Риконред

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

РИКОНРЕД

(RICONRED)

Склад

діюча речовина: voriconazole;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований; натрію кроскармелоза, повідон; магнію стеарат; Opadry II White 32 K 580000 (гіпромелоза; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 50 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "V" на одній стороні та "50" на іншій стороні.

таблетки по 200 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, капсулоподібної форми, двоопуклі, з гравіюванням "V" на одній стороні та "200" на іншій стороні.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Вориконазол - протигрибковий засіб з групи триазолів. Основний механізм дії вориконазолу пов'язаний з пригніченням найважливішого етапу біосинтезу ергостеролу грибків - деметилювання 14-альфа-ланостеролу, опосередкованого грибковим цитохромом Р450. Накопичення 14-альфа-метилстеролів корелює з подальшою втратою клітинною мембраною грибків ергостеролу і може зумовлювати протигрибкову дію вориконазолу. Встановлено, що вориконазол проявляє вищу селективність по відношенню до ферментів цитохрому Р450 грибків, ніж до різних ферментних систем цитохрому Р450 ссавців.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв'язок. Встановлено, що медіана середньої та максимальної концентрації у плазмі крові в окремих суб'єктів становила відповідно 2425 нг/мл (міжквартильний розмах: від 1193 до 4380 нг/мл) і 3742 нг/мл (міжквартильний розмах:

2027-6302 нг/мл). Позитивний зв'язок між середньою, максимальною або мінімальною концентраціями вориконазолу та ефективністю у терапевтичних дослідженнях не відзначали. У дослідженнях з профілактичним застосуванням препарату цей взаємозв'язок не вивчали.

Було виявлено позитивний зв'язок між плазмовою концентрацією вориконазолу та відхиленням від норми показників функціональних проб печінки і зоровими розладами. Коригування доз у дослідженнях з профілактичним застосуванням препарату не вивчали.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні властивості.

Фармакокінетика вориконазолу описана для здорових суб'єктів і пацієнтів, у тому числі з особливих груп. Фармакокінетичні властивості, відзначені при пероральному застосуванні доз

200 мг або 300 мг 2 рази на добу впродовж 14 днів у пацієнтів, які входили до групи підвищеного ризику розвитку аспергильозу (переважно хворі зі злоякісними новоутвореннями лімфатичної або кровотоворної систем), які характеризувалися швидкою та рівномірною абсорбцією, накопиченням та нелінійною фармакокінетикою, відповідали фармакокінетичним властивостям, що спостерігались у здорових суб'єктів.

Вориконазол має нелінійну фармакокінетику за рахунок насичення метаболізму. При підвищенні дози спостерігається непропорційне (більш виражене) збільшення сили дії препарату. Підвищення пероральної дози з 200 мг 2 рази на добу до 300 мг 2 рази на добу може призвести до збільшення сили дії вориконазолу (AUC) в середньому в 2,5 раза. Сила дії вориконазолу на тлі пероральної підтримуючої дози 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг) відповідає силі дії при застосуванні препарату внутрішньовенно в дозі 3 мг/кг. При пероральному прийомі підтримуючої дози 300 мг (або 150 мг у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг), сила дії вориконазолу відповідає силі дії, що відзначається у разі внутрішньовенного застосування препарату в дозі 4 мг/кг. При використанні рекомендованих навантажувальних внутрішньовенних або пероральних доз, плазмова концентрація, наближена до рівноважної, досягається впродовж перших 24 годин після застосування препарату. Якщо навантажувальні дози не використовуються, накопичення препарату відбувається в ході багаторазового застосування в режимі 2 рази на добу, а рівноважна концентрація у плазмі крові досягається у більшості пацієнтів на 6-ту добу.

Абсорбція.

Після перорального застосування вориконазол швидко і майже повністю абсорбується з досягненням максимальних концентрацій у плазмі крові (Сmax) через 1-2 години після прийому препарату. За оцінками, абсолютна біодоступність вориконазолу в разі перорального використання становить 96 %. При багаторазовому прийомі вориконазолу з їжею, багатою на жири, спостерігається зниження Сmax та AUC відповідно на 34 % і 24 %. Зміна рН шлунка не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл.

За оцінками, об'єм розподілу вориконазолу у рівноважному стані становить 4,6 л/кг, що свідчить про інтенсивний розподіл у тканини. Зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 58 %. У зразках спинномозкової рідини, отриманих у пацієнтів при застосуванні лікарського засобу при тяжких патологіях, вориконазол був присутній у концентраціях, що піддавались виявленню.

Метаболізм.

Відомо, що in vitro вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 і CYP3A4 цитохрому Р450 печінки.

Вориконазол вирізняється високою міжіндивідуальною варіабельністю фармакокінетики.

