Інструкція по застосуванню

для медичного застосування препарату

Реподіаб

(Repodiab®)

Склад

діюча речовина: 1 таблетка містить 0,5 мг або 1 мг, або 2 мг репаглініду;

допоміжні речовини:

таблетки по 0,5 мг: кальцію гідрофосфат безводний, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, меглюмін, полоксамер, гліцерин, повідон К25, магнію стеарат;

таблетки по 1 мг: кальцію гідрофосфат безводний, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, меглюмін, полоксамер, гліцерин, повідон К25, магнію стеарат, заліза оксид жовтий (E 172);

таблетки по 2 мг: кальцію гідрофосфат безводний, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, меглюмін, полоксамер, гліцерин, повідон К25, магнію стеарат, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Гіпоглікемічні препарати, за винятком інсулінів.

Код АТХ A10B X02.

Клінічні характеристики.

Показання

Цукровий діабет II типу (інсулінонезалежний цукровий діабет), коли не вдається досягти належного контролю рівня глюкози у крові за допомогою дієти, зменшення маси тіла і фізичних навантажень.

Комбіноване лікування з метформіном пацієнтів з цукровим діабетом II типу, у яких не вдається досягти належного контролю рівня глюкози у крові при застосуванні одного метформіну. Лікування потрібно розпочинати як допоміжний засіб до дієти і фізичних навантажень, щоб зменшити рівень глюкози у крові після вживання їжі.

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до репаглініду або до будь-якого компонента препарату.

- Цукровий діабет I типу (інсулінозалежний цукровий діабет), відсутність С-пептиду.

- Діабетичний кетоацидоз з комою або без неї.

- Тяжке порушення функції печінки.

- Супутнє застосування гемфіброзилу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування та дози.

Репаглінід приймають внутрішньо перед кожним основним прийомом їжі, а дозу підбирають індивідуально, щоб досягнути оптимального контролю глікемії. Додатково до звичайної самостійної перевірки пацієнтом рівня глюкози у крові та/або сечі рівень глюкози у крові пацієнта повинен періодично визначати лікар, щоб підібрати мінімальну ефективну дозу для цього пацієнта. Для перевірки реакції пацієнта на лікування велике значення також має визначення рівня глікозильованого гемоглобіну. Періодичні перевірки потрібні для виявлення можливого неадекватного зниження рівня глюкози в крові при застосуванні рекомендованої максимальної дози (основний показник неефективності лікування), а також для виявлення можливої втрати адекватної реакції у вигляді зниження рівня глюкози у крові після початкового періоду ефективного лікування (другорядний показник неефективності лікування).

Під час тимчасової відсутності контролю рівня глюкози у крові пацієнтів, хворих на цукровий діабет II типу, може бути достатнім нетривале застосування репаглініду.

Препарат, як правило, приймають за 15 хвилин до вживання їжі, але можливий також прийом безпосередньо перед їдою або за 30 хвилин до їди (тобто при 2-, 3- або 4-разовому харчуванні). Пацієнти, які пропустили прийом їжі (або добавили ще один прийом їжі), повинні пропустити (або добавити) дозу для цього прийому їжі.

Початкова доза

Дозування повинен визначати лікар залежно від реакції пацієнта, що визначається за рівнем глюкози крові.

Рекомендована початкова доза становить 0,5 мг. Змінювати дозу можна через 1-2 тижні (залежно від реакції хворого на лікування).

Якщо пацієнта переводять на таке лікування після застосування іншого перорального гіпоглікемічного засобу, то рекомендована початкова доза становить 1 мг.

Підтримувальне лікування

Рекомендована максимальна доза становить 4 мг при введенні перед основними прийомами їжі.

Максимальна добова доза не повинна перевищувати 16 мг.

Особливі групи пацієнтів

Репаглінід переважно виділяється разом із жовчю, і тому на екскрецію не впливає порушення функції нирок.

8 % від однієї дози репаглініду виводиться нирками, тому у пацієнтів з порушеною функцією нирок відбувається зниження загального плазмового кліренсу. У пацієнтів з цукровим діабетом і погіршенням функції нирок збільшується чутливість до інсуліну, тому лікування таких пацієнтів потрібно проводити з обережністю.

