Аранесп

Інструкція по застосуванню

АРАНЕСП

(ARANESP®)

Склад

діюча речовина: дарбепоетин альфа;

1 попередньо наповнений шприц містить дарбепоетину альфа:

10 мкг у 0,4 мл (25 мкг/мл);

30 мкг у 0,3 мл (100 мкг/мл);

500 мкг у 1 мл (500 мкг/мл);

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію дигідрофосфат моногідрат, натрію гідрофосфат безводний, полісорбат 80, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна рідина, практично без часточок.

Фармакотерапевтична група.

Протианемічні, інші протианемічні засоби.

Код АTХ B03XA02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Дарбепоетин альфа виготовляється шляхом генної технології із застосуванням клітин яєчників китайського хом'яка (CHO-K1).

Людський еритропоетин є ендогенним глікопротеїновим гормоном, який є первинним регулятором еритропоезу завдяки специфічній взаємодії з еритропоетиновим рецептором на еритроїдних клітинах-попередниках у кістковому мозку. Продукування еритропоетину переважно відбувається у нирках та регулюється ними у відповідь на зміни в оксигенації тканин. Продукування ендогенного еритропоетину є порушеним у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, і основною причиною анемії у таких пацієнтів є дефіцит еритропоетину. В онкохворих пацієнтів, які отримують хіміотерапію, етіологія анемії є багатофакторною. У таких пацієнтів і дефіцит еритропоетину, і знижена відповідь еритроїдних клітин-попередників на ендогенний еритропоетин значно сприяють розвитку анемії.

Дарбепоетин альфа стимулює еритропоез завдяки тому ж самому механізму, що й ендогенний гормон. Дарбепоетин альфа має п'ять N-пов'язаних вуглеводних ланцюжків, тоді як ендогенний гормон та рекомбінантні людські еритропоетини (r-HuEPO) мають три. Додаткові залишки цукрів молекулярно не відрізняються від тих, що є на ендогенному гормоні. Через збільшений вміст вуглеводу дарбепоетин альфа має довший термінальний період напіввиведення, ніж r-HuEPO, а отже, і більшу активність in vivo. Незважаючи на ці молекулярні зміни, дарбепоетин альфа зберігає дуже вузьку специфічність до еритропоетинового рецептора.

Пацієнти із хронічною нирковою недостатністю

У рандомізованому, подвійному сліпому коригуючому дослідженні (n =3D 358) для порівняння одного прийому на 2 тижні та одного прийому на місяць у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю або пацієнтів, які перебувають на діалізі, прийом дарбепоетину альфа 1 раз на місяць не поступався одноразовому прийому на 2 тижні для корекції анемії. Середній час (квартиль 1, квартиль 3) досягнення корекції рівня гемоглобіну (збільшення на ≥ 100 г/л та ≥ 10 г/л від базового рівня) складав 5 тижнів для обох режимів, 1 раз на 2 тижні (3, 7 тижнів) та 1 раз на місяць (3, 9 тижнів). Протягом періоду дослідження (29-33 тижні) середній (95 % СІ) тижневий еквівалент дози становив 0,20 (0,17, 0,24) мкг/кг при режимі 1 раз на 2 тижні та 0,27 (0,23, 0,32) мкг/кг у режимі 1 раз на місяць.

В ході рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (TREAT) на когорті з 4 038 пацієнтів із ХНН, які не перебували на діалізі, з діабетом 2-го типу і з рівнем гемоглобіну ≤ 11 г/дл, пацієнти отримували або дарбепоетин альфа для досягнення рівня гемоглобіну 13 г/дл, або плацебо (із підтримуючим застосуванням дарбепоетину альфа при зниженні рівнів гемоглобіну нижче показника 9 г/дл). Дослідженню не вдалося досягти жодної зі своїх двох головних цілей - засвідчити зниження, з одного боку, ризику смертності з усіх причин або ризику серцево-судинної захворюваності (дарбепоетин альфа у порівнянні з плацебо; ВР =3D 1,05; 95 % ДІ (0,94; 1,17)) та, з іншого боку - ризику смертності з усіх причин або кінцевої стадії ниркової недостатності (КСНН) (дарбепоетин альфа у порівнянні з плацебо; ВР =3D 1,06; 95 % ДІ (0,95; 1,19)). Аналіз окремих компонентів комбінованих кінцевих точок виявив такі показники ВР (95 % ДІ): летальні випадки - 1,05 (0,92; 1,21), застійна серцева недостатність (ЗСН) - 0,89 (0,74; 1,08), інфаркт міокарду (ІМ) - 0,96 (0,75; 1,23), інсульт - 1,92 (1,38; 2,68), шпиталізація з причини ішемії міокарду - 0,84 (0,55; 1,27), КСНН - 1,02 (0,87; 1,18).

Онкохворі пацієнти, які отримують хіміотерапію

Виживання пацієнтів і прогресування пухлин вивчалося в ході п'яти великих контрольованих досліджень із залученням когорти загальною чисельністю 2 833 пацієнти. Чотири з цих п'яти досліджень були подвійними сліпими плацебо-контрольованими дослідженнями і одне - дослідженням відкритого типу. До двох досліджень залучалися такі пацієнти, які отримували хіміотерапію. У двох з цих досліджень цільовий рівень гемоглобіну становив > 13 г/дл, у решті досліджень - 12‑14 г/дл. У дослідженні відкритого типу не було виявлено відмінності показників загального виживання пацієнтів, які отримували рекомбінантний людський еритропоетин, і пацієнтів контрольної групи. У чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях показники відношення ризиків для загального виживання знаходилися у діапазоні від 1,25 до 2,47 на користь контролю. Результати цих досліджень засвідчили незрозуміле чітке статистично значуще перевищення показників смертності серед пацієнтів з анемією, пов'язаною з різними типами звичайного раку, які приймали рекомбінантний людський еритропоетин, у порівнянні з контролем. Отриманий в рамках цих випробувань результат загального виживання не вдалося обґрунтовано пояснити відмінністю показників частоти випадків тромбозу і споріднених ускладнень у пацієнтів, які отримували рекомбінантний людський еритропоетин, і у пацієнтів контрольної групи.