Дослідження in vivo свідчать, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент проявляє генетичний поліморфізм. Приміром, можна очікувати, що знижений метаболізм вориконазолу може виникати у 15-20 % пацієнтів азіатського походження. У представників європеоїдної та негроїдної рас цей показник становить 3-5 %. Відомо, що дослідження, проведені з участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, показали, що в осіб зі зниженим метаболізмом препарату сила дії (AUC) вориконазолу в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння - у гомозиготних «швидких» метаболізаторів вориконазолу. У гетерозиготних «швидких» метаболізаторів вориконазолу сила дії препарату в середньому в 2 рази вища, ніж у групі порівняння - гомозиготних «швидких» метаболізаторів.

Основним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % від усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальними протигрибковими властивостями і не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Виведення.

Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, при цьому у незміненому вигляді з сечею виводиться менше 2 % дози.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі виявляється близько 80 % дози після багаторазового внутрішньовенного введення препарату і 83 % - після багаторазового перорального прийому. Переважна частина (понад 94 %) радіоактивних речовин виводиться у перші 96 годин після перорального або внутрішньовенного застосування.

Кінцевий період напіввиведення вориконазолу залежить від дози і становить приблизно 6 годин при застосуванні дози 200 мг (перорально). З огляду на нелінійну фармакокінетику препарату використання показників кінцевого періоду напіввиведення для прогнозування накопичення або виведення вориконазолу є недоцільним.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.

Стать.

Відомо, що при пероральному застосуванні багаторазових доз вориконазолу показники Cmax та AUC у здорових молодих жінок були відповідно на 83 % і 113 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не виявлено значущих відмінностей показників Cmax та AUC у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років).

Таким чином, коригування доз на підставі статі не застосовували. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові у чоловіків і жінок були подібними. Отже, немає необхідності у коригуванні доз, виходячи зі статі пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

При пероральному застосуванні багаторазових доз вориконазолу, показники Cmax та AUC у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на 61 % і 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Значних відмінностей показників Cmax та AUC у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18-45) не виявлено.

Таким чином, коригування доз на підставі віку пацієнтів не проводили. Відзначалася залежність між концентрацією препарату у плазмі крові та віком пацієнтів. Профіль безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку був подібним і, відповідно, пацієнти літнього віку не потребують жодного коригування дози.

Діти.

Рекомендовані дози для дітей та підлітків розраховані, виходячи з даних аналізу популяційної фармакокінетики у 112 дітей з ослабленим імунітетом віком від 2 до <12 років та 26 підлітків з ослабленим імунітетом віком від 12 до <17 років. У дітей вивчалось багаторазове застосування внутрішньовенно в дозах 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг маси тіла 2 рази на добу та перорально (з використанням порошку для приготування суспензії для перорального прийому) у дозах 4 мг/кг,

6 мг/кг і 200 мг у режимі 2 рази на добу. У підлітків вивчали застосування після навантажувальної внутрішньовенної дози 6 мг/кг в/в 2 рази на добу у перший день дослідження внутрішньовенної дози 4 мг/кг 2 рази на добу і застосування перорально таблеток в дозі 300 мг два рази на добу. У пацієнтів дитячого віку міжсуб'єктна варіабельність була вищою, ніж у дорослих.

Порівняння фармакокінетичних даних для дорослих і дітей показало, що прогнозована загальна сила дії (AUC) у дітей після застосування навантажувальної дози 9 мг/кг в/в була подібною до сили дії у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг в/в. Розрахункова загальна сила дії у дітей після в/в застосування підтримуючих доз 4 мг/кг і 8 мг/кг та у дорослих після застосування підтримуючих доз 3 мг/кг і 4 мг/кг була аналогічною. Розрахункова загальна сила дії у дітей після застосування перорально підтримуючої дози 9 мг/кг (максимальна доза - 350 мг) 2 рази на добу була подібною до сили дії у дорослих після застосування пероральної дози 200 мг у режимі 2 рази на добу. Сила дії внутрішньовенно введеного вориконазолу в дозі 8 мг/кг майже вдвічі перевищує силу дії пероральної дози 9 мг/кг.

Вищі підтримуючі внутрішньовенні дози застосовні у дітей порівняно з дорослими, пов'язані з більш інтенсивним виведенням препарату з організму дітей внаслідок більшої маси печінки по відношенню до маси тіла. Проте біодоступність при пероральному застосуванні може бути обмеженою у дітей з порушенням всмоктування та дуже низькою масою тіла для відповідного віку. У такому випадку рекомендується призначати вориконазол внутрішньовенно.

Сила дії вориконазолу у більшості пацієнтів підліткового віку була подібною до сили дії у дорослих, які лікувалися за такими самими схемами. Однак в окремих пацієнтів молодшого підліткового віку з низькою масою тіла відзначалось зниження сили дії вориконазолу порівняно з дорослими. Імовірніше за все, метаболізм вориконазолу у таких підлітків відбувається як у дітей, а не як у дорослих. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу підліткам віком від 12 до 14 років з масою тіла менше 50 кг необхідно призначати препарат у дозах, рекомендованих для застосування дітям.

Порушення функції нирок.

