Риволев

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Ріволев

(Rivoleve)

Состав

действующее вещество: levetiracetam;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит леветирацетаму 250 мг, 500 мг или 1000 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; повидон K 30; кремнию диоксид коллоидный безводен; тальк; магнию стеарат.

Состав пленочной оболочки :

таблетки 250 мг: опадрай(85F20694, синий) : спирт поливиниловий; титану диоксид(Е 171); макрогол 3350; тальк; индигокармин(Е 132);

таблетки 500 мг: опадрай(85F32004, желтый) : спирт поливиниловий; титану диоксид(Е 171); макрогол 3350; тальк; железа оксид желт(Е 172);

таблетки 1000 мг: опадрай(85F18422, белый) : спирт поливиниловий; титану диоксид(Е 171); макрогол 3350; тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 250 мг: продовгуватой формы, синего цвета, размером 12.9 х 6.0 мм, с одной стороны разделены черточкой надлома и промаркировал надписью "250";

таблетки 500 мг: продовгуватой формы, желтого цвета, размером 16.5 х 7.6 мм, с одной стороны разделены черточкой надлома и промаркировал надписью "500";

таблетки 1000 мг: продовгуватой формы, белого цвета, размером 22.7 х 10.7 мм, с одной стороны разделены черточкой надлома и промаркировал надписью "1000".

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Леветирацетам есть производным пиролидону(S- энантиомер ά-етил-2-оксо-1-пиролидин-ацетамиду), за химической структурой отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетаму недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo допускают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследование іn vitro показали, что леветирацетам влияет на внутришненейрональни уровни Са2+ путем частичного притеснения тока через Са2+ каналы N- типа и снижения высвобождения Ca2+ из интранейрональних депо. Он также частично нивелирует притеснение ГАМК- и глицин-регулеваного току, предопределенное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптичних везикул 2А, что участвует в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство леветирацетаму и соответствующих аналогов с белком синаптичних везикул 2А коррелировала с мощностью их противосудорожного действия на моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты дают возможность допустить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптичних везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от нападений судорог на широком спектре животных моделей, частичных нападений и первично генерализуемых нападений, связанный с существенным запасом беспечности, в частности, между терапевтическими дозами и дозами, которые могут вызывать побочные эффекты. Основной метаболит неактивный.

Активность препарата подтверждена относительно как фокальных, так и генерализуемых эпилептических нападений(эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика имеет линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой миж- и интрасубъектной переменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был подобным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровень препарата в плазме можно предусмотреть учитывая пероральную дозу леветирацетаму, выраженную в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменные уровни леветирацетаму нет потребности.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме(соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7).

Всасывание. Леветирацетам быстро всасывается после перорального приложения. Абсолютная пероральная биодоступность близка до 100 %. Пиковые концентрации в плазме(Cmax) достигаются через 1,3 часы после приема препарата. Равновесное состояние достигается через два дня применения препарата дважды на сутки. Пиковые концентрации(Cmax) обычно представляют 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды на день соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием еды.

Распределение. Данных относительно распределения препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительным образом не связываются с белками плазмы крови(< 10 %). Объем распределения леветирацетаму представляет от 0,5 до 0,7 л/кг, который приблизительно равняется общему объему воды в организме.

Метаболизм. Метаболизм леветирацетаму у человека незначителен. Основным путем метаболизма(24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Ізоформи печеночного цитохрома Р450 не берут участия в образовании основного метаболиту - ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался у большого количества клеток, включая клетки крови. Метаболіт ucb L057 фармакологически неактивный.

Также были определены два второстепенных метаболити. Один образовывался в результате гидроксилирования пиролидонового кольца(1,6 % дозы), второй - в результате размыкания пиролидинового кольца(0,9 % дозы).

Другие неопределенные компоненты представляли лишь 0,6 % дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетаму или его основного метаболиту в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований іn vitro леветирацетам и его основные метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферази(UGT1A1 и UGT1A6) и епоксидгидроксилази. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам обнаруживал слабое влияние или же вовсе не влиял на конъюгацию етинилестрадиолу или на CYP1A1/2. В высоких концентрациях(680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, приблизительно подобных к Cmax после повторного приложения 1500 мг дважды на сутки, это влияние не было биологически значимым.

Выведение. Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых представлял 7±1 часа и не зависел от дозы, пути введения или повторного приложения. Средний общий клиренс представлял 0,96 мл/хв/кг.

Основное количество препарата, в среднем 95 % дозы, выводилось почками(приблизительно 93 % дозы выводились в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетаму и его основного метаболиту представляло 66 % и 24 % дозы соответственно в первые 48 часы. Почечный клиренс леветирацетаму и ucb L057 представляет 0,6 и 4,2 мл/хв/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетаму путем гломерулярной фильтрации с дальнейшей реабсорбцией в канальцях и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в придачу к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетаму коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У летних пациентов период полувыведения растет приблизительно на 40 % (10-11 часы). Это связано с ухудшением функций почек у данной популяции.

