Рифампіцин 75 Мг/Ізоніазид 50 Мг/Піразинамід 150 Мг

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

Рифампіцин 75 мг/Ізоніазид 50 мг/Піразинамід 150 мг

(Rifampicin 75 mg/Isoniazid 50 mg/Pyrazinamide 150 mg)

Склад

діючі речовини: рифампіцин, ізоніазид, піразинамід;

1 таблетка диспергована містить рифампіцину 75 мг, ізоніазиду 50 мг, піразинаміду 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, повідон, шелак, натрію кроскармелоза, аспартам (Е 951), магнію стеарат, смакова добавка Полуниця.

Лікарська форма. Таблетки дисперговані.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки без оболонки червонувато-коричневого кольору з вкрапленнями, з глибокою рискою з одного боку і гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Комбіновані протитуберкульозні засоби.

Код АТХ J04A M05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Рифампіцин

In vitro рифампіцин чинить бактерицидну дію проти широкого кола мікроорганізмів, включаючи мікобактерію туберкульозу. Дія рифампіцину полягає в гальмуванні ДНК-залежної РНК-полімерази, що пригнічує транскрипцію. При туберкульозі рифампіцин діє бактерицидно як на внутрішньоклітинні, так і на позаклітинні мікроорганізми. Можливе виникнення бактеріальної резистентності, що є результатом змін у ключовому ферменті (РНК-полімераза).

Ізоніазид

Ізоніазид має високу активність щодо мікобактерій туберкульозу. Чинить бактерицидну дію in vitro та in vivo проти мікобактерій. Механізм його дії пов'язаний з пригніченням синтезу міколієвих кислот із довгим ланцюгом, які є компонентами клітинної оболонки мікобактерій. Стійкість до ізоніазиду виникає швидко, якщо його застосовують як монопрепарат для лікування клінічних захворювань, спричинених мікобактеріями.

Піразинамід

Піразинамід - це проліки, що перетворюються в активну форму піразинову кислоту,

мікобактеріальним ферментом, піразинамидазою, а також за рахунок печінкового метаболізму. Піразинові кислоти є бактерицидними до мікобактерій туберкульозу в кислому середовищі, та неактивні у нейтральному середовищі. Точний механізм дії піразинаміду невідомий.

Піразинамід неактивний щодо атипових мікобактерій. Резистентність розвивається швидко, якщо піразинамід застосовується як єдиний протитуберкульозний агент.

Фармакокінетика.

Рифампіцин

Всмоктування

Рифампіцин швидко всмоктується з травного тракту. Його біодоступність становить 90-95 % у дорослих, але може бути нижчою у дітей. Одночасне вживання їжі затримує всмоктування та зменшує пікову концентрацію, але не зменшує біодоступність рифампіцину.

Після одноразового прийому 4 таблеток комбінації рифампіцину 75 мг, ізоніазиду 50 мг, піразинаміду 150 мг у здорових добровольців у порівнянні з трьома окремими лікарськими засобами, що застосовувались разом (1 капсула рифампіцину 300 мг, 2 таблетки ізоніазиду 100 мг та 1 таблетка піразинаміду 500 мг) середнє (±SD) значення рифампіцину Cmax становило 4936,081 нг/мл (±1698,0471), а відповідне значення AUC0-t становило 28848,06416 нг*год/мл (±7656,896577) та значення AUC0-∞ становило 30239,82595 нг*год/мл (±8063,180438). Середнє (±SD) значення рифампіцину tmax становило 1,437 (±0,7894) години.

Середнє (±SD) значення дезацетил рифампіцину Cmax становило 806,948 нг/мл (±268,7492), а відповідне значення AUC0-t становило 8474,43008 нг*год/мл (±3481,252315) та значення AUC0-∞ становило 8784,25837 нг*год/мл (±3475,585584). Середнє (±SD) значення дезацетил рифампіцину tmax становило 4,129 (±1,7069) години.

Розподіл

Рифампіцин зв'язується з білками плазми крові на 60-90 %, його розподіл становить приблизно 0,9 л/кг. Концентрації рифампіцину у цереброспінальній рідині мають такі самі показники, як і незв'язаного рифампіцину в плазмі крові. Рифампіцин легко проникає через плацентарний бар'єр.