Для пацієнтів віком > 75 років або пацієнтів з печінковою недостатністю не проводились спеціальні клінічні дослідження (див. розділ «Особливості застосування»).

Для уникнення розвитку гіпоглікемічної реакції у пацієнтів з ослабленим організмом або пацієнтів, які погано харчуються, початкову дозу і дозу для підтримувального лікування потрібно підбирати з обережністю, також з обережністю потрібно збільшувати дозу.

Пацієнти, які приймають інші пероральні гіпоглікемічні засоби

Пацієнтів можна одразу переводити на лікування репаглінідом після застосування інших пероральних гіпоглікемічних засобів. Проте чіткої відповідності між дозуванням репаглініду та дозуванням інших пероральних гіпоглікемічних засобів не встановлено. Для пацієнтів, яких переводять на лікування репаглінідом, рекомендована максимальна початкова доза становить 1 мг при застосуванні перед основними прийомами їжі.

Комбінована терапія

Якщо не досягається належний контроль рівня глюкози в крові при застосуванні одного метформіну, не потрібно змінювати дозу метформіну, а репаглінід потрібно вводити комбіновано. Початкова доза репаглініду становить 0,5 мг при застосуванні перед основними прийомами їжі, а збільшувати дозу, як і при монотерапії, потрібно залежно від реакції рівня глюкози в крові.

Побічні реакції

На підставі досвіду застосування репаглініду та інших гіпоглікемічних засобів були ідентифіковані нижчезазначені побічні явища.

З боку імунної системи

Алергія, генералізовані реакції гіперчутливості (наприклад анафілактична реакція) або імунологічні реакції (наприклад васкуліт).

З боку метаболізму і травлення

Гіпоглікемія, гіпоглікемічна кома і втрата свідомості через гіпоглікемію.

Після введення репаглініду, так само, як і при застосуванні інших гіпоглікемічних засобів, іноді виникали реакції гіпоглікемії. Ці реакції здебільшого були слабо вираженими і швидко зникали після введення вуглеводів. У разі розвитку сильної реакції може потребуватися вливання глюкози. Поява таких реакцій, як і при будь-якому іншому протидіабетичному лікуванні, залежить від індивідуальних чинників, наприклад від дієти, дози, фізичного і психічного навантаження (див. розділ «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами може збільшувати ризик гіпоглікемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Протягом післямаркетингових спостережень повідомляли про випадки гіпоглікемії у пацієнтів, яким прводилось комбіноване лікування із застосуванням метформіну або тіазолідиндіону.

З боку травної системи

Біль у животі та діарея, блювання та запор, нудота.

Частота і вираженість цих симптомів не відрізнялися від показників при застосуванні інших пероральних засобів, які посилюють секрецію інсуліну.

З боку шкіри

Реакція гіперчутливості.

Можуть виникати алергічні шкірні реакції, наприклад еритема, свербіж, висипи і кропив'янка. Через різницю у хімічній структурі немає підстав для появи перехресної алергенності при застосуванні препаратів сульфонілсечовини.

З боку органів зору

Порушення зору.

Зміни рівня глюкози в крові можуть призводити до транзиторного порушення зору, особливо на початку лікування. Про такі порушення повідомляли лише у декількох випадках після початку лікування репаглінідом. У клінічних дослідженнях такі випадки не ставали причиною припинення лікування репаглінідом.

З боку серцево-судинної системи

Серцево-судинні захворювання.

Цукровий діабет II типу супроводжується збільшеним ризиком розвитку серцево-судинних захворювань. В одному епідеміологічному дослідженні у групі застосування репаглініду відмічалась більш висока частота розвитку гострого коронарного синдрому. Проте причинний зв'язок не був встановлений (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакодинаміка»).

Гепатобіліарні порушення

Порушення функції печінки.

У рідкісних випадках виникала сильна дисфункція печінки. Проте причинний зв'язок із застосуванням репаглініду не був встановлений.

Збільшення активності ферментів печінки.