При застосуванні одноразової пероральної дози (200 мг) у суб'єктів з нормальною функцією нирок та порушенням функції нирок від легкого (кліренс креатиніну 41-60 мл/хв) до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <20 мл/хв), не відзначалося суттєвої зміни фармакокінетичних параметрів вориконазолу на тлі порушення функції нирок. Зв'язування вориконазолу з білками плазми було подібним у пацієнтів з різними ступенями порушення функції нирок.

Порушення функції печінки.

Після перорального застосування одноразової дози (200 мг) показник AUC у суб'єктів з легким та помірним цирозом печінки (А і В за Чайлдом-П'ю) був на 223 % вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв'язування вориконазолу з білками плазми.

При багаторазовому застосуванні пероральних доз показник AUC у суб'єктів з помірним цирозом печінки (В за Чайлдом-П'ю), які отримували підтримуючі дози 100 мг 2 рази на добу, та суб'єктів з нормальною функцією печінки, які лікувалися дозою 200 мг 2 рази на добу, був однаковим. Дані щодо фармакокінетичних параметрів вориконазолу при застосуванні у пацієнтів з тяжким цирозом печінки (С за Чайлдом-П'ю) відсутні.

Клінічні характеристики

Показання

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Препарат застосовувати дорослим і дітям для лікування:

- інвазивного аспергильозу;

- кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

- тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. Krusei), резистентних до флуконазолу;

- тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium та Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, препарат слід застосовувати у якості стартової терапії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Одночасне застосування з субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пимозидом або хінідином, оскільки підвищення концентрації цих препаратів у плазмі крові може призводити до подовження скоригованого інтервалу QT та в окремих випадках - до розвитку поліморфної шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Одночасне застосування з рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові.

Одночасне застосування вориконазолу у стандартних дозах з ефіварензом у дозі 400 мг або більше 1 раз на добу протипоказане, оскільки ефіваренз у таких дозах суттєво знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Крім цього, вориконазол значно підвищує плазмові концентрації ефіварензу.

Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг і більше 2 рази на добу), оскільки ритонавір у таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців.

Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготаміном, дигідроерготаміном), що є субстратами SYP3A4, оскільки підвищення плазмової концентрації таких лікарських засобів може призводити до ерготизму.

Одночасне застосування з сиролімусом, оскільки вориконазол здатен значно підвищувати концентрацію сиролімусу у плазмі крові.

Одночасне застосування із препаратами звіробою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вориконазол метаболізується ізоферментами цитохрому Р450 - CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 і пригнічує їх активність. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати або знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові, крім цього, також існує вірогідність підвищення під дією вориконазолу плазмових концентрацій речовин, що метаболізуються згаданими ізоферментами CYP450.

Слід з обережністю застосовувати вориконазол пацієнтам, які одночасно отримують лікарські засоби, що подовжують скоригований інтервал QT. Якщо існує вірогідність підвищення під дією вориконазолу плазмових концентрацій речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (окремі антигістамінні препарати, хінідин, цизаприд, пимозид), супутнє застосування протипоказане.

Таблиця взаємодій.

У таблиці далі викладені взаємодії між вориконазолом та іншими лікарськими засобами (застосування 1 раз на добу позначено як «1 р/д», 2 рази на добу - як «2 р/д», 3 рази на добу - як «3 р/д»; «НВ» означає не визначено). Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра виходить з 90 % довірчого інтервалу співвідношення середніх геометричних значень, що знаходяться у межах (↔) діапазону 80-125 %, є нижчими (↓) або вищими (↑) за згаданий діапазон. Зірочкою (*) позначено двосторонню взаємодію. AUCτ, AUCt та AUC0-∞ відображають площу під кривою залежності концентрації від інтервалу дозування від моменту початку дослідження до часу досягнення концентрації, що піддається кількісному визначенню, та від початку дослідження до нескінченності відповідно.

Взаємодії представлені у таблиці в наступному порядку: протипоказані взаємодії, взаємодії, що вимагають коригування доз та ретельного клінічного та/або біологічного моніторингу, і взаємодії, при яких не спостерігається суттєвий фармакокінетичний ефект, однак які можуть представляти клінічний інтерес у цій терапевтичній сфері.

Особливості застосування

Підвищена чутливість.

Слід з обережністю призначати вориконазол пацієнтам з підвищеною чутливістю до інших азолів.

Серцево-судинна система.

Вориконазол пов'язується з подовженням скоригованого інтервалу QT. Відзначалися окремі випадки виникнення поліморфної шлуночкової тахікардії типу «пірует» на тлі застосування вориконазолу пацієнтам з наявністю факторів ризику, таких як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та застосування супутніх лікарських засобів, що можуть сприяти розвитку цього ускладнення.

Слід з обережністю застосовувати вориконазол пацієнтам зі станами, що потенційно зумовлюють схильність до розвитку серцевих аритмій, а саме:

· вроджене або набуте подовження скоригованого інтервалу QT;

· кардіоміопатія, зокрема при наявності серцевої недостатності;

· синусова брадикардія;

· наявність симптомних аритмій;

· одночасне застосування лікарських засобів, здатних подовжувати скоригований інтервал QT.

