Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РОЗВАТОР

(ROSVATOR)

Состав

действующее вещество: rosuvastatin;

1 таблетка покрыта, оболочкой, содержит розувастатину 10 мг или 20 мг в виде розувастатину кальция;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию цитрат, магнию стеарат, кросповидон;

состав покрытия : Opadry розовый 03В 24082(гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол 400, железа оксид красен(E 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг: круглые, покрытые оболочкой таблетки от светло-розового к розовому цвету с надписью "RT 2" с одной стороны и плоские - из другого;

20 мг: круглые, покрытые оболочкой таблетки от светло-розового к розовому цвету с надписью "RT 3" с одной стороны и плоские - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Розувастатин − это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатину является печенка - орган-мишень для уменьшения уровня холестерину.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеина низкой плотности(ЛПНЩ) на поверхности клеток печенки, усиливая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, и подавляет печеночный синтез липопротеина очень низкой плотности(ЛПДНЩ), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПДНЩ и ЛПНЩ.

Фармакодинамика.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина липопротеина низкой плотности(ХС-ЛПНЩ), общего холестерина и триглицеридов(ТГ) и повышает уровни холестерина липопротеина высокой плотности(ХС-ЛПВЩ). Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ и повышает уровень АпоА-І(таблица 1). Препарат также уменьшает соотношение ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, общего ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ и апоВ/АпоА-І.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею типа IIa и IІb

( откорректировано среднее процентное изменение сравнительно с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения препарата, 90 % максимального эффекта - через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и длится в дальнейшем.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатину в плазме крови(Сmax) достигается приблизительно через 5 часы после перорального приложения. Абсолютная биодоступность представляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительным образом увлекается печенкой, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНЩ. Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатину связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм Розувастатин испытывает незначительный метаболизм(приблизительно 10 %). Результаты исследований метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами есть N- десметиловий и лактоновий метаболити. N- десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активный, чем розувастатин, лактоновий метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится больше 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ- КоА-редуктази. Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном состоянии с фекалиями(включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Другая часть выводится с мочой. Период полувыведения из плазмы представляет приблизительно 19 часы. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс представляет приблизительно 50 л/год(коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в процессе печеночного увлечения розувастатину участвует переносчик холестерина, который исполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность

Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетични параметры не изменяются.

Особенные популяции больных

Возраст и пол

Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатину у взрослых.

Фармакокинетика розувастатину у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею подобная фармакокинетике у взрослых добровольцев(см. раздел "Деть").

Этнические группы

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое более высоки, чем у европейцев; у индейцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимую разницу между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Больные с почечной недостаточностью

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатину и N- дисметилу в плазме существенно не изменяется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) концентрация розувастатину в плазме в 3 разы более высокая, а концентрация N- дисметилу в 9 разы более высока, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатину в плазме крови пациентов, которые находятся на гемодиализе, была приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Больные с печеночной недостаточностью

Среди больных с разной степенью печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатину у пациентов с баллом 7 и ниже за шкалой Чайлда-П'ю. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 за шкалой Чайлда-П'ю наблюдалось удлинение периода полувыведения по меньшей мере вдвое. Опыт применения розувастатину пациентами с баллом выше 9 за шкалой Чайлда-П'ю отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ- КoA- редуктази, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1(OATP1B1) та/або ABCG2(BCRP) существует риск повышенной AUC розувастатину. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА AUC розувастатину повышена сравнительно с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипування в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Розватор.

Деть

Даны двух фармакокинетичних исследований относительно розувастатину у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею в возрасте от 10 до 17 лет свидетельствуют, что AUC препарата у детей подобная к AUC у взрослых пациентов или более низкая. Значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

Клинические характеристики

Показание

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею) или смешанной дислипидемиею(типа IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств(например, физических упражнений, снижения массы тела) недостаточно.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижуючих средств лечения(например, аферезу ЛПНЩ) или в случаях, когда такое лечение неуместно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к розувастатину или к вспомогательным веществам в составе препарата.