У поодиноких випадках під час лікування репаглінідом відбувалось збільшення активності ферментів печінки. У більшості випадків симптоми були слабо вираженими і транзиторними, і лише декільком пацієнтам довелось припинити лікування через збільшення активності ферментів печінки.

Передозування

Репаглінід застосовували в режимі щотижневого збільшення дози в межах 4 - 20 мг чотири рази на добу протягом 6-тижневого періоду. Жодних побоювань, пов'язаних з безпекою, не виникало. Для попередження гіпоглікемії у цьому дослідженні збільшували калорійність їжі. Відносне передозування може призводити до значного зниження рівня глюкози в крові з розвитком симптомів гіпоглікемії (запаморочення, підвищена пітливість, тремор, головний біль тощо). Якщо з'являться такі симптоми, то потрібно вжити відповідних заходів для корекції низького рівня глюкози у крові (прийом вуглеводів). При значній гіпоглікемії, яка супроводжується втратою свідомості або комою, потрібно провести внутрішньовенне введення глюкози.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Безпека та ефективність застосування препарату не встановлені. У тварин, яким вводили високі дози в останньому триместрі вагітності та протягом періоду лактації, спостерігались ознаки ембріотоксичності, порушення розвитку кінцівок у плода і новонароджених тварин. Оскільки репаглінід потрапляє у молоко експериментальних тварин, тому препарат не застосовують у період вагітності та годування груддю.

Діти

Репаглінід не застосовують дітям (до 18 років) через відсутність даних про безпеку та ефективність у цій групі хворих.

Особливості застосування

Репаглінід потрібно призначати тільки тоді, якщо контроль рівня глюкози у крові незадовільний і симптоми діабету не зникають, незважаючи на дієту та фізичні навантаження.

Репаглінід, подібно до інших засобів, що посилюють секрецію інсуліну, може викликати гіпоглікемію.

У багатьох пацієнтів з часом знижується дія пероральних гіпоглікемічних засобів. Це може обумовлюватись прогресуванням цукрового діабету або зниженням реакції на лікарський препарат. Це явище вважається другорядним параметром неефективності лікування і відрізняється від основного параметра неефективності лікування, який характеризує неефективність препарату для окремого пацієнта при його першому застосуванні. Перед тим, як зробити висновок про наявність другорядного параметра неефективності лікування для даного пацієнта, потрібно провести оцінку адекватності вибору дози та дотримання дієти і режиму фізичних навантажень.

Репаглінід діє через певну ділянку зв'язування і чинить нетривалий вплив на b-клітини. У клінічних дослідженнях не вивчали ефективність застосування репаглініду у пацієнтів з ознаками вторинної неефективності лікування препаратами, які посилюють секрецію інсуліну. Дослідження для оцінки комбінації з іншими засобами, які посилюють секрецію інсуліну, та акарбозою не проводили.

Були проведені дослідження комбінованого лікування із застосуванням інсуліну NPH (нейтральний протамін Хагедорна) або тіазолідиндіонів. При цьому профіль безпеки було встановлено в порівнянні з іншими комбінованими препаратами.

Комбіноване лікування із застосуванням метформіну супроводжується підвищеним ризиком розвитку гіпоглікемії. Якщо пацієнт зі стабільним станом, який приймає будь-який пероральний гіпоглікемічний засіб, зазнає впливу таких стресових факторів як гарячка, травма, інфекція або операція, то може втрачатись контроль глікемії. У таких випадках може потребуватися припинення застосування репаглініду і проведення тимчасового лікування інсуліном.

Застосування репаглініду може супроводжуватися збільшенням частоти розвитку гострого коронарного синдрому (наприклад інфаркту міокарда) (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакодинаміка»).

Супутнє застосування

Репаглінід потрібно застосовувати з обережністю або не призначати пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, здатні впливати на метаболічний розпад репаглініду або на обмін глюкози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо таке супутнє застосування є необхідним, то потрібно здійснювати ретельний контроль рівня глюкози у крові та ретельне клінічне спостереження.

Особливі групи пацієнтів

Не проводились клінічні дослідження за участю пацієнтів з погіршеною функцію печінки. Також не проводились клінічні дослідження за участю пацієнтів віком до 18 років або пацієнтів віком понад 75 років. Тому препарат не рекомендується застосовувати для лікування таких пацієнтів.