Порушення електролітного балансу, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, необхідно контролювати та, при необхідності, коригувати перед початком застосування вориконазолу та під час терапії препаратом.

Токсичний вплив на печінку.

Зареєстровані випадки виникнення тяжких реакцій з боку печінки під час лікування вориконазолом (до яких належать клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантні форми печінкової недостатності, в тому числі з летальними наслідками).

Подібні реакції спостерігалися переважно у пацієнтів з тяжкими супутніми захворюваннями (у більшості випадків - зі злоякісними захворюваннями крові). Тимчасові реакції з боку печінки, в тому числі гепатит та жовтяниця, виникали у пацієнтів без супутніх факторів ризику. Зазвичай порушення функції печінки мало оборотний характер і зникало після припинення лікування.

Мониторинг функції печінки.

У пацієнтів, які отримують вориконазол, необхідно ретельно відстежувати ознаки токсичного впливу на печінку. Клінічне застосування препарату обов'язково передбачає контроль лабораторних показників функції печінки (зокрема АСТ та АЛТ) на початку лікування вориконазолом і щонайменше раз на тиждень упродовж першого місяця терапії. Тривалість лікування повинна бути якомога коротшою; однак, якщо виходячи з оцінки співвідношення користі та ризиків було прийняте рішення про продовження лікування, частота перевірки функції печінки може бути знижена до 1 разу на місяць за умови відсутності відхилень у показниках функціональних проб печінки.

При значному підвищенні даних функціональних проб печінки застосування вориконазолу припинити, крім випадків, коли медична оцінка співвідношення між користю та ризиками виправдовує продовження терапії у пацієнта.

Моніторинг функції печінки слід проводити як у дорослих, так і у дітей.

Побічні реакції з боку очей.

Повідомляли про тривалі побічні реакції з боку очей, такі як нечіткість зору, неврит зорового нерва та набряк диску зорового нерва.

Побічні реакції з боку нирок.

У тяжко хворих пацієнтів, які отримували лікування вориконазолом, відзначалися випадки гострої ниркової недостатності. Вірогідно, пацієнти, які лікувалися вориконазолом, одночасно отримували терапію нефротоксичними лікарськими засобами та мали супутні захворювання, що могли призводити до погіршення функції нирок.

Моніторинг функції нирок.

Пацієнти повинні перебувати під наглядом з метою виявлення відхилень функції нирок. Такий моніторинг обов'язково передбачає проведення лабораторних досліджень, зокрема визначення сироваткового рівня креатиніну.

Моніторинг функції підшлункової залози.

Під час лікування вориконазолом необхідно забезпечити ретельний нагляд за станом пацієнтів, особливо дитячого віку, що мають фактори ризику розвитку гострого панкреатиту (приміром, нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ГСК)). У такій клінічній ситуації може бути розглянута можливість здійснення моніторингу сироваткового рівня амілази або ліпази.

Дерматологічні побічні реакції.

Під час лікування вориконазолом у пацієнтів спостерігались ексфоліативні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона. При появі висипів необхідно забезпечити ретельний нагляд за станом пацієнта і в разі прогресування уражень - припинити застосування вориконазолу.

Крім цього, терапія вориконазолом пов'язувалася з фототоксичністю, у тому числі з розвитком таких реакцій як поява ластовиння, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Під час лікування вориконазолом усім пацієнтам, у тому числі дітям, рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів та вдаватися до запобіжних заходів, таких як використання захисного одягу та косметичних засобів з високим сонцезахисним коефіцієнтом (SPF).

Тривале лікування.

Тривале застосування препарату (з лікувальною або профілактичною метою) протягом періоду понад 180 днів (6 місяців) потребує ретельної оцінки співвідношення між користю та ризиками і тому лікарі повинні зважати на необхідність обмеження тривалості лікування вориконазолом. При довготривалій терапії вориконазолом повідомлялося про розвиток тяжких побічних явищ, які описані далі.

Плоскоклітинна кацинома шкіри.

Повідомлялося про випадки плоскоклітинного раку шкіри у пацієнтів, серед яких були хворі з проявами фототоксичності в анамнезі. При виникненні реакцій фототоксичності необхідно провести консультації з лікарями різних профілів та направити пацієнта до дерматолога. Має бути розглянуте питання про відміну вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових засобів. У разі продовження лікування вориконазолом, незважаючи на появу реакцій фототоксичності необхідно забезпечити планове проведення регулярних дерматологічних обстежень пацієнта з метою раннього виявлення та лікування передпухлинних уражень. При виявленні передпухлинних уражень шкіри або плоскоклітинного раку шкіри лікування вориконазолом слід припинити.

Неінфекційний періостит з підвищенням рівня фторидів та лужної фосфатази відзначався у пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Якщо у пацієнта спостерігаються болі у кістках і дані рентгенограми свідчать про наявність ознак періоститу, необхідно розглянути питання про припинення лікування вориконазолом після консультацій з відповідними спеціалістами різних профілів.