- Заболевание печенки в активной фазе, в том числе при стойком повышении уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии, а также при повышении уровня сывороточных трансаминаз, который превышает верхний предел нормы(ВМН) больше чем в 3 разы.

- Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

- Миопатия.

- Одновременное применение циклоспорина.

- В период беременности или кормления груддю, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют соответствующие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска принадлежат:

- умеренное нарушение функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;

- принадлежность к монголоидной расе;

- сопутствующее применение фибратив.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и ефлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение розувастатину с лекарственными средствами - ингибиторами этих транспортных белков может повлечь повышение концентрации розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 2).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатину и циклоспорина значения AUC розувастатину были в среднем приблизительно в 7 разы выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев(см. таблицу 2). Розватор противопоказанный пациентам, которые одновременно получают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать AUC розувастатину(см. таблицу 2). Например, согласно данных исследования фармакокинетики одновременное приложение 10 мг розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру/100 мг ритонавиру), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатину приблизительно в 3 и 7 разы соответственно. Одновременное применение препарата Розватор и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции дозы препарата Розватор, исходя из ожидаемого роста AUC розувастатину(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" "Особенности применения", "Способ применения и дозы", таблицу 2).

Гемфіброзил и другие липидознижуючи средства

Одновременное применение розувастатину и гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы(см. раздел "Особенности применения").

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетично значимого взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и липидознижуючи дозы(> или уровни 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно. Доза розувастатину 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Езетиміб

Одновременное применение розувастатину в дозе 10 мг и езетимибу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза(см. таблицу 2). Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между препаратом Розватор и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям(см. раздел "Особенности применения").

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатину с суспензиями антацидов, которые содержат гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатину в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выражен в случае применения антацидных средств через 2 часы потом розувастатину. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатину и эритромицину снижало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax - на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечнику в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибуе и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину

При необходимости применения препарата Розватор с другими лекарственными средствами, способными повышать AUC розувастатину, дозу препарата Розватор нужно откорректировать. Если ожидается, что AUC препарата вырастет приблизительно в 2 или больше раз, применение розувастатину следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатину следует откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая AUC розувастатину не превышала AUC, что отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом; например, при применении из гемфиброзилом розувастатину будет представлять 20 мг(увеличение AUC в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение в 3,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на AUC розувастатину

( AUC; в порядке уменьшения величины)

* Даны, представленные как изменение у х раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, представленные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений -, уменьшение ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатину, в таблице подано наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале применения препарата Розватор или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможное повышение Международного нормализованного соотношения(МЧС). Прекращение применения препарата Розватор или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желательный надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение препарата Розватор и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно применяют розувастатин и ГЗТ, нет, потому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований взаимодействия клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Лопінавір/ритонавир. В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатину и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmax для розувастатину соответственно. Взаимодействую между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучали.

Фузидова кислота

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном системном применении фузидовой кислоты из статинами. Механизм этого взаимодействия(фармакодинамичний, фармакокинетичний или как фармакодинамичний, так и фармакокинетичний) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз(включая редкие летальные случаи) у пациентов, которые применяют эту комбинацию.

Если системное применение фузидовой кислоты необходимое, лечение розувастатином следует прекратить на период применения фузидовой кислоты(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые лечились высшими дозами розувастатину, в частности 40 мг, и у большинства случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек(см. раздел "Побочные реакции"). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях более высокая при применении дозы 40 мг. У пациентов, которые принимают препарат в дозе 40 мг, в процессе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия, редко - рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении всех доз розувастатину, а особенно при дозах больше 20 мг. При применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази очень редко сообщали о случаях развития рабдомиолизу. Нельзя исключать возможности фармакодинамичной взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, случаи рабдомиолизу, связанные с применением розувастатину, в постмаркетинговый период случались чаще при дозе 40 мг.

Определение уровня креатинфосфокинази(КФК)

Уровень креатинкинази(КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут усложнять интерпретацию результатов. Если исходные ровные КК значительно повышены(>5 разы выше ВМН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК больше чем в 5 разы превышает ВНМ, применения препарата начинать не следует.

