; очень редко - артралгия; частота неизвестна - нарушение со стороны сухожилий, иногда усложненные разрывами, имуноопосередкована некротизирующая миопатия.

Со стороны сечевидильной системы: очень редко - гематурия.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства: часто - астения; частота неизвестна - отек.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками, преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин. Изменения содержимого белка в моче от 0 или следов к значению ++ или больше наблюдались в < 1% пациентов в некоторых часовых точках при применении препарата в дозах 10 и 20 мг и в приблизительно 3 % - в дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержимого белка в моче от 0 или следов к значению + наблюдалось при применении розувастатину в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

При применении розувастатину отмечались случаи гематурии; по данным клинических исследований частота их незначительная.

Влияние на костно-мышечную систему

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатину, особенно > 20 мг.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней креатинкинази(КК); в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если ровные КК повышены(> 5 × ВМН), лечение следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Влияние на печенку

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

При применении некоторых статинив отмечались такие нежелательные явления как расстройство половой функции, отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном приложении(см. раздел "Особенности применения").

Изредка в писляреестрацийний период применения розувастатину сообщалось о нарушении когнитивных функций(например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разное время до появления симптомов(от 1 дня до лет) и к исчезновению симптомов(медиана - 3 недели).

В ходе писляреестрацийного применения розувастатину идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением розувастатину.

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печенки(преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении розувастатину в дозе 40 мг.

При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней гликозилеваного гемоглобина(HbA1c).

Деть

Повышение уровня креатинкинази > 10 × ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании при участии детей в сравнении с взрослыми(см. раздел "Особенности применения"). Однако профиль безопасности розувастатину у детей был подобным такому у взрослых.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Общество с дополнительной ответственностью "ІНТЕРХІМ".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 65025, г. Одесса, 21-й км. Старокиевской дороги, 40-А.