Застосування дітям.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 2 років не встановлені. Вориконазол можна призначати дітям від 2 років і старше.

У дітей відзначається вища частота випадків збільшення рівня печінкових ферментів. Як у дітей, так і у дорослих необхідно проводити моніторинг функції печінки. Біодоступність при пероральному застосуванні може бути обмеженою у дітей віком від 2 до 12 років внаслідок порушення всмоктування препарату та низької маси тіла для відповідного віку. У таких випадах рекомендується призначати вориконазол внутрішньовенно.

У дітей спостерігається вища частота реакцій фототоксичності. Оскільки повідомляли про прогресування таких реакцій до плоскоклітинного раку шкіри, для хворих із цієї групи мають бути вжиті суворі заходи, спрямовані на захист від впливу сонячного проміння. Дітям з проявами фотостаріння, такими як лентигіноз або ефеліди, рекомендується уникати дії сонячного світла та перебувати під наглядом дерматолога навіть після закінчення лікування.

Профілактика.

При виникненні побічних явищ, пов'язаних із застосуванням препарату (гепатотоксичність, тяжкі реакції з боку шкіри, в тому числі реакції фототоксичності та плоскоклітинний рак шкіри, тяжкі або тривалі розлади зору та періостит), може бути розглянуте питання про припинення лікування вориконазолом та призначення альтернативних протигрибкових засобів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450).

При одночасному застосуванні фенітоїну з вориконазолом рекомендується здійснювати ретельний моніторинг рівня фенітоїну. Слід уникати супутнього використання фенітоїну та вориконазолу, крім випадків, коли користь переважає ризики.

Ефіваренз (індуктор CYP450; інгібітор і субстрат CYP3A4).

При одночасному застосуванні вориконазолу з ефіварензом доза вориконазолу має бути збільшена до 400 мг з прийомом кожні 12 годин, а доза ефіварензу - знижена до 300 мг з прийомом кожні

24 години.

Рифабутин (потужний індуктор CYP450).

При одночасному застосуванні рифабутину з вориконазолом рекомендується проводити ретельний моніторинг показників загального клінічного аналізу крові та побічних реакцій на рифабутин (приміром, увеїт). Слід уникати супутнього застосування вориконазолу та рифабутину, крім випадків, коли користь переважає ризики.

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор і субстрат CYP3A4).

Необхідно уникати супутнього застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), крім випадків, коли оцінка співвідношення між користю та ризиками виправдовує використання вориконазолу.

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-глікопротеїну).

Не рекомендується одночасно застосовувати вориконазол з еверолімусом через можливість значного підвищення концентрацій останнього під впливом вориконазолу. Наявні зараз дані є недостатніми для складання рекомендацій щодо застосовних доз у таких ситуаціях.

Метадон (субстрат CYP3A4).

При одночасному застосуванні вориконазолу з метадоном рекомендується проводити ретельний моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних з метадоном, у тому числі подовження скоригованого інтервалу QT, оскільки рівень метадону в організмі підвищується у разі комбінованого використання з вориконазолом. Може потребуватися зменшення дози метадону.

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4).

Має бути розглянута можливість зниження дози алфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що за структурою подібні до алфентанілу і метаболізуються за допомогою CYP3A4 (приміром, суфентаніл), при їх одночасному застосуванні з вориконазолом. Враховуючи те, що період напіввиведення алфентанілу подовжується в 4 рази при супутньому застосуванні з вориконазолом, а також зважаючи на дані незалежного опублікованого дослідження, в якому одночасне застосування вориконазолу з фентанілом призвело до підвищення середнього показника AUC0-∞ фентанілу, може виникнути потреба у проведенні регулярного моніторингу стану пацієнтів з метою виявлення побічних реакцій, пов'язаних з дією опіатів (у тому числі подовження періоду контролю функції дихання).

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4).

При одночасному застосуванні з вориконазолом слід розглянути можливість зниження доз оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються за допомогою CYP3A4 (приміром, гідрокодон). Може виникнути потреба у проведенні регулярного моніторингу побічних реакцій, пов'язаних з опіатами.

Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4).

Супутнє застосування перорального вориконазолу та перорального флуконазолу призводило до значного підвищення показників Сmax та AUC вориконазолу у здорових добровольців. Не встановлено, наскільки доза та/або частота застосування вориконазолу і флуконазолу мають бути зменшені, щоб уникнути виникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу рекомендується здійснювати моніторинг побічних реакцій, пов'язаних із вориконазолом.

Таблетки вориконазолу містять лактозу і їх не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Достатні дані про застосування вориконазолу у період вагітності відсутні.

У дослідженнях на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Вориконазол не слід застосовувати у період вагітності, крім випадків, коли користь для матері чітко переважає потенційні ризики для плода.

Жінкам репродуктивного віку слід завжди застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування препаратом.

Годування груддю. Проникнення вориконазолу у грудне молоко не вивчали. Годування груддю слід припинити в разі початку лікування вориконазолом.