Перед лечением

Розватор, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, что способствовали розвитк миопатии/рабдомиолизу. К таким факторам принадлежат:

· нарушение функции почек;

· гипотиреоз;

· наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

· наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази или фибратами;

· злоупотребление алкоголем;

· возраст >70 годы;

· ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме;

· одновременное применение фибратив.

При назначении препарата таким пациентам следует тщательным образом взвесить соотношение риска, предопределенного терапией, и возможной пользы; рекомендованный постоянный клинический мониторинг. В случае значительного повышения уровня КК до начала терапии(> 5×ВМН) лечения начинать не следует.

В период лечения

Пациентам необходимо советовать немедленно сообщать врача в случаях появления непонятной боли в мышцах, мышечной слабости или судорог, особенно если такие явления сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В таких случаях необходимая проверка уровня КК. Терапию следует упразднить при значительном повышении уровня КК(> 5×ВМН) или при высокой степени тяжести симптомов со стороны мышц, которые являются причиной дискомфорта(даже при уровне КК ≤ 5×ВМН). После устранения симптомов и возвращения содержимого КК к пределам нормы можно рассмотреть возможность возобновления терапии розувастатином или альтернативными препаратами - ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази в самой низкой дозе и при условии надлежащего мониторинга состояния пациента. Постоянный мониторинг уровня КК при отсутствии симптомов не нужен.

Очень редко сообщали о случаях имуноопосередкованой некротической миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня КК в сыворотке крови, которая хранится даже после прекращения применения статинив.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин и сопутствующие препараты. Однако отмечено повышение частоты случаев миозитов и миопатии среди пациентов, которые получали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, препаратами никотиновой кислоты, азольними противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск миопатии при одновременном приложении вместе с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким образом, одновременное применение розувастатину и гемфиброзилу не рекомендовано. Польза от влияния на дальнейшее снижение уровня липидов при одновременном приеме розувастатину и фибратив или ниацину следует всесторонне взвешивать учитывая потенциальный риск подобного комбинированного приложения. Назначение препарата в дозе 40 мг при одновременном приеме фибратив противопоказанное.

Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами для системного приложения, которые содержат фузидову кислоту, и в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты необходимо, следует прекратить прием статинив на этот период. Зафиксированы случаи рабдомиолизу(включая редкие летальные случаи) у пациентов, которые принимали фузидову кислоту в комбинации из статинами. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они замечают у себя симптомы слабости мышц или при появлении боли в мышцах. Терапию статином можно возобновить через 7 дни после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, если нужное пролонгировано системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатину и фузидовой кислоты следует детально рассматривать в каждом конкретном случае под тщательным надзором врача.

Розувастатин не следует применять в терапии пациентов в случае серьезных случаев острого состояния, характерного для миопатии, или состояния, которое провоцирует развитие почечной недостаточности, предопределенной рабдомиолизом(например, при сепсисе, артериальной гипотензии, проведении обширного хирургического вмешательства, травмах, тяжелых метаболических, эндокринных и электролитических расстройствах или неконтролируемых судорогах).

Влияние на печенку

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, Розватор следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют заболевание печенки в анамнезе.

Функцию печенки рекомендовано проверить перед началом применения препарата и через 3 месяцы лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем в три раза превышает ВМН, применение Розватору следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печенки(преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщали чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, вызванной гипотиреозом или нефротичним синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а потом начинать применение Розватору.

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдали рост системной экспозиции у пациентов азиатской расы сравнительно с европейцами.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатину у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы препарата у пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение розувастатину вместе с ингибиторами протеазы не рекомендовано, если доза розувастатину не откорректирована(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Способ применения и дозы").

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Интерстициальное заболевание легких

Одиночные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинив, особенно в случае долговременной терапии. К симптомам нарушения принадлежат диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения(усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применения статинив нужно прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статини, повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным керивництвами.

