Андрофарм®

Інструкція по застосуванню

АНДРОФАРМ®

(АNDROFARM)

Склад

діюча речовина: cyproterone;

1 мл препарату містить ципротерону ацетату 100 мг у перерахуванні на 100 % речовину;

допоміжні речовини: бензилбензоат, олія рицинова.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: жовта або жовто-зелена масляниста рідина зі специфічним запахом.

Фармакотерапевтична група.

Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Антиандрогени.

Код АТХ G03H А01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ципротерону ацетат чинить антиандрогенну, гестагенну та антигонадотропну дію, що була підтверджена під час досліджень на тваринах та участю добровольців.

Доклінічні дослідження

Антиандрогенна дія

Ципротерону ацетат конкурентно пригнічує вплив андрогенів, що утворюються ендогенно та потрапляють екзогенно, на органи-мішені. Це призводить до блокади транслокації DHT-рецептор-комплексу в ядрі клітини. Результати експериментів клітинних культур in vitro, проведені для перевірки впливу ципротерону ацетату на функції рецепторів андрогенів, вказують на високу антиандрогенну ефективність ципротерону ацетату. Крім того, деякі тестові системи in vitro засвідчили незначну часткову агоністичну дію ципротерону ацетату на рецептори андрогенів. Ципротерону ацетат послаблює або припиняє стимулювальну дію чоловічих статевих гормонів на андрогенозалежні структури та функції: залежно від дози застосування ципротерону ацетат на тваринах спричиняє атрофію вторинних статевих залоз. Здійснюється вплив на функцію яєчок: сперматогенез пригнічується залежно від дози. Як і у людини, у собак, кролів, свиней та мавп пригнічується лібідо внаслідок застосування ципротерону ацетату.

У щурів може відбуватися перешкоджання або затримка початку пубертатного періоду. Ципротерону ацетат пригнічує фізіологічне закриття зони росту кісток та дозрівання кісток.

Порушується функція роботи сальних залоз, зменшується товщина епідермісу.

Лікування вагітних тварин ципротерону ацетатом призводить до порушення розвитку плода чоловічої статі. Здійснюється вплив на тестостеронзалежні процеси диференціації, що призводить до виникнення більш або менш виражених явищ фемінізації.

Гестагенна дія

Результати тесту Клауберга (кролі) засвідчили, що ефективність ципротерону ацетату після підшкірного введення у 100 разів більша, ніж ефективність прогестерону. У тестах на гестагенну дію на щурах ципротерону ацетат після підшкірного введення приблизно так само ефективний, як і прогестерон.

Антигонадотропна дія

Як і усі сильнодіючі гестагени, ципротерону ацетат має антигонадотропні властивості, що проявляються у самців пригніченням росту яєчок, а у самок - пригніченням овуляції.

Клінічні дослідження

Антиандрогенна дія

Ципротерону ацетат конкурентно пригнічує вплив андрогенів на органи-мішені. У людей описані такі взаємопов'язані стани:

пригнічення статевого потягу, зниження активності сальних залоз, вплив на ріст волосся, затримка андрогенних імпульсів росту у тканині передміхурової залози, пригнічення передчасних пубертатних процесів розвитку, так само й у кістковій тканині.

Гестагенна дія

Ципротерону ацетат - сильнодіючий гестаген. Згідно з результатами тесту Кауфмана загальна доза 20‑30 мг препарату вже призводить до трансформації ендометрія.

Антигонадотропна дія

Як сильнодіючий гестаген, ципротерону ацетат має пригнічувальний вплив на центральну нервову систему. Через таку антигонадотропну дію не відбувається підвищення секреції зворотньої регуляції лютеїнізуючого гормону, хоча в результаті антиандрогенної дії ципротерону ацетату андрогени витісняються рецепторами гіпоталамуса, з якими вони мають негативний зворотний зв'язок. Ще більше секреція лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів пригнічується гестагенною дією ципротерону ацетату. Внаслідок цього зменшується рівень тестостерону та естрогенів у сироватці крові. Ця антигонадотропна дія у чоловіків послаблена, оскільки пригнічувальний вплив андрогенів зменшується через антиандрогенні компоненти діючої речовини, що впливають на гіпоталамус.