Було також здійснено систематичний огляд, що охоплював понад 9 000 онкохворих пацієнтів, які брали участь у 57 клінічних дослідженнях. Мета-аналіз даних загального виживання дозволив розрахувати показник відношення ризиків, що становив 1,08 на користь групи контролю (95 % ДІ (0,99; 1,18); 42 дослідження і 8 167 пацієнтів).

Фармакокінетика.

Через підвищений вміст вуглеводу рівень дарбепоетину альфа у кровообігу залишається більшим за мінімальну стимулюючу концентрацію, необхідну для еритропоезу, протягом більшого часу, ніж еквівалентна молярна доза r-HuEPO, що дозволяє з меншою частотою застосовувати дарбепоетин альфа для досягнення такої ж біологічної відповіді.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

Фармакокінетику дарбепоетину альфа вивчали клінічно на пацієнтах із хронічною нирковою недостатністю після внутрішньовенного та підшкірного застосування. При внутрішньовенному застосуванні термінальний період напіввиведення дарбепоетину альфа становить 21 годину (SD 7,5). Кліренс дарбепоетину альфа становить 1,9 мл/год/кг (SD 0,56), а об'єм розподілу (Vss) є приблизно рівним об'єму у плазмі крові (50 мл/кг). Біодоступність становить 37 % при підшкірному застосуванні. Після щомісячного застосування дарбепоетину альфа при підшкірних дозах у межах 0,6-2,1 мкг/кг термінальний період напіввиведення становив 73 години (SD 24). Довший термінальний період напіввиведення дарбепоетину альфа, введеного підшкірно порівняно з внутрішньовенним введенням, є зумовленим кінетикою підшкірної абсорбції. У клінічних дослідженнях спостерігалася мінімальна акумуляція незалежно від шляху введення. У доклінічних дослідженнях було продемонстровано, що нирковий кліренс мінімальний (до 2 % від загального кліренсу) та не впливає на період напіввиведення з сироватки крові.

Фармакокінетика дарбепоетину альфа є однаковою для дітей та дорослих пацієнтів із ХНН. Після внутрішньовенного застосування спостерігалася приблизно 25 % різниця між дітьми та дорослими пацієнтами у площі під кривою від часу 0 до безкінечності (AUC[0‑∞]); проте ця різниця була у два рази меншою меж у AUC(0-∞), що спостерігалися у дітей. AUC(0-∞) була однаковою у дорослих та дітей з ХНН після підшкірного застосування. Період напіввиведення також був однаковим у дорослих та дітей з ХНН після внутрішньовенного та підшкірного застосування.

Онкохворі пацієнти, які отримують хіміотерапію

Після підшкірного введення 2,25 мкг/кг дорослим онкохворим пацієнтам середня максимальна концентрація дарбепоетину альфа 10,6 нг/мл (SD 5,9) досягалася за середній час 91 годину (SD 19,7). Ці параметри відповідали лінійній фармакокінетиці у широких межах дози (0,5-8 мкг/кг щотижня та 3-9 мкг/кг кожні 2 тижні). Фармакокінетичні параметри не змінювалися при багаторазовому застосуванні доз протягом 12 тижнів (застосування дози кожного тижня або кожні 2 тижні). Спостерігалося очікуване помірне (< 2 рази) підвищення концентрації у сироватці крові при наближенні до рівноважного стану, проте не спостерігалося неочікуваної акумуляції після багаторазового застосування. Було проведено фармакокінетичне дослідження на пацієнтах з анемією, спричиненою хіміотерапією, яких лікували 6,75 мкг/кг дарбепоетину альфа, які застосовували підшкірно кожні 3 тижні у комбінації з хіміотерапією. У цьому дослідженні, яке дозволило детально охарактеризувати термінальний період напіввиведення, середній (SD) термінальний період напіввиведення становив 74 (SD 27) години.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування симптоматичної анемії, пов'язаної з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) у дорослих та дітей віком від 11 років.

Лікування симптоматичної анемії у дорослих онкохворих пацієнтів з немієлоїдними злоякісними утвореннями, які отримують хіміотерапію.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату, що вказані в розділі «Склад».

Артеріальна гіпертензія, яка не піддається адекватному контролю лікарськими засобами.

Особливі заходи безпеки

При амбулаторному застосуванні Аранесп можна тільки 1 раз дістати з холодильника та зберігати його при кімнатній температурі (до 25 °C) протягом 7 діб. Після того, як шприц дістали з холодильника та він досяг кімнатної температури (до 25 °C), його слід або використати протягом 7 днів, або викинути.

Аранесп є стерильним, але не законсервованим продуктом. Не застосовувати більше однієї дози на шприц. Будь-які залишки лікарського засобу у попередньо наповненому шприці слід викинути.

Перед застосуванням розчин Аранеспу необхідно оглянути на наявність механічних часточок та наявність забарвлення. Не застосовувати препарат при наявності механічних часточок та появі забарвлення. Не струшувати. Перед ін'єкцією дати попередньо наповненому шприцу нагрітися до кімнатної температури.