Фертильність. У дослідженні на тваринах у щурів чоловічої та жіночої статі не відзначено жодних ознак порушення фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вориконазол проявляє помірний вплив на здатність керувати автотранспортими засобами та управляти механізмами. Препарат може спричиняти тимчасові оборотні зміни зору, в тому числі нечіткість зору, змінене/посилене візуальне сприйняття та/або фотофобію. Пацієнти, у яких спостерігаються такі симптоми, повинні уникати виконання потенційно небезпечних завдань, таких як керування автотранспортом або управління механізмами.

Спосіб застосування та дози

Таблетки препарату вориконазол слід приймати принаймні за 1 годину до або через 1 годину після їди.

Порушення електролітного балансу, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, необхідно контролювати та, при необхідності, коригувати перед початком застосування вориконазолу та під час терапії препаратом.

Лікування.

Дорослі.

Для досягнення у перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію внутрішньовенним або пероральним вориконазолом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз. З огляду на високу біодоступність препарату при пероральному застосуванні (96 %), при наявності клінічних показань шлях введення лікарського засобу можна змінювати з внутрішньовенного на пероральний і навпаки, використовуючи відповідні лікарські форми вориконазолу.

Детальні рекомендації щодо дозування наведені далі в таблиці:

*У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Тривалість лікування.

Лікування повинне бути якомога коротшим, залежно від клінічного стану та відповіді пацієнта на протигрибкову терапію. Тривале застосування вориконазолу впродовж періоду понад 180 днів

(6 місяців) потребує ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.

Коригування доз (дорослі).

При відсутності у пацієнта належної відповіді на лікування підтримуюча доза препарату може бути збільшена до 300 мг перорально 2 рази на добу. Для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг пероральна доза може бути підвищена до 150 мг з прийомом 2 рази на добу.

Якщо у пацієнта спостерігається непереносимість збільшеної дози, перорально дозу препарату слід поступово зменшувати на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу (або

100 мг 2 рази на добу для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг).

Рекомендації щодо застосування з профілактичною метою викладені далі.

Діти (віком від 2 до <12 років) та підлітки молодшого віку з низькою масою тіла (12-14 років і

<50 кг)

Вориконазол застосовувати в дозах, рекомендованих для дітей, оскільки метаболізм препарату у таких підлітків молодшого віку, ймовірно, є більш подібний до метаболізму у дітей, ніж у дорослих.

Рекомендовані такі схеми лікування:

Примітка: За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у 112 дітей з ослабленим імунітетом віком від 2 до <12 років та 26 підлітків з ослабленим імунітетом віком від 12 до

<17 років.

Рекомендується розпочинати терапію з внутрішньовенного застосування препарату. Питання про перехід на пероральний прийом може розглядатися тільки після значного клінічного покращання стану. Слід враховувати, що внутрішньовенна доза вориконазолу з розрахунку 8 мг/кг маси тіла за силою дії майже вдвічі перевищує пероральну дозу 9 мг/кг маси тіла.

Інші підлітки (віком від 12 до 14 років з масою тіла 50 кг і більше; віком 15-17 років незалежно від маси тіла)

Пацієнтам з цієї групи вориконазол застосовувати в дозах, рекомендованих для дорослих.

Коригування доз (діти (від 2 до <12 років) та підлітки молодшого віку з низькою масою тіла (12-14 років і <50 кг))

При відсутності у пацієнта належної відповіді на лікування дозу препарату можна поступово підвищувати на 1 мг/кг (або на 50 мг, якщо початково застосовували максимальну пероральну дозу 350 мг). У випадку непереносимості пацієнтом лікування дозу поступово зменшувати на 1 мг/кг (або на 50 мг, якщо початково застосовували максимальну пероральну дозу 350 мг).

Застосування препарату дітям віком від 2 до <12 років з порушенням функції печінки або нирок не вивчали.

Застосування з профілактичною метою дорослим і дітям.

Застосування препарату з профілактичною метою слід розпочинати у день трансплантації, може тривати до 100 днів.

Тривалість профілактичного застосування повинна бути якомога коротшою, залежно від ризику виникнення інвазивних грибкових інфекцій, пов'язаних із нейтропенією або імуносупресією. Період профілактики може бути подовжений до 180 днів від дня трансплантації тільки у випадку стійкої імуносупресії або реакції відторгнення трансплантата (реакція ТПГ - «трансплантат проти господаря»).

Дози.

З профілактичною метою застосовувати схеми лікування, рекомендовані для лікування у відповідних вікових групах, що викладені вище в таблицях.

Тривалість профілактики.

Не проводили належного вивчення безпеки та ефективності застосування вориконазолу впродовж періоду понад 180 днів.

При необхідності використання вориконазолу протягом періоду, що перевищує 180 днів (6 місяців), необхідно провести ретельну оцінку співвідношення між користю та ризиками.

Викладені далі рекомендації стосуються застосування препарату з лікувальною та профілактичною метою.

Коригування доз.