В исследованиях зарегистрирована общая частота сахарного диабета представляла 2,8 % в группе приема розувастатину и 2,3 % − в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Деть

Оценка линейного роста(рост), массы тела, ІМТ(индексу массы тела) и вторичных характеристик полового дозревания за Таннером у детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограниченная периодом длительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения ни одного влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое дозревание выявлено не было. (см. раздел "Фармакодинамика"). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатину(>1 год) на половое дозревание неизвестны.

По данным клинического исследования у детей и подростков, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышения уровня КК >10 разы выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще сравнительно с такими у взрослых(см. раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение розувастатину в период беременности или кормления груддю противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные противозачаточные средства.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина является важным для развития плода, потенциальный риск ингибування ГМГ-КоА-редуктази в период беременности преобладает пользу от терапии. Даны, полученные по результатам исследований на животных, свидетельствуют об ограниченном отсроченное токсичное влияние. В случае наступления беременности в период применения препарата дальнейшую терапию следует отменить немедленно.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения розувастатину в грудное молоко у человека нет(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование из определения влияния розувастатину на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Однако учитывая фармакодинамични свойства, маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы

К началу терапии пациента следует перевести на стандартную диету со сниженным содержанием холестерина, которой ему следует придерживаться и при проведении терапии. Дозы подбирать индивидуально, с учетом цели терапии и ответа на нее, придерживаясь текущих согласованных рекомендаций.

Розувастатин можно принимать в любое время на протяжении дня, независимо от приема еды.

Таблетку не следует разжевывать или измельчать. Таблетку глотают целой, запивая водой. Если необходимую дозу розувастатину нельзя получить из таблеток Розватору по 10 мг или по 20 мг, следует использовать другие лекарственные средства, которые содержат розувастатин в нужном дозировании.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза представляет 5 или 10 мг, перорально, 1 раз в сутки, как для пациентов, которые раньше не применяли статини, так и для пациентов, которые к этому применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень холестерина в пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций(см. дальше). Корректировка дозы с ее повышением в случае необходимости осуществляется через 4 недели. Через повышение частоты возникновения побочных реакций повышения дозы до 40 мг рекомендуется исключительно при лечении пациентов с гиперхолестеринемиею высокой степени тяжести, при высоком риске возникновения сердечно-сосудистых нарушений(в частности у больных с семейной гиперхолестеринемиею), когда прием препарата в дозе 20 мг на сутки не обеспечивает желательного результата, при условии проведения регулярного врачебного надзора.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

В ходе исследования влияния препарата на снижение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг на сутки.

Применение пациентам пожилого возраста

При применении препарата в терапии лиц в возрасте от 70 лет рекомендованная начальная доза должна представлять 5 мг. Дальнейшая корректировка дозы, предопределенная возрастом пациента, не нужна.

Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек

Корректировка дозы при применении препарата в терапии пациентов с нарушением функции почек низкой или умеренной степени тяжести не нужна.

При применении препарата в терапии пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести(клиренс креатинина < 60 мл/хв) рекомендованная начальная доза должна представлять 5 мг. Применение розувастатину в терапии пациентов с нарушением функции почек высокой степени тяжести противопоказанное в любых дозах.

Дозирование для пациентов с нарушениями функции печенки

Не наблюдалось роста системной экспозиции розувастатину у пациентов с 7 баллами за шкалой Чайлда-П'ю. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю отсутствует. Розватор противопоказанный пациентам с заболеваниями печенки в активной стадии. (см. раздел "Противопоказания").

Раса

У пациентов азиатской расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения представляет 5 мг. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказанное.

Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска к развитию миопатии представляет 5 мг(см. раздел "Особенности применения").

Доза 40 мг противопоказанная некоторым из таких пациентов(см. раздел "Противопоказания").

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатину(см. раздел "Фармакокинетика"). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Розватор.