Метаболізм

Рифампіцин метаболізується шляхом гідролізу та дезацетилювання до кількох метаболітів, включаючи активний метаболіт дезацетилрифампіцин. Рифампіцин індукує свій власний метаболізм, після застосування повторних доз біодоступність зменшується приблизно до 70 %, а наявний кліренс збільшується.

Виведення

Період напіввиведення рифампіцину після застосування однієї дози становить приблизно 3 години. Після повторних доз цей показник зменшується приблизно до 1-2 годин. Рифампіцин та його метаболіти виводяться переважно з жовчю, рифампіцин також проходить ентерогепатичну циркуляцію. Приблизно 25 % дози виводиться із сечею.

Ізоніазид

Всмоктування

Після перорального застосування ізоніазид швидко всмоктується, біодоступність становить ≥ 80 %, а пікова концентрація в сироватці крові досягається через 1-2 години. Швидкість і ступінь всмоктування знижуються, коли ізоніазид застосовують з їжею. Ізоніазид зазнає помітного пресистемного (першого пасового) обміну в стінці тонкого кишечнику та печінки.

Після застосування одноразово 4 таблеток диспергованих комбінації рифампіцину 75 мг, ізоніазиду 50 мг, піразинаміду 150 мг у здорових добровольців у порівнянні з трьома окремими лікарськими засобами, що застосовувались разом (1 капсула рифампіцину 300 мг, 2 таблетки ізоніазиду 100 мг та 1 таблетка піразинаміду 500 мг) середнє (±SD) значення ізоніазиду Cmax становило 4055,229 нг/мл (±1392,2055), а відповідне значення AUC0-t становило 18414,26178 нг*год/мл (±9678,753354) та значення AUC0-∞ становило 19299,75635 нг*год/мл (±10117,638931). Середнє (±SD) значення ізоніазиду tmax становило 0,891 (±0,5203) години.

Розподіл

Ізоніазид розподіляється в організмі з явним обсягом розподілу від 0,57 до 0,76 л/кг. Рівень зв'язування з білками плазми крові дуже низький (0-10 %).

Метаболізм

Ізоніазид зазнає інтенсивного метаболізму, що відбувається в клітинах слизової оболонки тонкого кишечнику та печінки. Ізоніазид інактивується насамперед шляхом ацетилювання. Згодом ацетил-ізоніазид додатково гідролізується. Ацетилювання ізоніазиду залежить від генетично визначеного метаболізму окремих пацієнтів, які називаються швидкими або повільними ацетиляторами (це пов'язано з генетичним поліморфізмом у метаболічному ферменті N-ацетилтрансферазі). Різні етнічні групи містять різні пропорції ацетиляторних фенотипів. Статус ацетилятора є визначальним у ефективності ізоніазиду в певній дозі.

Ефективність у швидких ацетиляторів становить приблизно половину від такої у повільних ацетиляторів при застосуванні ізоніазиду в однаковій дозі.

Виведення

До 95 % ізоніазиду виділяється із сечею протягом 24 годин, переважно у вигляді неактивних метаболітів. Менше 10% дози виводиться з калом. Основними продуктами виведення із сечею є N-ацетилізоніазид та ізонікотинова кислота.

Піразинамід

Всмоктування

Піразинамід практично повністю всмоктується зі шлунково-кишково тракту.

Після застосування одноразово 4 таблеток диспергованих комбінації рифампіцину 75 мг, ізоніазиду 50 мг, піразинаміду 150 мг у здорових добровольців у порівнянні з трьома окремими лікарськими засобами, що застосовувались разом (1 капсула рифампіцину 300 мг, 2 таблетки ізоніазиду 100 мг та 1 таблетка піразинаміду 500 мг) середнє (±SD) значення піразинаміду Cmax становило 11809,477 нг/мл (±2329,8449), а відповідне значення AUC0-t становило 159756,87289 нг*год/мл (±22996,485544) та значення AUC0-∞ становило 169963,05716 нг*год/мл (±22545,085011). Середнє (±SD) значення піразинаміду tmax становило 1,186 (±0,7606) години.