Щодо пацієнтів з ослабленим організмом або пацієнтів, які погано харчуються, потрібно дотримуватись особливої обережності при підвищенні дози. При цьому потрібно також підбирати з обережністю початкову дозу і дозу для підтримувального лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

При гіпоглікемії у хворих можуть знижуватися здатність концентрувати увагу і швидкість реакції. Це може нести певний ризик у ситуаціях, особливо при керуванні транспортними засобами або механізмами.

Хворим слід вживати заходів для запобігання гіпоглікемії під час керування транспортними засобами. Це особливо важливо для тих, у кого симптоми-провісники гіпоглікемії слабкі, або тих, у кого часто виникають епізоди гіпоглікемії. Слід оцінити доцільність керування транспортними засобами взагалі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Цілий ряд лікарських засобів може впливати на метаболізм репаглініду або глюкози, тому лікар повинен враховувати можливість лікарської взаємодії.

Дані клінічних досліджень вказують на те, що метаболічний розпад репаглініду відбувається в основному за допомогою ферменту CYP2C8, але при цьому також є залученим і фермент CYP3A4. Згідно з цими даними CYP2C8 є найголовнішим ферментом, залученим у метаболізм репаглініду, а фермент CYP3A4 відіграє незначну роль, але у разі гальмування активності ферменту CYP2C8 відносний внесок ферменту CYP3A4 може збільшуватись. Тому на метаболічний розпад і кліренс репаглініду можуть впливати лікарські засоби, які впливають на ці ферменти системи цитохрому P 450 шляхом збільшення або зменшення їх активності. Потрібно дотримуватись особливої обережності при сумісному застосуванні репаглініду з інгібіторами як CYP2C8, так і CYP3A4.

Репаглінід є субстратом для активного транспорту в печінці (білок OATP1B1, що переносить органічний аніон). Лікарські препарати, здатні гальмувати активність OATP1B1, можуть також викликати збільшення концентрації репаглініду у плазмі, що було продемонстровано для циклоспорину (див. нижче).

Збільшувати та/або подовжувати гіпоглікемічний ефект репаглініду можуть такі речовини: гемфіброзил, кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, триметоприм, циклоспорин, інші антидіабетичні засоби, інгібітори монооксидази, неселективні бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби, октреотид, алкоголь та анаболічні стероїди.

Як показали клінічні дослідження за участю отриманих добровольців, супутнє застосування гемфіброзилу та репаглініду є протипоказаним, оскільки може супроводжуватись посиленням та збільшенням тривалості гіпоглікемічного ефекту репаглініду, при цьому через 7 годин гемфіброзил збільшує концентрацію репаглініду в плазмі у 28,6 разу.

Сумісне введення триметоприму і репаглініду призводило до збільшення AUC, Cmax і t1/2 репаглініду (відповідно в 1,6; 1,4 і 1,2 разу) і при цьому не спостерігались статистично значущі зміни рівня глюкози у крові. Така відсутність фармакодинамічного ефекту спостерігалась при застосуванні субтерапевтичної дози репаглініду. Оскільки профіль безпеки цієї комбінації не був встановлений при дозах вище ніж 0,25 мг для репаглініду і 320 мг для триметоприму, то рекомендується уникати супутнього застосування триметоприму і репаглініду. Якщо таке супутнє застосування є необхідним, то потрібно здійснювати ретельний контроль рівня глюкози у крові та ретельне клінічне спостереження.

Рифампіцин, який є потужним індуктором CYP3A4 і CYP2C8, чинить як стимулювальний, так і інгібіторний вплив на метаболізм репаглініду. Згідно з даними клінічних досліджень, при введенні репаглініду через 24 години після введення останньої дози рифампіцину спостерігалось зниження AUC репаглініду на 80 % (прояв тільки стимулювальної дії).