При застосуванні препарату з профілактичною метою не рекомендується проводити коригування доз у разі недостатньої ефективності або появи небажаних явищ, пов'язаних з використанням препарату. У випадку виникнення небажаних явищ, пов'язаних із застосуванням препарату, слід розглянути питання про припинення терапії вориконазолом та використання альтернативних протигрибкових засобів.

Коригування доз при супутньому застосуванні з іншими лікарськими засобами

Дозволяється одночасне застосування фенітоїну з вориконазолом, якщо підтримуюча доза вориконазолу збільшена з 200 мг до 400 мг перорально з прийомом 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг перорально з прийомом 2 рази на добу для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг).

Слід, у разі можливості, уникати застосування вориконазолу в комбінації з рифабутином. Однак, якщо застосування такої комбінації вважається вкрай необхідним, підтримуюча доза вориконазолу може бути підвищена з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг).

Ефіваренз можна призначати одночасно з вориконазолом за умови, що підтримуючу дозу вориконазолу збільшили до 400 мг, і приймати кожні 12 годин, а дозу ефіварензу зменшили на

50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після припинення застосування вориконазолу слід відновити терапію ефіварензом у первинній дозі.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку не потребують коригування доз.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику вориконазолу, що застосовується перорально. Отже, пацієнти з порушенням функції нирок від легкого до тяжкого ступеня не потребують жодного коригування пероральних доз препарату.

Вориконазол виводиться з організму під час гемодіалізу; кліренс становить 121 мл/хв. Вориконазол виводиться з організму впродовж 4-годинного сеансу гемодіалізу в кількостях, що не потребують проведення коригування доз.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з цирозом печінки легкого або помірного ступеня (А та В за Чайлдом-П'ю), які отримують вориконазол, рекомендується використовувати стандартні навантажувальні дози, при цьому підтримуючі дози мають бути зменшені вдвічі.

Застосування вориконазолу у пацієнтів з тяжким хронічним цирозом печінки (С за Чайлдом-П'ю) не вивчали.

Існують обмежені дані щодо безпеки застосування вориконазолу пацієнтам з відхиленнями від норми показників функціональних проб печінки (аспартатамінотрансфераза (АСТ), аланінамінотрансфераза (АЛТ), лужна фосфатаза (ЛФ) або загальний білірубін перевищують верхню межу норми у понад 5 разів).

Вориконазол пов'язували зі збільшенням показників функціональних проб печінки та появою клінічних ознак ураження печінки, таких як жовтяниця, і його можна призначати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки тільки за умови, що користь перевищує потенційний ризик. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки необхідно ретельно відстежувати прояви токсичної дії препарату.

Діти. Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені. Наявні дані є недостатніми для складання рекомендацій щодо застосовних доз у цій групі хворих.

Передозування

У клінічних дослідженнях зафіксовано три випадки випадкового передозування препарату. Всі ці випадки спостерігались у пацієнтів дитячого віку, які отримали внутрішньовенно дози вориконазолу, що до п'яти разів перевищували рекомендовані дози. Повідомляли про одну побічну реакцію, яка проявлялась фотофобією тривалістю 10 хвилин.

Антидот до вориконазолу невідомий.

Вориконазол виводиться з організму під час гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу з організму.

Побічні реакції

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомляли найчастіше, належали розлади зору, пірексія, висипи, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, відхилення від норми показників функції печінки, пригнічення дихання та біль у животі.

За тяжкістю побічні реакції зазвичай були легкими або помірними. У ході аналізу даних безпеки не було виявлено жодних клінічно значущих відмінностей за такими показниками як вік, расова приналежність або стать.

Таблиця побічних реакцій.

За частотою розвитку побічні реакції розподілені за такими категоріями: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідкісні (≥1/10 000, <1/1000), поодинокі (<1/10000) та побічні реакції, частота яких невідома (не може бути встановлена, виходячи з наявних даних).

У межах кожної категорії частоти побічні реакції зазначені у порядку зменшення тяжкості.

Побічні реакції, відзначені у пацієнтів, які отримували вориконазол:

* Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок

1 У тому числі фебрильна нейтропенія та нейтропенія.

2 У тому числі імунна тромбоцитопенічна пурпура.

3 У тому числі ригідність потиличних м'язів та тетанія.

4 У тому числі гіпоксично-ішемічна енцефалопатія та метаболічна енцефалопатія.

5 У тому числі акатизія та паркінсонізм.

6 Див. п. «Зорові розлади».

7 Повідомлення про випадки тривалого невриту зорового нерва надходили після виходу препарату на ринок.

8 Див. розділ «Особливості застосування».

9 У тому числі задишка та задишка при фізичних навантаженнях.

10 У тому числі медикаментозні ураження печінки, токсичний гепатит, гепатоцелюлярні розлади та гепатотоксичність.

11 В тому числі періорбітальний набряк, набряк губ та ротової порожнини.

Опис окремих побічних реакцій на препарат.

Зорові розлади.