Іншиі впливи на функцію ендокринної системи

У разі застосування ципротерону ацетату концентрація тестостерону та естрогенів знижується.

Не виявлено значного впливу на 17-кетостероїди та 17-кетогенні стероїди. Секреція кортизолу залишається незмінною або зниженою. Функція гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової залозної осі у дорослих переважним чином залишається незміненою. Оцінка усіх результатів дає можливість зробити висновок, що реакційна здатність системи, як правило, не ушкоджена.

Фармакокінетика.

Після внутрішньом'язового введення ципротерону ацетат поступово вивільняється із внутрішньом'язового депо. Його максимальний рівень у сироватці крові становить 180 ± 54 нг/мл і досягається через 2-3 дні. Після цього рівень гормону у сироватці крові знижується з кінцевим періодом напіввиведення, що становить 4 ± 1,1 доби. Повний кліренс ципротерону ацетату з сироватки крові становить 2,8 ± 1,4 мл/хв/кг. Ципротерону ацетат метаболізується різними шляхами, включаючи гідроксилювання та кон'югацію. Основний метаболіт у плазмі крові - 15b-гідроксипохідне. Метаболізм першої фази каталізується головним чином ферментом CYP3A4 цитохрому P450. Незначна частина прийнятої дози виводиться в незміненому вигляді з жовчю. Більша частина речовини екскретується у вигляді метаболітів із сечею та жовчю у співвідношенні 3:7. Ципротерону ацетат практично повністю зв'язується з альбумінами плазми. Приблизно 3,5-4 % загального рівня стероїду залишається у вільному стані. Оскільки зв'язування з білками неспецифічне, зміна рівня глобуліну, що зв'язує статеві стероїди, не впливає на фармакокінетику ципротерону ацетату. У зв'язку з тривалим періодом напіввиведення із плазми у кінцевій фазі та 7-денним інтервалом дозування при багаторазовому введенні можна очікувати кумуляцію ципротерону ацетату у сироватці крові. Приблизно через 5 тижнів досягається рівновага між вивільненням ципротерону ацетату з депо та його елімінацією. Абсолютна біодоступність ципротерону ацетату після внутрішньом'язової ін'єкції вважається повною. Паління не впливає на фармакокінетику ципротерону ацетату.

Клінічні характеристики

Показання

Андрофарм призначений для застосування виключно чоловікам.

Застосовується:

- для зниження статевого потягу при статевих відхиленнях;

- для паліативної терапії метастазуючого або локально прогресуючого неоперабельного раку передміхурової залози, якщо лікування аналогами лютеїнізуючого рилізинг-гормону (ЛРГ) або оперативне втручання виявилися недостатніми або протипоказаними;

- початково для зменшення припливів жару, які можуть бути спричинені зростанням рівня тестостерону в сироватці на початку лікування агоністами ЛРГ.

Протипоказання

При застосуванні як паліативної терапії прогресуючого раку передміхурової залози та початково для зменшення припливів жару:

· захворювання печінки;

· синдром Дубіна - Джонсона, синдром Ротора;

· пухлини печінки, у тому числі в анамнезі (лише у випадку, коли пухлина не зумовлена метастазами раку передміхурової залози);

· менінгіома, у тому числі в анамнезі;

· встановлені злоякісні захворювання або підозра на їх наявність (за винятком прогресуючого раку передміхурової залози);

· тяжка хронічна депресія;

· тромбоемболічні явища, у тому числі в анамнезі;

· підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з компонентів препарату;

· дитячий та підлітковий вік до завершення пубертатного періоду (див. розділ «Спосіб застосування та дози).