Розподіл

Піразинамід розподіляється у більшості рідин і тканин організму.

обсяг розподілу повідомляється як 0,57-0,84 л/кг. Рівень зв'язування піразинаміду з білками плазми крові є низьким та становить 10-20 %.

Метаболізм

Піразинамід гідролізується мікросомальною деаміназою до активного метаболіту піразинової кислоти, яка потім гідроксилюється ксантиноксидазою до 5-гідроксипіразинової кислоти.

Виведення

Піразинамід виводиться нирками, переважно у формі різних метаболітів.

Приблизно 3 % дози піразинаміду виводиться у незміненому вигляді. Період напіврозпаду

піразинаміду становить приблизно 10 годин. Період напіввиведення активного метаболіту

піразинової кислоти після застосування однієї дози становить приблизно 10-20 годин.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат призначений для початкової фази лікування туберкульозу у дітей, викликаного Mycobacterium tuberculosis відповідно до керівництв ВООЗ.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючих речовин або до допоміжних речовин.

Гостра печінкова недостатність, жовтяниця або тяжкі порушення функцій печінки.

Подагра в стадії загострення.

Одночасне застосування препарату з вориконазолом, будь-якими інгібіторами ВІЛ-протеази, біцтегравіром, елвітегравіром / кобіцистатом, етравірином, рилпівіріном або деякими противірусними препаратами, призначеними для лікування хронічного гепатиту С, протипоказане.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Рифампіцин є дуже сильним індуктором печінкової та кишкової ферментної системи цитохрому Р450, а також системи глюкуронізації та транспортної системи Р-глікопротеїнів. Застосування рифампіцину з препаратами, які проходять біотрансформацію за допомогою цих метаболічних шляхів, найімовірніше, прискорить виведення деяких препаратів. Такий ефект максимально зростає приблизно через 10 днів лікування і поступово повертається до норми протягом 2 або більше тижнів після припинення застосування препарату. Це слід враховувати при застосуванні його з іншими лікарськими засобами. Для підтримання оптимальної терапевтичної концентрації в крові дози лікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами, можуть потребувати корекції на початку або після припинення одночасного застосування з рифампіцином/ізоніазидом/піразинамідом у формі таблеток диспергованих. Ізоніазид діє як інгібітор ферментів CYP2C19 і CYP3A4, що може збільшити концентрації лікарських засобів, які переважно виводяться за допомогою цих ферментів. Однак при одночасному застосуванні з рифампіцином або з комбінацією рифампіцину/ізоніазиду такі ефекти, імовірно, перевищуватимуть індукцію печінкових ферментів за рахунок дії рифампіцину. За даними доступних досліджень, більш імовірно, що кліренс лікарських засобів буде збільшуватися за рахунок дії рифампіцину, а не зменшуватись внаслідок дії ізоніазиду.Слід уникати одночасного застосування ізоніазиду з іншими гепатотоксичними або нейротоксичними препаратами через можливе збільшення його гепатотоксичної і нейротоксичної дії. Головним чином за рахунок наявності в його складі рифампіцину, препарат може взаємодіяти іншими лікарськими засобами, зменшуючи насамперед дію препаратів, знижувати їх ефективність та збільшуючи ризик терапевтичної недостатності. При одночасному прийомі можливе клінічно значуще зменшення ефективності лікарських засобів. Тому при призначенні лікарських засобів одночасно з препаратом Рифампіцин 75 мг/Ізоніазид 50 мг/Піразинамід 150 мг слід враховувати можливість їх взаємодії. Нижче наведений перелік лікарських взаємодій із препаратом Рифампіцин 75 мг/Ізоніазид 50 мг/Піразинамід 150 мг не є повним та відображає тільки передбачувані види взаємодій. Інформація, наведена в таблиці, значною мірою базується на даних з досліджень у дорослих.

Взаємодії з їжею та напоями

Алкоголь

Щоденне вживання алкоголю може підвищити ризик виникнення ізоніазид-індукованої гепатотоксичності. У пацієнтів слід проводити ретельний контроль на ознаки гепатотоксичності та наполегливо рекомендувати уникати вживання алкогольних напоїв.