Сопутствующее приложение

Розувастатин является субстратом разных транспортных белков(например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии(в том числе рабдомиолизу) растет при сопутствующем применении Розватору с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатину в плазме в результате взаимодействия с этими транспортными белками (например с циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавиру из атазанавиром, лопинавиром та/або типранавиром (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" "Особенности применения и другие виды взаимодействий"). По возможности, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прервать терапию препаратом Розватор. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств из Розватором избежать невозможно, следует тщательным образом взвесить пользу и риск от сопутствующего приложения и соответствующим образом откорректировать дозу препарата Розватор (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

В педиатрической практике препарат назначает исключительно врач. Применять детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет(мальчики - после достижения пубертатного развития стадии ІІ или выше за Таннером, девушки - не раньше чем через 1 год потом менархе).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5 мг на сутки. Обычный диапазон доз - 5-20 мг перорально 1 раз в сутки. Повышение дозы осуществляется с учетом индивидуальной реакции и переносимости, согласно рекомендациям к применению в педиатрической практике. Перед началом терапии розувастатином ребенку следует назначить стандартную диету с низким содержанием холестерина, диеты следует придерживаться и в период проведения терапии. Безопасность и эффективность применения препарата в дозе свыше 20 мг в терапии этой популяции не исследовало.

Деть в возрасте до 10 лет.

Опыт применения препарата в терапии детей в возрасте до 10 лет ограничен небольшим количеством пациентов(в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Следовательно, розувастатин не рекомендуется для применения в терапии детей в возрасте до 10 лет.

Передозировка

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется пидтримуюча терапия. Нужен контроль функции печенки и уровней КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции

Нежелательные явления, которые отмечаются при применении розувастатину, обычно легки и временны. Нежелательные реакции классифицированы за частотой и системно-органными классами.

За частотой нежелательные реакции распределены таким образом: часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10 000), неизвестной частоты(невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови: редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный діабет1.

Психические расстройства: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна - периферическая нейропатия, нарушение сна, в том числе бессонница и ночные ужасы.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : частота неизвестна - кашель, одышка.

Со стороны ЖКТ: часто - запор, тошнота, боль в животе; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : нечасто - зуд, высыпание, крапивница; частота неизвестна - синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей : часто - миалгия; редко - миопатия(включительно с миозитом), рабдомиолиз; очень редко - артралгия; частота неизвестна - имуноопосередкована некротическая миопатия, заболевание сухожилий, иногда усложнены их разрывом.

Со стороны почек и сечевидильной системы : очень редко - гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства: часто - астения; частота неизвестна - отеки.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота побочных реакций зависит от дозы препарата.

1Частота зависит от наличия факторов риска(уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышения уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Влияние на почки

При приеме розувастатину наблюдалась протеинурия канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа тестовой полоской. Изменения содержимого белка в моче от отсутствия или следов к ++ или больше зарегистрированы спустя некоторое время в <1 % пациента, который принимал препарат в дозе 10 мг и 20мг, и приблизительно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов к + наблюдали при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений на данное время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препарата отмечены случаи гематурии; по данным исследований частота ее имела.

Влияние на скелетную мускулатуру

поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатину, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, которые получали розувастатин, наблюдалось зависимое от дозы повышение уровня креатинкинази(КК). В большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При повышении уровня КК > 5×ВМН дальнейшую терапию следует отменить.

Влияние на печенку

как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, повышение активности трансаминаз, зависимое от дозы, наблюдалось у небольшого количества пациентов, которые получали розувастатин. В большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c.

При применении некоторых из статинив наблюдались такие побочные явления: расстройство половых функций, интерстициальное заболевание легких, особенно при проведении долговременной терапии.

Частота случаев рабдомиолизу, серьезных нарушений со стороны почек и печенки(выраженных преимущественно ростом активности печеночных трансаминаз) повышается при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе писляреестрацийного применения препарата идентифицирована такая нежелательная реакция как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в писляреестрацийному периоде сообщалось о нарушении когнитивных функций(например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно носят легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разное время до появления симптомов(от 1 дня до лет) и к исчезновению симптомов(медиана - 3 недели).

Деть.

Повышение уровня креатинкинази > 10×ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков сравнительно с взрослыми(см. раздел "Особенности применения"). Однако профиль безопасности розувастатину у детей и подростков был подобным такому у взрослых.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в сухом, недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. 7 таблетки в блистере, 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Индия.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.