Тому при супутньому застосуванні рифампіцину і репаглініду може потребуватися корекція дози репаглініду, яка повинна базуватись на результатах ретельної оцінки концентрації глюкози на початку застосування рифампіцину (гостре гальмування), під час лікування (змішана стимулювальна та інгібіторна дія), після припинення застосування (тільки стимулювальна дія) і протягом приблизно двох тижнів після припинення застосування рифампіцину, коли стимулювальний ефект рифампіцину вже не проявляється. Не можна виключити, що інші індуктори, наприклад фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій, викликають схожий ефект.

Вплив кетоконазолу, який є прототипом потужних конкурентних інгібіторів CYP3A4, на фармакокінетику репаглініду вивчали у здорових добровольців. Сумісне введення кетоконазолу у дозі 200 мг призводило до збільшення AUC і Cmax репаглініду в 1,2 разу, при цьому концентрація глюкози в крові змінювалась менше ніж на 8 % (при супутньому одноразовому введенні репаглініду у дозі 4 мг). Сумісне введення 100 мг ітраконазолу, який є інгібітором CYP3A4, також вивчали за участю здорових добровольців, і було продемонстровано збільшення AUC в 1,4 разу. Значний вплив на рівень глюкози у здорових добровольців не спостерігався. У дослідженні взаємодії за участю здорових добровольців сумісне введення кларитроміцину у дозі 250 мг, який є потужним інгібітором CYP3A4, призводило до деякого збільшення системної дії репаглініду (AUC - в 1,4 разу і Cmax - в 1,7 разу), а також до збільшення середньої величини AUC інсуліну у сироватці крові в 1,5 разу, а максимальної концентрації - в 1,6 разу, точний механізм цієї взаємодії залишається нез'ясованим.

У дослідженні, яке проводилось за участю здорових добровольців, супутнє введення репаглініду (в одноразовій дозі 0,25 мг) і циклоспорину (багаторазове введення у дозі 100 мг) призводило до збільшення AUC і Cmax репаглініду відповідно в 2,5 разу і 1,8 разу. Оскільки при дозах репаглініду вище ніж 0,25 мг взаємодію не перевіряли, то потрібно уникати супутнього застосування циклоспорину і репаглініду. Якщо така комбінація є необхідною, то рекомендується проводити ретельне клінічне спостереження із визначенням рівня глюкози в крові. β-блокатори можуть маскувати симптоми гіпоглікемії.

Сумісне введення разом з репаглінідом циметидину, ніфедипіну, естрогену або симвастатину, які є субстратами для CYP3A4, не призводило до значної зміни фармакокінетичних параметрів репаглініду.

У здорових добровольців репаглінід після досягання рівноважного стану не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетичні властивості дигоксину, теофіліну або варфарину. Тому при застосуванні цих препаратів разом із репаглінідом не потрібна корекція дози.

Зменшувати гіпоглікемічний ефект репаглініду можуть такі речовини: пероральні контрацептиви, рифампіцин, барбітурати, карбамазепін, тіазидні засоби, кортикостероїди, даназол, гормони щитовидної залози та симпатоміметики.

Якщо пацієнту починають або припиняють лікування цими препаратами на тлі застосування репаглініду, то потрібно проводити ретельне спостереження для оцінки можливих змін глікемічного контролю.

При застосуванні репаглініду разом з іншими лікарськими засобами, які так само, як і репаглінід переважно виділяються разом із жовчю, потрібно враховувати можливість взаємодії.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Репаглінід є новим пероральним стимулятором секреції інсуліну нетривалої дії. Репаглінід швидко знижує рівень глюкози у крові шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з підшлункової залози - ефекту, що залежить від функціонування b-клітин у панкреатичних острівцях. Репаглінід закриває АТФ-залежні калієві канали в мембрані b-клітин через цільовий білок і тим відрізняється від інших стимуляторів секреції інсуліну. Це призводить до деполяризації b-клітин та відкриття кальцієвих каналів. Внаслідок цього збільшується приплив кальцію, що призводить до посилення секреції інсуліну в b-клітинах.

У пацієнтів з цукровим діабетом II типу інсулінотропна реакція на їжу виникала в межах 30 хвилин після перорального застосування репаглініду. Це призводило до зниження рівня глюкози в крові, яке тривало протягом усього часу прийому їжі. Після припинення вживання їжі не відбувалося підвищення рівня інсуліну. Концентрація репаглініду у плазмі швидко зменшувалась, і через 4 години після введення у пацієнтів з цукровим діабетом II типу відмічалась низька концентрація цього препарату.