Сир та риба (їжа багата гістаміном або тираміном): паралельний прийом ізоніазиду може призвести до гальмування моно- або діамін-оксидаз ізоніазидом, що перешкоджає метаболізму гістаміну та тираміну. Це може призвести до почервоніння шкіри або свербежу, відчуття жару, посилення та прискорення серцебиття, потовиділення, ознобу, головного болю або запаморочення.

Взаємодія з лабораторними тестами

Ізоніазид може спричинити хибнопозитивний результат тесту на глюкозу з сульфатом міді; не впливає на ферментативний тест визначення глюкози.

Особливості застосування.

Печінкова токсичність

Рифампіцин, ізоніазид та піразинамід можуть викликати гепатотоксичність. Якщо це можливо, слід уникати застосування препарату пацієнтам із печінковою недостатністю (коли рівень АЛТ більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми) через ризик розвитку печінкової токсичності. Слід наполегливо рекомендувати обмежувати прийом алкогольних напоїв у період лікування.

Групи пацієнтів, які особливо піддаються ризику виникнення гепатиту включають:

- вік > 35 років;

- щоденне вживання алкоголю;

- пацієнти з активною хронічною хворобою печінки;

- пацієнти, які приймають наркотики внутрішньовенно.

Окрім того, слід ретельно контролювати стан наступних груп пацієнтів:

- пацієнти, які приймають інші лікарські засоби протягом тривалого періоду,

- пацієнти з периферичною нейропатією або станами, що сприяють розвитку нейропатії,

- вагітні жінки,

- ВІЛ-інфіковані пацієнти.

Пацієнтам слід негайно повідомляти про ознаки або симптоми ураження печінки або

інші несприятливі наслідки, у разі їх появи. До таких належать будь-які з перелічених нижче: анорексія невизначеного походження, нудота, блювання, темна сеча, жовтяниця, висип, стійка парестезія рук і ніг, постійна втомлюваність і/або слабкість тривалістю понад 3 доби і/або біль у животі, особливо у правому підребер'ї. Якщо з'являються такі симптоми або ознаки, що свідчать про ураження печінки, застосування препарату слід негайно припинити, оскільки тривале застосування в цих випадках може спричинити більш тяжке ураження печінки.

Окрім щомісячних перевірок симптомів, перед початком застосування рифампіцину, ізоніазиду, піразинаміду 75мг/50мг/150мг таблеток диспергованих та періодично протягом всього періоду лікування слід вимірювати печінкові ферменти (особливо АСТ і АЛТ).

Збільшення рівнів фукціональних печінкових проб є поширеним явищем під час лікування ізоніазидом, рифампіцином, піразинамідом. Холестатичний стан зазвичай виникає за рахунок дії рифампіцину, в той час як підвищення рівнів трансаміназ може бути викликано рифампіцином, ізоніазидом або піразинамідом. Такий вплив на функціональні печінкові проби, як правило, є легким або середнім, і вони найчастіше нормалізуються спонтанно протягом трьох місяців, навіть при тривалій терапії.

Якщо рівні печінкових проб крові зросли більш, ніж у 3-5 рази, прийом препарату необхідно припинити.

При необхідності компонентні лікарські засоби можуть бути знову введені після проміжної гепатотоксичності, але лише після того, як симптоми та відхилення лабораторних показників зникнуть. При повторному введенні, компоненти препарату слід вводити окремо, при поступовому збільшенні дози або застосовувати альтернативні лікарські засоби.

Гіперчутливість

Рифампіцин може спричинити синдром гіперчутливості, включаючи грипоподібний синдром та/або прояви з боку внутрішніх органів.

При інтермітуючій схемі терапії або при відновленні лікування після його переривання зростає ризик розвитку реакцій гіперчутливості та інших побічних реакцій.

У разі виникнення тяжких, гострих ознак гіперчутливості рифампіцину (наприклад, тромбоцитопенія, пурпура, гемолітична анемія, задишка, шок або гостра ниркова недостатність), потім, застосування препарату слід негайно припинити. Таким пацієнтам не слід повторно призначати рифампіцин. Якщо застосування рифампіцину тимчасово припиняється, відновлення лікування слід проводити під ретельним контролем, починаючи зі зменшеної дози. У такому випадку, не рекомендується застосовувати препарат.