Деть возрастом 6-12 годы.

После применения разовой дозы(20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией, период полувыведения леветирацетаму представлял 6 часы. Видимый клиренс представлял 1,43 мл/хв/кг. После повторного перорального приложения(20-60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей(6-12 годы) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5-1 час после приема дозы. Пиковые концентрации и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени росли линейно и зависели от дозы. Период полувыведения представлял приблизительно 5 часы; видимый общий клиренс - 1,1 мл/хв/кг.

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетаму и его основного метаболиту коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать пидтримуючу суточную дозу леветирацетаму в соответствии с клиренсом креатинина(см. раздел "Способ применения и дозы").

У ануричних пациентов с терминальной стадией болезни почек период полувыведения представлял приблизительно 25 и 3,1 часы соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводился 51 % леветирацетаму.

Нарушение функции печенки.

Фармакокинетика леветирацетаму не изменялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печенки(класс А и В за шкалой Чайлд-П'ю). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за шкалой Чайлд-П'ю) общий клиренс был на 50 % ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печенки, но это было обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печенки коррекция дозы не нужна. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отображать тяжесть почечной недостаточности. Тому, если клиренс креатинина представляет <60 мл/хв/1,73 м2, пидтримуючу суточную дозу рекомендуется уменьшить на 50 %.

Клинические характеристики.

Показание

Монотерапия(препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных нападений со вторичным генерализованием или без такой у взрослых и детей в возрасте от 16 лет, в которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных нападений со вторичным генерализованием или без такой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией;

- миоклоничних судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклоничну эпилепсией;

- первично генерализуемых судорожных(тоніко-клонічних) нападений у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализуемой эпилепсией.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или других производных пиролидону, а также к любым компонентам препарата.

Следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста(в возрасте от 65 лет), а также при тяжелых нарушениях функции печенки или почечной недостаточности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами(фенитоин, карбамазепин, вальпроева кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон). Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетаму на 22 % более высок у детей, которые принимают ферментовмисни противосудорожные средства. Коррекция дозы не нужна.

Пробенецид(500 мг 4 разы на сутки) - препарат, который блокирует секрецию почечных канальцив, подавляет почечный клиренс основного метаболиту, но не самого леветирацетаму. Однако концентрации этого метаболиту остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальциевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболиту. Влияние леветирацетаму на пробенецид не исследовалось, влияние леветирацетаму на другие препараты, которые активно секретируются, такие как НПЗП, сульфонамид и метотрексат, неизвестный.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств(етинилестрадиолу и левоноргестрелу); эндокринные показатели(уровни ЛГ и прогестерону) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарину; значения протромбинового времени оставались неизмененными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетаму.

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетаму. Степень всасывания леветирацетаму не изменялась в зависимости от приема еды, но скорость всасывания снижалась. Данных о взаимодействиях леветирацетаму с алкоголем нет.

Особенности применения.

В случае необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно(например, для взрослых и детей с массой тела 50 кг и больше - уменьшая дозу на 500 мг дважды на сутки каждые 2-4 недели; для детей с массой тела менее 50 кг уменьшения разовой дозы нужно осуществлять не более чем на 10 мг/кг дважды на сутки каждые 2 недели).

Пациентам с почечной недостаточностью может быть нужная коррекция дозы леветирацетаму. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как назначать дозу препарата.

Случаи суицида, попыток суицида и суицидальних мыслей отмечались у пациентов на фоне лечения леветирацетамом. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии та/або суицидальних мыслей своему врачу.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Надлежащих данных относительно применения леветирацетаму беременным женщинам нет. Результаты исследований на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев абсолютной необходимости. Как и в случае применения других противоэпилептических препаратов, физиологичные изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетаму. Снижение концентрации леветирацетаму наиболее выражено в третьем триместре(до 60 % исходной концентрации к беременности). Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, которая может навредить беременной и плоду.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление груддю не рекомендовано. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления груддю, следует взвесить пользу и риски лечения и важность кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Через возможную индивидуальную чувствительность некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при занятии деятельностью, которая нуждается повышенной концентрации внимания, например, при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Способ применения и дозы.

Таблетки принимают внутренне, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема еды. Суточную дозу распределяют на два одинаковых приема.

Монотерапия

Монотерапию у взрослых и детей в возрасте от 16 лет стоит начинать с дозы 500 мг(по 250 мг х 2 разы на сутки). Через 2 недели дозу можно увеличить к начальной терапевтической - 1000 мг(по 500 мг х 2 разы на сутки). В дальнейшем дозу можно увеличивать на 250 мг дважды на сутки каждые две недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная суточная доза представляет 3000 мг(1500 мг х 2 разы на сутки).

Дополнительная терапия

Врач должен назначить наиболее соответствующую врачебную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

Как дополнительную терапию у детей в возрасте от 6 лет стоит начинать с дозы 10 мг/кг массы тела х 2 разы на сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг дважды на сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать больше чем на 10 мг/кг дважды на сутки каждые две недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Лечение детей с массой тела 25 кг или меньше желательно начинать с раствора леветирацетаму для перорального приложения 100 мг/мл.