Дуже часто виникали зорові розлади (у тому числі розмитість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, дальтонізм, ціанопсія, захворювання очей, гало, слабкий нічний зір, осцилопсія, фотопсія, миготлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, дефект поля зору, плаваючі помутніння скловидного тіла та ксантопсія). Згадані зорові розлади були тимчасовими, мали оборотний характер і в більшості випадків зникали самостійно впродовж 60 хвилин. Жодні клінічно значущі зорові ефекти тривалої дії не відзначались. Спостерігалося полегшення зазначених симптомів при повторному застосуванні вориконазолу. Як правило, зорові розлади були легкими, рідко вимагали припинення терапії та не пов'язувалися з віддаленими наслідками. Зорові розлади можуть асоціюватись з підвищенням концентрації препарату у плазмі крові та/або підвищенням дози.

Механізм виникнення згаданих розладів невідомий, однак найбільш вірогідно, що основна дія відбувається у сітківці. У дослідженні впливу вориконазолу на функцію сітківки вориконазол спричиняв зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі (ЕРГ). ЕРГ-метод реєстрації електричної активності сітківки. Не відзначалося прогресування змін показників ЕРГ упродовж

29 днів лікування, а після відміни вориконазолу згадані зміни повністю зникали.

Після виходу препарату на ринок надходили повідомлення про довготривалі побічні явища з боку органів зору.

Дерматологічні реакції.

Дерматологічні реакції виникали досить часто у пацієнтів, які лікувалися вориконазолом, однак у таких хворих були наявні тяжкі супутні захворювання і вони отримували одночасно інші лікарські засоби. Висипи у більшості випадків були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час лікування вориконазолом у пацієнтів виникали серйозні шкірні реакції, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко) та мультиформна еритема (рідко).

При виникненні у пацієнта висипів необхідно забезпечити ретельний моніторинг за станом такого хворого та припинити застосування вориконазолу в разі прогресування уражень. Повідомлялося про розвиток реакцій фоточутливості, таких як ефеліди, лентиго та актинічний кератоз, особливо при довготривалій терапії препаратом.

Повідомлялося про випадки виникнення плоскоклітинного раку шкіри у пацієнтів, які лікувалися вориконазолом упродовж тривалого часу; механізм розвитку цього захворювання нез'ясований.

Показники функціональних проб печінки.

Підвищення рівня трансаміназ в понад 3 рази від верхньої межі норми (що не обов'язково є побічною реакцією) виникало у програмі клінічних досліджень із загальною частотою 18,0 % (319/1768) у дорослих та 25,8 % (73/283) у дітей, які отримували вориконазол як у терапевтичних, так і в профілактичних цілях. Відхилення від норми показників функціональних проб печінки може бути пов'язане з підвищенням концентрації препарату та/або застосовних доз. У більшості випадків показники функції печінки нормалізувалися під час лікування без коригування доз або після такого коригування, в тому числі після відміни терапії.

Застосування вориконазолу пов'язували з випадками тяжкого токсичного ураження печінки у пацієнтів, які мали серйозні супутні захворювання. Проявами печінкової токсичності були жовтяниця, гепатит та печінкова недостатність із летальними наслідками.

Профілактика.

При порівнянні застосування вориконазолу та ітраконазолу для первинної профілактики у дорослих та підлітків, яким була виконана алогенна трансплантація ГСК і які не мали в анамнезі підтверджених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій, терапія препаратом дослідження була тимчасово припинена через побічні явища у 39,3 % пацієнтів, які отримували вориконазол, і 39,6 % пацієнтів, які лікувались ітраконазолом. Внаслідок побічних явищ з боку печінки, спричинених лікуванням, терапію препаратом відмінили у 50 суб'єктів (21,4 %), що лікувались вориконазолом, та 18 суб'єктів (7,1 %), які отримували ітраконазол.

Діти.

Безпеку вориконазолу вивчали у 288 педіатричних пацієнтів віком від 2 до 12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), які отримували вориконазол з профілактичною (183) і лікувальною (105) метою. Безпеку вориконазолу також вивчали додатково у 158 пацієнтів віком від 2 до 12 років при застосуванні лікарського засобу при тяжких патологіях. Загалом профіль безпеки вориконазолу у дітей не відрізнявся від профілю безпеки у дорослих. Однак у дітей, якщо порівнювати з дорослими, відзначалась тенденція до збільшення випадків підвищення рівня печінкових ферментів, що вважалося побічним явищем і про яке повідомляли (підвищення рівня трансаміназ спостерігалось у 14,2 % дітей та 5,3 % дорослих). Дані, зібрані після виходу препарату на ринок, свідчать про можливість вищої частоти розвитку шкірних реакцій (особливо еритеми) у дітей порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років, які отримували вориконазол, відзначались такі побічні реакції (виникнення яких може бути зумовлене вориконазолом): реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висип (1) та набряк диску зорового нерва (1). Надходили повідомлення після виходу препарату на ринок про розвиток панкреатиту у дітей.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері. По 1 або 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд, Виробнича дільниця - ІІ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Дільниця № 42,45,46, с. Бачупалі, округ Медчал Малкайгірі, штат Телангана, Бачупалі Мандал, Індія