Перехресна чутливість. Пацієнти з підвищеною чутливістю до етіонаміду, ніацину (нікотинова кислота) або до інших хімічно подібних лікарських засобів, можуть мати підвищену чутливість і до ізоніазиду або піразинаміду.

Периферична нейропатія. Периферична нейропатія - найбільш частий токсичний ефект ізоніазиду. Частота виникнення залежить від дозування та супутніх станів, таких як: алкоголізм, цукровий діабет, недоїдання. Таким категоріям пацієнтів рекомендується одночасне застосування піридоксину у дозі 10 мг на добу.

Епілепсія та психотичні розлади

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам із наявними судомними захворюваннями або з психозом.

Гематологічна токсичність

Оскільки застосування рифампіцину пов'язане із виникненням гемолітичної анемії, лейкопенією та тромбоцитопенією, під час лікування препаратом слід регулярно проводити повний аналіз крові. У разі виникнення тяжких гематологічних порушень застосування препарату слід припинити.

Гіперурикимемія та подагра

Піразинамід може підвищувати рівні сечової кислоти у плазмі крові та спричинити подагру.

Слід ретельно контролювати стан пацієнтів з подагрою в анамнезі. Перед початком застосування препарату, слід виміряти рівні сечової кислоти у плазмі крові.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушеннями функції нирок може зростати системний вплив препарату. У пацієнтів з порушенням функції нирок може бути необхідним зміна дозування, тому такій категорії пацієнтів не слід застосовувати препарат.

Нефротоксичність

При появі клінічних проявів нефротоксичності застосування препарату слід відмінити.

Цукровий діабет

У зв'язку з можливим впливом ізоніазиду на рівень глюкози в крові, слід ретельно контролювати стан хворих на цукровий діабет.

Лікарські взаємодії

Рифампіцин - сильний індуктор печінкового метаболізму. Таким чином, препарат може зменшити дію і ефективність багатьох лікарських засобів, включаючи антиретровірусні препарати, протиепілептичні препарати, імунодепресанти та похідні кумарину.

Контрацепція

Пероральні контрацептиви не забезпечують належного захисту від зачаття при одночасному застосуванні з препаратом. Це, ймовірно, також стосується інших форм гормональних контрацептивів (наприклад, патчі, трансдермальні імплантати).

Слід застосовувати бар'єрний метод контрацепції та інші негормональні методи контрацепції.

Лікування кортикостероїдами

Препарат може зменшувати ефективність кортикостероїдів при хворобі Аддісона та спричинити Аддісоновий криз.

Порфірія

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порфірією, оскільки індукція ферменту рифампіцином може викликати загострення даного захворювання.

Зміна забарвлення рідин організму

Застосування препарату може спричинити забарвлення рідин організму, таких, як сеча, мокротиння і сльози у червонувато-оранжевий колір. Це викликано дією рифампіцину і не потребує лікування.

Алкоголь

Слід уникати вживання алкогольних напоїв під час лікування препаратами, що містять рифампіцин, ізоніазид, піразинамід.

Лабораторний контроль: розгорнутий аналіз крові, функції печінки та рівня сечової кислоти в сироватці крові слід проводити регулярно до початку і регулярно під час лікування препаратом.

Допоміжні речовини: даний лікарський засіб містить аспартам, що є джерелом фенілаланіну. Це слід враховувати пацієнтам з фенілкетонурією.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Не повідомлялося про побічні ефекти ізоніазиду або піразинаміду на плід. Рифампіцин проявляв тератогенний ефект при дуже високих дозах у тварин. Рифампіцин проникає через плацентарний бар'єр та виявляється у пуповинній крові, проте вплив рифампіцину на плід як у складі монотерапії так і комбінації з іншими протитуберкульозними лікарськими засобами не відомий.

Застосування рифампіцину під час ІІІ триместру було пов'язане з постнатальними крововиливами у матері та дитини.