Детям с массой тела больше 50 кг дозирования осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.

Взрослым и детям в возрасте от 12 лет с массой тела больше 50 кг лечения следует начинать с дозы 1000 мг(500 мг х 2 разы на сутки). В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить к максимальной - 1500 мг х 2 разы на сутки. Изменять дозу на 500 мг 2 разы на сутки можно каждые 2-4 недели.

Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от уровня клиренса креатинина(КК).

КК для мужчин можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, за формулой:

КК для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.

Потом КК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела(ППТ), как показано дальше:

Таблица 1

Режим дозирования при почечной недостаточности у взрослых и детей с массой тела больше 50 кг.

1У первый день лечение рекомендуется прием насичувальной дозы 750 мг.

2Після диализу рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

Для детей, в том числе младенцев, применяют такую формулу(формула Шварца) :

У доношенных младенцев в возрасте до 1 года ks=3D 0,45; у детей в возрасте до 13 лет: у девушек ks=3D 0,55; у ребят ks=3D 0,7.

Таблица 2

Рекомендации относительно коррекции дозы для детей с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг.

1У первый день лечение рекомендуется применить погрузочную дозу леветирацетаму 15 мг/кг.

2Після диализу рекомендуется применить дополнительную дозу 5-10 мг/кг.

Для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печенки коррекция дозы не нужна. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки клиренс креатинина может не в полной мере отображать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/хв/1,73м2 суточную пидтримуючу дозу рекомендовано снизить на 50 %.

Деть.

Препарат не рекомендован для применения детям в возрасте до 6 лет в связи с отсутствием данных из безопасности и эффективности препарата. Вековые ограничения, предопределенные формой заболевания, предоставленные в разделе "Показания". Детям, масса тела которых менее 25 кг, применяют препарат в форме орального раствора, 100 мг/мл, в комплекте с дозирующим устройством.

Передозировка

Симптомы: сонливость, возбуждение, агрессия, притеснение дыхания, спутывание сознания, запятая.

Лечение: прием активированного угля и промывание желудка. Специального антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа(выводится до 60 %).

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции, отмеченные в ходе контролируемых клинических исследований.

Очень частые побочные реакции(≥ 10 %).

Общие расстройства: астения.

Нарушение со стороны нервной системы: сонливость/усталость.

Частые побочные реакции(≥ 1 %,<10 %).

Нарушение со стороны крови: тромбоцитопения.

Нарушение со стороны ЖКТ: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, блюет.

Нарушение со стороны нервной системы: амнезия, атаксия, судороги, головокружения, головная боль, гиперкинезия, тремор, нарушение равновесия, расстройства внимания, нарушения памяти.

Психические расстройства: агрессия, возбуждение, депрессия, эмоциональная лабильность/изменения настроения, враждебность, бессонница, раздражительность, нервозность, расстройства личности, аномальные мысли.

Расстройства питания и обмена веществ : aнорексія, увеличение массы тела. Риск анорексии растет при сопутствующем применении топирамату из леветирацетамом.

Нарушение со стороны органов слуха и равновесия : вертиго.

Нарушение со стороны органов зрения : диплопия, размытость зрения.

Нарушение со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани : миалгия.

Травмы, отравления и процедурные осложнения : случайные травмы.

Iнфекції и инвазия : iнфекції, назофарингит.

Нарушение со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : усиление кашля.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : экзема, зуд, высыпание.

Кроме побочных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований и указанных выше, в постмаркетинговом периоде наблюдались нижеозначенные нежелательные явления. Через недостаточность данных установить их частоту невозможно.

Нежелательными явлениями, наиболее часто отмеченными в постмаркетинговом периоде, были нарушение со стороны нервной системы и психические расстройства.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения, нейтропения, панцитопения(в некоторых случаях с притеснением костного мозга).

Психические расстройства: aномальна поведение, гнев, возбуждение, спутывание сознания, галлюцинации, психические расстройства, суицид, попытки суицида и суицидальни мысли.

Нарушение со стороны нервной системы: парестезия, хореоатетоз, дискинезия.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема и аллопеция; в нескольких случаях аллопеции отмечалось возобновление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетаму.

Нарушение со стороны ЖКТ: панкреатит.

Нарушение со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, печеночная недостаточность.

Отклонения от нормы, выявленные в ходе лабораторных исследований, : патологические результаты печеночных проб, уменьшения массы тела.

Срок пригодности

36 месяцы

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре 15- 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

№ 30(10х3) : по 10 таблетки, покрытых пленочной оболочкой в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке;

№ 60(10х6) : по 10 таблетки, покрытых пленочной оболочкой в блистере; по 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Рівофарм СА/Rivopharm SA

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Центро Інсема, 6928 Манный, Швейцария/Centro Insema, 6928 Manno, Switzerland