Слід змінювати ділянку введення та вводити ін'єкцію повільно, щоб уникнути дискомфорту у ділянці введення.

Невикористаний медичний продукт та залишки матеріалів слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Клінічні результати, отримані на цей час, не вказують на будь-яку взаємодію дарбепоетину альфа з іншими речовинами. Проте існує потенціал взаємодії з препаратами, що значною мірою зв'язуються з червоними клітинами крові, наприклад циклоспорин, такролімус. Якщо Аранесп застосовувати одночасно з будь-яким із цих препаратів, слід стежити за рівнем цих препаратів у крові та корегувати дозу при зростанні концентрації гемоглобіну.

Особливості застосування

Інструкції щодо введення Аранеспу

Існують два типи упаковки препарату - Аранесп, попередньо наповнений шприц без автоматичного запобіжника голки, і Аранесп, попередньо наповнений шприц з автоматичним запобіжником голки. В обох випадках слід дотримуватися «Загальної» інструкції - розділ 1, далі наведено розділ 2, який стосується застосування Аранеспу, попередньо наповненого шприца без автоматичного запобіжника голки, та розділ 3, який стосується Аранеспу, попередньо наповненого шприца з автоматичним запобіжником голки.

Загальна інструкція

Пацієнт не має права самостійно робити собі ін'єкції, якщо перед тим він не отримав відповідний інструктаж від лікаря, медичної сестри або фармацевта. При виникненні будь-яких питань щодо введення препарату пацієнт повинен звернутися до лікаря, медичної сестри або фармацевта.

Перед введенням препарату слід уважно прочитати всі інструкції.

Порядок застосування Аранеспу, попередньо наповненого шприца з автоматичним запобіжником голки або без нього.

1. Вийняти попередньо наповнений шприц із холодильника. Не діставати попередньо наповнений шприц за поршень або ковпачок голки. Це може пошкодити його.

2. Залишити попередньо наповнений шприц при кімнатній температурі приблизно на 30 хвилин. Це зробить ін'єкцію комфортнішою. Ні в якому разі не підігрівати Аранесп (наприклад, не підігрівати препарат у мікрохвильовій печі або у гарячій воді). Крім того, не залишати шприц під впливом прямого сонячного світла.

3. Не струшувати попередньо наповнений шприц.

4. Не знімати ковпачок з попередньо наповненого шприца, доки все не буде готово для виконання ін'єкції.

5. Слід перевірити, щоб доза відповідала призначенням лікаря.

6. Слід перевірити термін придатності на етикетці попередньо наповненого шприца (EXP). Не використовувати його, якщо пройшов останній день зазначеного місяця.

7. Слід перевірити зовнішній вигляд Аранеспу. Це має бути прозора безбарвна або злегка перламутрова рідина. Не застосовувати препарат при наявності муті або механічних часточок.

8. Ретельно вимити свої руки.

9. Знайти зручну, добре освітлену поверхню та покласти на неї все необхідне обладнання у межах доступу.

Ділянка для введення Аранеспу

Інструкція для виконання ін'єкції Аранеспу, попередньо наповненого шприца (без автоматичного запобіжника голки)

Інструкція для ін'єкції Аранеспу, попередньо наповненого шприца (з автоматичним запобіжником голки)

Попередньо наповнений шприц з прозорим запобіжником голки

Щоб зменшити ризик випадкових уколів користувачів голкою, кожен попередньо наповнений шприц оснащений запобіжником голки, який автоматично активується для закриття голки після повного введення вмісту попередньо наповненого шприца.

Не намагатися розблокувати запобіжник голки попередньо наповненого шприца до ін'єкції.

Не торкатися лапок запобіжника голки.

Циліндр попередньо наповненого шприца має відривну етикетку, яку можна зняти після ін'єкції. Етикетка використовується медичними працівниками для оновлення медичної картки пацієнта.

Не використовувати попередньо наповнений шприц, якщо сірий ковпачок голки було знято або було активовано прозорий запобіжник голки (він закриває голку).

Порядок проведення ін'єкції

1. Очистити вашу шкіру за допомогою спиртової серветки.

Не розміщувати запобіжник голки сірого кольору знову на голку.

6. Якщо помітили краплю крові, її можна обережно видалити ватною кулькою або марлевим тампоном. Не терти місце ін'єкції. Якщо необхідно, місце ін'єкції можна закрити пластирем.

Не застосовувати будь-який залишок Аранеспу у шприці.

Утилізація шприців

· Не закривати сірими ковпачками для голки використані шприци.

· Зберігати використані шприци у недоступних для дітей місцях та поза полем зору дітей.

· Використані попередньо наповнені шприци слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Зняття відривної етикетки (інформація для спеціалістів)

Попередньо наповнений шприц Аранесп оснащений відривною етикеткою, яку можна зняти та розмістити у медичній картці пацієнта.

Примітка: зняти етикетку можна тільки після того, як проведено ін'єкцію та голку захищено прозорим запобіжником.

Загальні особливості застосування

Зловживання препаратом здоровими людьми може призвести до надмірного збільшення гематокриту, що може спричинити ускладнення з боку серцево-судинної системи, що є небезпечним для життя.

Для покращення спостереження за препаратами, які стимулюють еритропоез, торгову назву препарату необхідно чітко записати в історію хвороби пацієнта.

У всіх пацієнтів слід контролювати артеріальний тиск, особливо на початку терапії Аранеспом. Якщо артеріальний тиск важко піддається контролю за допомогою відповідних заходів, рівень гемоглобіну можна знизити, зменшуючи або відмінивши дозу Аранеспу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з ХНН при застосуванні Аранеспу спостерігалися випадки важкої артеріальної гіпертензії, включаючи гіпертонічний криз, гіпертонічну енцефалопатію та судоми.