Препарат слід застосовувати під час вагітності лише в тому випадку, якщо користь від застосування перевищує ризик. На останніх тижнях вагітності препарат слід замінити вітаміном К.

Період годування груддю

Рифампіцин, ізоніазид та піразинамід виділяються у грудне молоко. Однак концентрація в грудному молоці є настільки низькою, що грудне вигодовування не може замінити належну профілактику туберкульозу або лікування новонароджених. Про жодні несприятливі ефекти у дітей не повідомлялося.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Застосування ізоніазиду пов'язують з виникненням запаморочення, розладів зору, та психотичними реакціями. Необхідно повідомляти про можливий вплив, та у разі виникнення таких побічних реакцій не слід керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Для перорального застосування.

Рекомендована кількість таблеток препарату на добу, відповідно до маси тіла, наведена у таблиці нижче:

Дітям з масою тіла більше 20 кг слід застосовувати лікарські засоби з більшими дозуваннями.

Необхідну кількість таблеток слід розчинити в приблизно 50 мл води, і всю суміш слід проковтнути. Суміш (таблетки дисперговані у воді) слід застосувати протягом 10 хвилин. Після прийому слід негайно випити додатковий об'єм води.

Препарат слід приймати натщесерце (принаймні, за 1 годину до або через 2 години після їди). Якщо приймати препарат з їжею для поліпшення переносимості шлунково-кишкового тракту, можливе порушення всмоктування препарату.

У випадках, коли необхідне зменшення дози або відміна однієї з діючих речовин препарату, слід застосовувати окремі лікарські засоби, що містять рифампіцин, ізоніазид або піразинамід.

Порушення функції нирок.

Пацієнтам із нирковою недостатністю (КК <30 мл/хв) може бути необхідним зниження дози. У такому випадку слід призначати окремі препарати рифампіцину, ізоніазиду та піразинаміду.

Порушення функції печінки.

Обмежені дані вказують на те, що фармакокінетика рифампіцину та ізоніазиду змінюється у пацієнтів із печінковою недостатністю. Тому пацієнтам з порушеннями печінки слід уважно стежити за ознаками токсичності. Препарат не слід застосовувати пацієнтам з тяжким захворюванням печінки.

Діти.

Препарат не застосовують дітям з масою тіла менше 5 кг.

Передозування

Симптоми.

Анорексія, нудота, блювання, порушення з боку травного тракту, підвищення температури тіла, головний біль, запаморочення, розлади мовлення, галюцинації та/або порушення зору, що виникають протягом 30 хвилин до та протягом 3 годин після прийому ізоніазиду. При виявленні передозування ізоніазидом (≥ 80 мг/кг маси тіла) може виникнути зупинка дихання і пригнічення ЦНС, яка швидко прогресує від ступору до глибокої коми, разом з тяжкими судомними нападами. Типовими лабораторними проявами є тяжкий метаболічний ацидоз, ацетонурія та гіперглікемія.

Передозування рифампіцином може викликати червонувато-оранжеве забарвлення шкіри («синдром червоної людини»). Додаткові симптоми включають набряк обличчя, свербіж, нудоту, блювання та біль у животі. У дорослих загальна доза 14 г викликала серцево-легеневий напад.

Даних щодо передозування піразинамідом недостатньо. Можливе виникнення печінкової токсичності та гіперурикемія.

Лікування.

Викликання блювання, промивання шлунка та застосування активованого вугілля можуть бути ефективними при застосуванні протягом кількох годин після прийому препарату. Через деякий час вводять піридоксин (внутрішньовенне введення грам на грам основи, що дорівнює дозі ізоніазиду), якщо остання доза невідома, слід враховувати початкову дозу 5 г у дорослих або 80 мг/кг у дітей), внутрішньовенне введення діазепаму (у випадку виникнення судом, що не лікуються піридоксином) і гемодіаліз можуть бути ефективними. Специфічного антидоту не існує. Лікування є симптоматичним та підтримуючим, з ретельним контролем вентиляції легень та корекції метаболічного ацидозу.