У пацієнтів з цукровим діабетом II типу при введенні репаглініду у дозах від 0,5 до 4 мг було виявлено залежне від дози зменшення рівня глюкози в крові.

Є дані про збільшення ризику розвитку гострого коронарного синдрому у групі пацієнтів, яким проводили лікування репаглінідом, порівняно з пацієнтами, які приймали препарати сульфонілсечовини (див. розділи «Особливості затосування» і «Побічні реакції»).

Фармакокінетика.

Репаглінід швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті, що призводить до швидкого збільшення його концентрації у плазмі крові. Максимальна концентрація у плазмі досягається в межах однієї години після введення. Після досягнення максимуму концентрація у плазмі швидко зменшується, і репаглінід виводиться через 4-6 годин. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 1 годину.

Фармакокінетика репаглініду характеризуються середньою абсолютною біодоступністю - 63 % (коефіцієнт варіації - 11 %), низьким об'ємом розподілу - 30 л (що узгоджується з розподілом у внутрішньоклітинну рідину) і швидким виведенням з крові.

Відмічалась висока мінливість (60 %) концентрації репаглініду в плазмі у різних пацієнтів. Індивідуальна варіабельність даних у людини є невеликою або помірною (35 %), і оскільки дозу репаглініду потрібно підбирати залежно від клінічної реакції, то така мінливість даних у різних пацієнтів не впливає на ефективність препарату.

У пацієнтів з печінковою недостатністю, а також у пацієнтів літнього віку з цукровим діабетом II типу відбувається збільшення системної дії репаглініду. Величини AUC (стандартне відхилення) після одноразового введення 2 мг (або 4 мг пацієнтам з печінковою недостатністю) становили 31,4 нг/мл год (28,3) у здорових добровольців, 304,9 нг/мл/год (228,0) у пацієнтів з печінковою недостатністю та 117,9 нг/мл/год (83,8) у пацієнтів літнього віку з цукровим діабетом II типу.

Після 5-денного лікування репаглінідом (по 2 мг 3 рази на добу) пацієнтів із сильно вираженим порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 20 - 39 мл/хв) відмічалось значне збільшення системної дії препарату (AUC) в 2 рази і періоду напіввиведення (t1/2) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

У людей репаглінід майже повністю зв'язується з білками плазми (більше ніж 98 %).

При введенні репаглініду за 15-30 хвилин перед вживанням їжі або натщесерце не спостерігалась клінічно значуща різниця фармакокінетичних параметрів репаглініду.

В організмі відбувається майже повний метаболічний розпад репаглініду, і жодний метаболіт не проявляє клінічно значущої гіпоглікемічної дії. Репаглінід і його метаболіти виводяться переважно із жовчю. Невелика кількість (менше ніж 8 % від введеної дози) виводиться із сечею у вигляді метаболітів. У калі виявляли менше 1 % препарату у незміненому вигляді.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 0,5 мг: білі, круглі, двоопуклі таблетки зі скошеними краями;

таблетки по 1 мг: світлі коричнево-жовті, круглі, двоопуклі таблетки зі скошеними краями і можливими темнішими плямами;

таблетки по 2 мг: рожеві, мармурові, круглі, двоопуклі таблетки зі скошеними краями і можливими темнішими плямами.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 15 таблеток у блістері; по 2, 4 або 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник, відповідальний за виробництво «in bulk», первинну та вторинну упаковку, контроль та випуск серії:

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження. Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Виробник, відповідальний за виробництво «in bulk», первинну та вторинну упаковку, контроль та випуск серії:

Крка-Фарма д.о.о., ДПЦ Ястребарско, Хорватія/

Krka-Farma d.o.o., DPC Jastrebarsko, Croatia.

Місцезнаходження. Цветковичи бб, Ястребарско, 10450, Хорватія/

Cvetcovici bb, Jastrebarsko, 10450, Croatia.