Для забезпечення ефективного еритропоезу перед початком та під час терапії у всіх пацієнтів слід оцінювати кількість заліза, а в деяких випадках може виникнути необхідність у допоміжній терапії залізом.

У разі відсутності реакції на терапію Аранеспом слід визначити причинні фактори. Дефіцит заліза, фолієвої кислоти або вітаміну В12 знижує ефективність препаратів, що стимулюють еритропоез, а тому його слід корегувати. Супутні інфекції, запалення або травми, приховані кровотечі, гемоліз, важка інтоксикація алюмінієм, існуючі гематологічні захворювання або фіброз кісткового мозку також можуть зменшити еритропоетичну відповідь. Як складову оцінки слід розглядати визначення кількості ретикулоцитів. Якщо після виключення характерних причин, що зумовлюють відсутність відповіді, у пацієнта спостерігається ретикулоцитопенія, слід розглянути необхідність обстеження кісткового мозку. Якщо кістковий мозок відповідає тесту на PRCA, слід провести аналіз на антитіла до еритропоетину.

Існують повідомлення про істинну еритроцитарну аплазію, спричинену нейтралізуючими антитілами до еритропоетину, яка асоціювалася з рекомбінантними еритропоетичними білками, включаючи Аранесп. Переважно повідомлялося про такі випадки у пацієнтів з ХНН, яких лікували підшкірно. Було продемонстровано, що ці антитіла мають перехресну реактивність з усіма еритропоетичними білками, а отже, пацієнтів з підозрюваною або підтвердженою наявністю нейтралізуючих антитіл не слід переводити на Аранесп (див. розділ «Побічні реакції»).

Парадоксальне зменшення гемоглобіну та розвиток важкої форми анемії, пов'язані з низькими кількостями ретикулоцитів, потребує негайного припинення лікування епоетином і проведення тестування протиеритропоетинового антитіла. Повідомлялося про випадки для пацієнтів з гепатитом С, які одержували інтерферон та рибавірин із супутнім призначенням епоетинів. Епоетини не застосовувати для лікування анемії, пов'язаної з гепатитом С.

Захворювання печінки в активній фазі було критерієм виключення в усіх дослідженнях Аранеспу, тому не існує даних для пацієнтів з порушенням функції печінки. Оскільки печінка вважається основним шляхом виведення дарбепоетину альфа та r-HuEPO, Аранесп слід з обережністю застосовувати пацієнтам із захворюваннями печінки.

Безпека й ефективність Аранеспу не були визначені для пацієнтів з супутніми основними гематологічними захворюваннями (такими як гемолітична анемія, серповидно-клітинна анемія, таласемія і порфірія). Тому таким пацієнтам Аранесп слід застосовувати з обережністю.

Ковпачок голки попередньо наповненого шприца містить сухий натуральний каучук (похідну латексу), який може спричинити алергічні реакції.

У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю підтримуюча концентрація гемоглобіну не повинна перевищувати верхню межу цільової концентрації гемоглобіну, рекомендованої у розділі «Спосіб застосування та дози». У клінічних дослідженнях спостерігався підвищений ризик летального випадку, важкі серцево-судинні або цереброваскулярні явища, включаючи інсульт та тромбоз судин при застосуванні препаратів, що стимулюють еритропоез, для досягнення рівня гемоглобіну понад 120 г/л.

Контрольовані клінічні дослідження не показали значних переваг, які б можна було віднести на рахунок застосування епоетинів при зростанні концентрації гемоглобіну вище рівня, необхідного для контролю симптомів анемії або для уникнення переливання крові.

Слід з обережністю застосовувати Аранесп пацієнтам з епілепсією. Повідомлялося про судоми у пацієнтів, які застосовують Аранесп.

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в дозі, тобто майже не містить натрію.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

Слід проявляти обережність при підвищенні дози препарату у хворих із хронічною нирковою недостатністю, оскільки високі сумарні дози поетину можуть підвищувати ризик летальності, серйозних серцево-судинних та цереброваскулярних ускладнень.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю поточна концентрація гемоглобіну не повинна перевищувати верхню межу цільової концентрації гемоглобіну, рекомендованої у розділі «Спосіб застосування та дози». У клінічних дослідженнях спостерігався підвищений ризик летального випадку, тяжкі серцево-судинні або цереброваскулярні явища, включаючи інсульт, та тромбоз судин при застосуванні препаратів, що стимулюють еритропоез, для досягнення рівня гемоглобіну понад 120 г/л (7,5 ммоль/л).

Контрольовані клінічні дослідження не показали значних переваг, які б можна було віднести на рахунок застосування епоетинів при зростанні концентрації гемоглобіну вище рівня, необхідного для контролю симптомів анемії або для уникнення переливання крові.

Усім пацієнтам з показниками феритину сироватки нижче 100 мкг/л або тим, у кого насичення трансферину є нижчим за 20 %, рекомендується допоміжна терапія залізом.

Під час терапії Аранеспом слід регулярно стежити за рівнем калію в сироватці крові. Повідомлялося про підвищення рівня калію у кількох пацієнтів, які отримували Аранесп, проте причинний зв'язок не встановлено. Якщо спостерігається підвищений або зростаючий рівень калію, слід розглянути питання щодо необхідності припинити застосування Аранеспу, поки рівень не буде відкореговано.