Побічні реакції

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні рифампіцину є гепатотоксичність, особливо холестатичні та шкірні реакції. Рифампіцин може спричинити субклінічну некон'юговану гіпербілірубінемію або жовтяницю без гепатоцелюлярних порушень, але іноді може призводити до ураження печінки. Препарат також може посилити гепатотоксичність інших протитуберкульозних препаратів.

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні ізоніазиду є периферичні та центральні нейротоксичні ефекти та гепатотоксичність. Зафіксовано тяжкі, інколи летальні гепатити, спричинені застосуванням ізоніазиду. У більшості випадків такі явища виникали у перші 3 місяці лікування, проте гепатотоксичність може виникати протягом тривалого періоду лікування.

Найчастішими побічними реакціями піразинаміду є ураження печінки, що варіюється від асимптоматичного підвищення рівня трансаміназ у плазмі до симптоматичної печінкової дисфукнції, та у рідкісних випадках, печінкової недостатності з летальними наслідками.

Небажані реакції, наведені нижче за частотою, не ґрунтуються на рандомізованих дослідженнях, а наведені згідно літературних даних, опублікованих у післяреєстраційний період. Тому в багатьох випадках частота виникнення побічних реакцій не зазначена. Частота визначаються як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (≤ 1/10 000), невідомо.

З боку нервової системи: дуже часто - периферична нейропатія (як правило, передує парестезії ніг і рук). Частота залежить від дози та від таких умов, як недоїдання, алкоголізм або цукровий діабет. Одночасне застосування піридоксину значною мірою знижує ризик виникнення периферичної нейропатії; нечасто - головний біль, летаргія, атаксія, порушення концентрації, запаморочення, судоми, токсична енцефалопатія; невідомо - тремор, запаморочення, безсоння, гіперрефлексія.

З боку психіки: нечасто - порушення пам'яті, токсичний психоз; невідомо - сплутаність свідомості, дезорієнтація, галюцинація.

З боку травного тракту: часто - діарея, біль у животі, нудота, анорексія, блювання; рідко - ерозивний гастрит, псевдомембранозний коліт; невідомо - сухість у роті, метеоризм, запор.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто - тривале підвищення серологічних трансаміназ; нечасто - підвищення рівня білірубіну в сироватці крові та лужних фосфатаз, гепатитів.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідко - гостра ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит; невідомо - затримка сечі.

З боку метаболізму: дуже часто - гіперурикемія; дуже рідко - посилена порфірія; невідомо - гіперглікемія, метаболічний ацидоз, пелагра.

Загальні розлади: дуже часто - припливи; часто - червоне забарвлення рідин і секретів організму: сеча, мокротиння, сльози, слина і піт; невідомо - алергічні реакції з проявами на шкірі, свербіж, гарячка, лейкопенія, анафілаксія, алергічний пневмоніт, нейтропенія, еозинофілія, васкуліт, лімфаденопатія, ревматичний синдром, вовчакоподібний синдром, артеріальна гіпотензія, шок.

З боку системи крові: невідомо - анемія (гемолітична, сидеробластична або апластична), тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія з еозинофілією, агранулоцитоз.

З боку кістково-м'язової системи: невідомо - артралгія, подагра, міалгія.

З боку шкіри та підшкірної тканини: часто - еритема, екзантема, свербіж з висипаннями або без них, кропив'янка; рідко - реакція фоточутливості, ексфоліативний дерматит, пемфігоїдні реакції, пурпура; невідомо - синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку органів зору: часто - почервоніння очей, постійне забарвлення м'яких контактних лінз; рідко - ексудативний кон'юнктивіт; невідомо - атрофія зорового нерва, або неврит.

З боку репродуктивної системи: часто - порушення менструального циклу.

Термін придатності

2 роки.

Після відкриття контейнера зберігати не більше 120 діб.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у стрипі, по 10 стрипів у картонній упаковці.

По 100 таблеток в поліетиленовому пакеті, вкладеному у ламіноване саше, по 1 саше в пластиковому контейнері.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Маклеодс Фармасьютикалс Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Фаза IІ, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 і 30, Сюрвей №366, Прем'єр Індастріал Істейт, Качигам, Даман, 396210, Індія.