Онкохворі пацієнти

Вплив на ріст пухлини

Епоетини є факторами росту, що головним чином стимулюють продукування червоних клітин крові. Рецептори еритропоетину можуть виявлятися на поверхні різних пухлинних клітин. Як і у випадку з усіма факторами росту, існує припущення, що епоетини можуть стимулювати ріст пухлин. У кількох контрольованих дослідженнях не було продемонстровано, що епоетини покращують загальне виживання або знижують ризик прогресування пухлини у пацієнтів з анемією, яка була асоційована з раком.

У контрольованих клінічних дослідженнях застосування Аранеспу та інших препаратів, що стимулюють еритропоез, продемонстровано:

· Скорочений час до прогресування пухлини у пацієнтів з поширеним раком голови та шиї, які отримують радіотерапію, при застосуванні цих препаратів до досягнення заданої концентрації гемоглобіну більше 140 г/л; препарати, що стимулюють еритропоез, не показані для застосування цій категорії пацієнтів.

· Скорочення загального виживання та збільшення кількості летальних випадків, які відносять на рахунок прогресування захворювання за 4 місяці, у пацієнтів із метастазуючим раком молочних залоз, які отримують хіміотерапію, при застосуванні цих препаратів до досягнення заданої концентрації гемоглобіну 120-140 г/л.

· Підвищений ризик летальних випадків при застосуванні цих препаратів до досягнення заданої концентрації гемоглобіну 120 г/л у пацієнтів з активним злоякісним захворюванням, які не отримують ані хіміотерапії, ані радіотерапії. Препарати, що стимулюють еритропоез, не показані для застосування цій категорії пацієнтів.

Зважаючи на вищезазначене, у деяких клінічних ситуаціях для лікування анемії в онкохворих пацієнтів слід надавати перевагу переливанню крові. Рішення щодо застосування рекомбінантних еритропоетинів має базуватися на оцінці співвідношення «користь/ризик» у кожного конкретного пацієнта, при проведенні якої слід враховувати специфічний клінічний контекст. Фактори, які слід враховувати при проведенні оцінки, включають тип пухлини та її стадію, ступінь анемії, імовірну тривалість життя, середовище, у якому лікується пацієнт, а також переваги пацієнта (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У пацієнтів із твердими пухлинами або лімфопроліферативними злоякісними новоутвореннями, якщо значення гемоглобіну перевищують 120 г/л, слід ретельно дотримуватися рекомендацій щодо адаптації дози, наведених у розділі «Спосіб застосування та дози», щоб мінімізувати потенційний ризик тромбоемболічних явищ. Також слід регулярно визначати рівні тромбоцитів та гемоглобіну.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає достовірних та добре вивчених даних щодо застосування Аранеспу у період вагітності. Оскільки відсутній клінічний досвід застосування Аранеспу вагітним, у період вагітності від застосування препарату слід утримуватись.

Оскільки клінічний досвід застосування жінкам, які годують груддю, відсутній, слід припинити годування груддю у випадках, коли назначена терапія Аранеспом.

При дослідженні на тваринах не було виявлено прямого шкідливого впливу на вагітність, ембріональний/фетальний розвиток, пологи або постнатальний розвиток, не було впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Аранесп не має або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування Аранеспом проходить лише під контролем лікаря, який має досвід лікування зазначених вище показань.

Аранесп постачається готовим для застосування у попередньо наповнених шприцах. Вказівки щодо застосування, поводження та утилізації наведені у розділі «Особливі заходи безпеки».

Лікування симптоматичної анемії у дорослих та дітей з хронічною нирковою недостатністю

Симптоми та наслідки анемії можуть варіюватися залежно від віку, статі та загальної тяжкості захворювання; необхідно, щоб лікар оцінив індивідуальний перебіг захворювання та стан пацієнта. Для підвищення гемоглобіну до рівня не більше 120 г/л Аранесп слід вводити підшкірно або внутрішньовенно. Пацієнтам, які не отримують гемодіаліз, препарат рекомендується вводити підшкірно, щоб уникнути проколювання периферичних вен.

Через наявність варіабельності між пацієнтами іноді у пацієнта можуть спостерігатися індивідуальні значення гемоглобіну, що є нижчими та вищими за бажаний рівень гемоглобіну. Варіабельність гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози з урахуванням цільових меж гемоглобіну від 100 до 120 г/л. Слід уникати тривалого рівня гемоглобіну понад 120 г/л; інформація щодо відповідного корегування дози у випадках, коли спостерігаються значення гемоглобіну, що перевищують 120 г/л, викладена нижче. Слід уникати підйому гемоглобіну більш ніж на 20 г/л за чотиритижневий період. Якщо це трапиться, слід провести відповідне корегування дози, як зазначено.

Лікування Аранеспом поділяється на два етапи - корекція та підтримуюча фаза. Вказівки надаються окремо для дорослих та пацієнтів дитячого віку.

Дорослі пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

Фаза корекції

Початкова доза, яку вводять підшкірно або внутрішньовенно, становить 0,45 мкг/кг маси тіла одноразовою ін'єкцією 1 раз на тиждень. Альтернативно пацієнтам, які не перебувають на діалізі, можна підшкірно вводити послідовні початкові дози одноразовою ін'єкцією: 0,75 мкг/кг 1 раз кожні 2 тижні або 1,5 мкг/кг 1 раз на місяць. Якщо підвищення рівня гемоглобіну є недостатнім (менше 10 г/л за 4 тижні), слід збільшити дозу приблизно на 25 %. Не слід збільшувати дозу частіше ніж 1 раз кожні 4 тижні.

Якщо підвищення гемоглобіну становить понад 20 г/л за 4 тижні, дозу слід зменшити приблизно на 25 %. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 120 г/л, слід розглянути необхідність зменшити дозу. Якщо рівень гемоглобіну продовжує зростати, дозу слід зменшити приблизно на 25 %. Якщо після зменшення дози гемоглобін продовжує зростати, дозу слід тимчасово відмінити, поки гемоглобін не почне знижуватися, а в цей момент терапію слід розпочати знову при дозі, що є приблизно на 25 % нижчою за попередню.

Рівень гемоглобіну слід вимірювати кожні 1-2 тижні, доки він не стабілізується. Після цього рівень гемоглобіну можна вимірювати через більші інтервали.

Підтримуюча фаза

Пацієнтам, які перебувають на діалізі, можна продовжувати застосовувати Аранесп як одноразову ін'єкцію 1 раз на тиждень або 1 раз кожні 2 тижні. Пацієнти, які перебувають на діалізі, яких переводять з режиму дозування Аранеспу 1 раз на тиждень на режим дозування через тиждень, мають спочатку отримати дозу, вдвічі більшу за попередню дозу, яку вводили 1 раз на тиждень.

Пацієнтам, які не перебувають на діалізі, можна продовжувати застосовувати Аранесп як одноразову ін'єкцію 1 раз на тиждень, 1 раз кожні 2 тижні або 1 раз на місяць. Пацієнтам, які застосовують Аранесп 1 раз на 2 тижні, після досягнення бажаного рівня гемоглобіну Аранесп можна вводити підшкірно 1 раз на місяць, застосовуючи початкову дозу, що вдвічі перевищує попередню дозу, яку вводили 1 раз кожні 2 тижні.

Дозу слід титрувати відповідно до необхідності для підтримання бажаного рівня гемоглобіну.

Якщо для підтримання гемоглобіну на бажаному рівні потрібне корегування дози, рекомендується корегувати дозу приблизно на 25 %.

Якщо підвищення гемоглобіну становить понад 20 г/л за 4 тижні, дозу слід зменшити приблизно на 25 % залежно від швидкості підвищення. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 120 г/л, слід розглянути питання щодо необхідності зменшити дозу. Якщо рівень гемоглобіну продовжує зростати, дозу слід зменшити приблизно на 25 %. Якщо після зменшення дози гемоглобін продовжує зростати, дозу слід тимчасово відмінити, поки гемоглобін не почне знижуватися, а в цей момент терапію слід розпочати знову при дозі, що є приблизно на 25 % нижчою за попередню.

Слід ретельно стежити за пацієнтами, щоб упевнитися у тому, що для забезпечення адекватного контролю за симптомами анемії застосовується найнижча схвалена доза Аранеспу.

Після корегування будь-якої дози або режиму дозування кожні 1-2 тижні слід перевіряти рівні гемоглобіну. Зміни дози у підтримуючій фазі лікування слід робити не частіше, ніж кожні 2 тижні.

При зміні шляху введення слід застосовувати ту ж саму дозу та перевіряти рівні гемоглобіну кожні 1-2 тижні, щоб відповідним чином скорегувати дозу для підтримання гемоглобіну на бажаному рівні.

Клінічні дослідження продемонстрували, що дорослих пацієнтів, які отримують r-HuEPO 1, 2 або 3 рази на тиждень, можна переводити на лікування Аранеспом з режимом дозування 1 раз на тиждень або 1 раз через тиждень. Початкову щотижневу дозу Аранеспу (мкг/тиждень) можна визначити, розділяючи загальну тижневу дозу r-HuEPO (МО/тиждень) на 200. Початкову дозу Аранеспу, що застосовується через тиждень (мкг/через тиждень), можна визначити, розділяючи загальну кумулятивну дозу r-HuEPO, що її застосовують протягом двотижневого періоду, на 200. Через індивідуальну варіабельність для окремих пацієнтів може виникнути потреба у титруванні до оптимальних терапевтичних доз. При переведенні з r‑HuEPO на Аранесп кожні 1-2 тижні слід контролювати рівень гемоглобіну та застосовувати один і той же шлях введення.

Діти з хронічною нирковою недостатністю

Фаза корекції

Для дітей віком від 11 років початкова доза, яку вводять підшкірно або внутрішньовенно, становить 0,45 мкг/кг маси тіла одноразовою ін'єкцією 1 раз на тиждень. Альтернативно пацієнтам, які не перебувають на діалізі, можна підшкірно вводити початкову дозу 0,75 мкг/кг маси тіла одноразовою ін'єкцією 1 раз кожні 2 тижні. Якщо збільшення рівня гемоглобіну є недостатнім (менше 10 г/л за 4 тижні), дозу слід збільшити приблизно на 25 %. Не слід збільшувати дозу частіше ніж 1 раз кожні 4 тижні.

Якщо підвищення гемоглобіну становить понад 20 г/л за 4 тижні, дозу необхідно зменшити приблизно на 25 % залежно від швидкості підвищення. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 120 г/л, слід розглянути необхідність зменшення дози. Якщо рівень гемоглобіну продовжує зростати, дозу слід зменшити приблизно на 25 %. Якщо після зменшення дози гемоглобін продовжує зростати, дозу слід тимчасово відмінити, поки гемоглобін не почне знижуватися, а в цей момент терапію слід розпочати знову при дозі, що є приблизно на 25 % нижчою за попередню.

Рівень гемоглобіну слід вимірювати кожні 1-2 тижні, доки він не стабілізується. Після цього рівень гемоглобіну можна вимірювати через більші інтервали.

Корекція анемії для дітей із застосуванням Аранеспу 1 раз на місяць не вивчалася.

Підтримуюча фаза

Для дітей віком від 11 років у підтримуючій фазі можна продовжувати застосовувати Аранесп як одноразову ін'єкцію 1 раз на тиждень або 1 раз кожні 2 тижні. Пацієнти, які перебувають на діалізі, яких переводять з режиму дозування Аранеспу 1 раз на тиждень на режим дозування через тиждень, мають спочатку отримати дозу, вдвічі більшу за попередню дозу, яку вводили 1 раз на тиждень.

Пацієнтам, які не перебувають на діалізі, після досягнення бажаного рівня гемоглобіну при режимі дозування 1 раз кожні 2 тижні Аранесп можна вводити підшкірно 1 раз на місяць, застосовуючи початкову дозу, що вдвічі перевищує попередню дозу, що вводили 1 раз кожні 2 тижні.

Клінічні дослідження продемонстрували, що дітей, які отримують r-HuEPO 2 або 3 рази на тиждень, можна переводити на лікування Аранеспом з режимом дозування 1 раз на тиждень, а тих, які отримують r-HuEPO 1 раз на тиждень, можна переводити на лікування Аранеспом з режимом дозування 1 раз через тиждень. У дітей початкову щотижневу дозу Аранеспу (мкг/тиждень) можна визначити, розділяючи загальну тижневу дозу r-HuEPO (МО/тиждень) на 240. Початкову щотижневу дозу Аранеспу наступного тижня (мкг/тиждень) можна визначити, розділяючи загальну дозу r-HuEPO, застосовану протягом 2 тижнів, на 240. Через індивідуальну варіабельність окремим пацієнтам може бути потрібне титрування до оптимальних терапевтичних доз. При переході з r-HuEPO на Аранесп кожні 1-2 тижні слід контролювати рівень гемоглобіну та застосовувати один і той же шлях введення.

Дозу слід титрувати за потребою для підтримання бажаного рівня гемоглобіну.

Якщо для підтримання гемоглобіну на бажаному рівні необхідне корегування дози, рекомендується корегувати дозу приблизно на 25 %.

Якщо підвищення гемоглобіну становить понад 20 г/л за 4 тижні, дозу необхідно зменшити приблизно на 25 % залежно від швидкості підвищення. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 120 г/л, слід розглянути питання щодо необхідності зменшення дози. Якщо рівень гемоглобіну продовжує зростати, дозу слід зменшити приблизно на 25 %. Якщо після зменшення дози гемоглобін продовжує зростати, дозу слід тимчасово відмінити, поки гемоглобін не почне знижуватися, а в цей момент терапію слід розпочати знову при дозі, що є приблизно на 25 % нижчою за попередню.

Слід ретельно стежити за пацієнтами, щоб упевнитися у тому, що для забезпечення адекватного контролю за симптомами анемії застосовується найнижча схвалена доза Аранеспу.

Після корегування будь-якої дози або режиму дозування кожні 1-2 тижні слід перевіряти рівень гемоглобіну. Змінювати дози у підтримуючій фазі лікування слід не частіше, ніж кожні два тижні.

При зміні шляху введення слід застосовувати ту ж саму дозу та перевіряти рівень гемоглобіну кожні 1-2 тижні, щоб відповідним чином скорегувати дозу для підтримання гемоглобіну на бажаному рівні.

Лікування симптоматичної анемії, спричиненої хіміотерапією, в онкохворих пацієнтів

У пацієнтів з анемією (наприклад, концентрація гемоглобіну ≤ 100 г/л) Аранесп слід вводити підшкірно, щоб підвищити рівень гемоглобіну не більше 120 г/л. Симптоми та наслідки анемії можуть варіюватися залежно від віку, статі та загальної тяжкості захворювання; необхідно, щоб лікар оцінив індивідуальний перебіг захворювання та стан пацієнта.

Через наявність варіабельності між пацієнтами іноді у пацієнта можуть спостерігатися індивідуальні значення гемоглобіну, що є нижчими та вищими за бажаний рівень гемоглобіну. Варіабельність гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози з урахуванням цільових меж гемоглобіну від 100 г/л до 120 г/л. Слід уникати тривалого рівня гемоглобіну понад 120 г/л; інформація щодо відповідного корегування дози у випадках, коли спостерігаються значення гемоглобіну, що перевищують 120 г/л, наводиться нижче.

Рекомендована початкова доза становить 500 мкг (6,75 мкг/кг), яку вводити 1 раз кожні 3 тижні, при режимі дозування 1 раз на тиждень можна вводити дозу 2,25 мкг/кг маси тіла. Якщо клінічна відповідь пацієнта (слабкість, відповідь гемоглобіну) є неадекватною через 9 тижнів, подальша терапія не може бути ефективною.

Терапію Аранеспом слід припинити приблизно через 4 тижні після закінчення хіміотерапії.

Після досягнення терапевтичної мети для окремого пацієнта дозу слід зменшити на 25-50 %, щоб для підтримання гемоглобіну на рівні, що контролює симптоми анемії, застосовувати найнижчу схвалену дозу Аранеспу. Слід враховувати необхідність відповідного титрування дози між 500 мкг, 300 мкг та 150 мкг.

Слід ретельно стежити за пацієнтами; якщо рівень гемоглобіну перевищує 120 г/л, дозу слід зменшити приблизно на 25-50 %. Лікування Аранеспом слід тимчасово припинити, якщо рівень гемоглобіну перевищує 130 г/л. Після зниження рівня гемоглобіну до 120 г/л або нижче терапію слід поновити при дозі, що приблизно на 25 % є нижчою за попередню.

При зростанні рівня гемоглобіну більш ніж на 20 г/л за 4 тижні дозу слід зменшити на

25-50 %.

Діти.

Аранесп можна призначати дітям віком від 11 років.

Передозування

Не визначено максимальну дозу Аранеспу, яку можна безпечно застосовувати одноразово або багаторазово. Наслідком терапії Аранеспом може бути поліцитемія, якщо уважно не слідкувати за рівнем гемоглобіну та коректністю дозування. Траплялися випадки тяжкої артеріальної гіпертензії при передозуванні Аранеспом (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

У випадку поліцитемії Аранесп слід тимчасово відмінити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При наявності клінічних показань можна провести флеботомію.

Побічні реакції

Профіль безпеки

Відомими побічними реакціями, пов'язаними із застосуванням Аранеспу, є артеріальна гіпертензія, інсульт, тромбоемболічні явища, судоми, алергічні реакції, висип/еритема та істинна еритроцитарна аплазія (PRCA) (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

У дослідженнях, в яких Аранесп вводили підшкірно, повідомлялося про біль у місці введення, що пов'язували з лікуванням. Дискомфорт у місці введення, як правило, мав помірний та тимчасовий характер і спостерігався переважно після першої ін'єкції.

Перелік побічних реакцій

Перелік побічних реакцій представлено нижче за системами органів та частотою. Частота визначається як: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100, < 1/10); непоширені (≥ 1/1000, < 1/100); рідкісні (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідкісні (< 1/10 000), невідомо (частоту не невизначено, враховуючи наявні дані).

Дані про пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю (ХНН) та онкохворих пацієнтів представлені окремо та відображають профіль різних побічних реакцій у цих категорій пацієнтів.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

*Див. розділ «Окремі побічні реакції» нижче.

Онкохворі пацієнти

*Див. розділ «Окремі побічні реакції» нижче.

Наведені нижче дані стосуються наслідків прийому Аранеспу і плацебо у 4 023 пацієнтів, які отримували принаймні одну дозу експериментального препарату дослідження «TREAT», що було рандомізованим плацебо-контрольованим клінічним дослідженням на когорті дорослих пацієнтів з ХНН, які не перебували на діалізі, з діабетом 2-го типу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Побічні реакції, що спостерігалися в ході дослідження «TREAT».

Окремі побічні реакції

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

В окремих випадках повідомлялося про нейтралізуючу опосередковану антиеритропоетиновим антитілом істинну еритроцитарну аплазію (PRCA), повязану з терапією Аранеспом, переважно у хворих на ХНН, яким вводили лікарський засіб підшкірно. При діагностуванні PRCA терапію Аранеспом слід припинити, та пацієнтів не слід переводити на інший рекомбінантний еритропоетиновий білок (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Частота всіх реакцій гіперчутливості оцінювалася, за даними клінічного дослідження, як дуже поширена у хворих на ХНН. Були повідомлення про серйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, набряк Квінке, алергічний бронхоспазм, шкірний висип і кропив'янку, пов'язані з дарбепоетином альфа.

У пацієнтів, що застосовували дарбепоетин альфа, траплялися судоми (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Онкологічні пацієнти

Артеріальна гіпертензія спостерігалася в онкологічних хворих при застосуванні у постмаркетинговий період (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

В онкологічних пацієнтів, як і в групах плацебо, частота, за даними клінічного дослідження, оцінювалась як поширена.

Реакції гіперчутливості спостерігалися в онкохворих пацієнтів при застосуванні у постмаркетинговий період. Частота усіх реакцій гіперчутливості в онкохворих пацієнтів оцінювалась, за даними клінічного дослідження, як дуже поширена. Реакції гіперчутливості були також дуже поширеними у групах плацебо. Траплялись випадки серйозних реакцій гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, набряк Квінке, алергічний бронхоспазм, висип та кропив'янку, пов'язані із застосуванням дарбепоетину альфа.

Судоми спостерігались у пацієнтів при застосуванні дарбепоетину альфа у постмаркетинговий період (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Педіатричні пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

Дані стосовно безпеки застосування Аранеспу для педіатричних пацієнтів обмежені.

Безпечність застосування Аранеспу оцінювалась у клінічному дослідженні педіатричних пацієнтів з ХНН (від 1 до 18 років), які перебували або не перебували на діалізі, але стабільно застосовували епоетин альфа, а потім їх переводили на Аранесп для підтримки рівня гемоглобіну. Не було виявлено ніяких додаткових побічних реакцій у педіатричних пацієнтів у порівнянні з побічними реакціями у дорослих.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику (2 °С-8 °C).

Не заморожувати.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність

При відсутності досліджень несумісності цей лікарський засіб не слід змішувати або застосовувати як інфузію з іншими лікарськими засобами.

Упаковка

25 мкг/мл

Попередньо наповнений шприц з автоматичним запобіжником голки 0,4 мл № 1 у блістері в коробці.

Попередньо наповнений шприц 0,4 мл № 1 в коробці.

Попередньо наповнений шприц 0,4 мл № 1 у блістері в коробці.

100 мкг/мл

Попередньо наповнені шприци з автоматичним запобіжником голки 0,3 мл № 1 у блістері в коробці.

Попередньо наповнені шприци 0,3 мл № 1 в коробці.

Попередньо наповнені шприци 0,3 мл № 1 у блістері в коробці.

500 мкг/мл

Попередньо наповнені шприци з автоматичним запобіжником голки 1,0 мл № 1 у блістері в коробці.

Попередньо наповнені шприци 1,0 мл № 1 в коробці.

Попередньо наповнені шприци 1,0 мл № 1 у блістері в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник/заявник.

Амджен Європа Б. В./Amgen Europe B.V.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності/місцезнаходження заявника

Мінервум 7061, НЛ-4817 ЗК Бреда, Нідерланди/

Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, The Netherlands.