При застосуванні з метою зниження сексуального потягу при патологічних відхиленнях у статевій сфері у чоловіків:

· захворювання печінки;

· синдром Дубіна - Джонсона, синдром Ротора;

· пухлини печінки, у тому числі або в анамнезі;

· менінгіома, у тому числі в анамнезі;

· встановлені злоякісні захворювання або підозра на їх наявність;

· тяжка хронічна депресія;

· тромбоемболічні стани, у тому числі в анамнезі;

· тяжкі форми цукрового діабету із судинними ускладненнями;

· серпоподібноклітинна анемія;

· підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з компонентів препарату;

· дитячий та підлітковий вік до завершення пубертатного періоду (див. розділ «Спосіб застосування та дози).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При лікуванні Андрофармом® може виникнути потреба у коригуванні дози пероральних антидіабетичних препаратів або інсуліну.

Клінічних досліджень взаємодії препарату з лікарськими засобами не проводили, але оскільки він метаболізується з участю ферменту CYP3A4, очікується, що кетоконазол, ітраконазол, клотримазол, ритонавір та інші сильні інгібітори CYP3A4 пригнічують метаболізм ципротерону ацетату. З іншого боку, індуктори CYP3A4, такі як рифампіцин, фенітоїн та лікарські засоби, що містять звіробій, можуть знижувати рівень ципротерону ацетату.

Базуючись на результатах досліджень in vitro, можна припустити, що при застосуванні високих терапевтичних доз ципротерону ацетату (100 мг тричі на добу) можливе інгібування таких ферментів системи цитохрому Р 450 як CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 і 2D6.

При одночасному застосуванні інгібіторів HMGCoA (статинів) та високих терапевтичних доз ципротерону ацетату через однаковий шлях метаболізму цих речовин може зростати асоційований зі статинами ризик міопатії або рабдоміолізу.

Особливості застосування

Печінка

У хворих, які застосовували ципротерону ацетат, зареєстровані випадки розвитку гепатотоксичності, у тому числі жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності. При застосуванні препарату в дозі 100 мг і вище також повідомлялося про летальні випадки. Більшість летальних випадків спостерігалися при лікуванні чоловіків з розповсюдженим раком передміхурової залози. Токсичність препарату залежить від дози і розвивається зазвичай після декількох місяців лікування. Перед початком лікування, регулярно протягом усього періоду лікування та у разі, якщо спостерігаються будь-які симптоми гепатотоксичності, слід провести дослідження функції печінки. Якщо гепатотоксичність підтверджується у разі відсутності іншої причини її виникнення (наприклад при наявності метастазів), застосування ципротерону ацетату рекомендується відмінити. Лікування можна продовжувати тільки у разі, якщо користь від терапії переважає можливий ризик.

Після застосування ципротерону ацетату у поодиноких випадках спостерігався розвиток доброякісних, а ще рідше - злоякісних пухлин печінки. В окремих випадках внутрішньочеревні кровотечі, спричинені цими пухлинами, загрожували життю. При болю у верхній частині живота, збільшенні печінки або ознаках внутрішньочеревної кровотечі під час лікування препаратом Андрофарм® при диференційній діагностиці слід враховувати імовірність наявності пухлини печінки. У разі необхідності лікування препаратом слід відмінити.

Менінгіома

Повідомлялося про розвиток менінгіом (однієї або множинних), асоційований з довготривалим застосуванням (упродовж кількох років) ципротерону ацетату в дозі 25 мг на добу або вище. Якщо у пацієнта, який лікується препаратом Андрофарм®, діагностовано менінгіому, лікування препаратом необхідно припинити.

Тромбоемболічні явища

Повідомлялося про розвиток тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які застосовували ципротерону ацетат.

Пацієнти з артеріальними або венозними тромботичними/тромбоемболічними явищами (наприклад тромбозом глибоких вен, емболією легеневої артерії, інфарктом міокарда) або цереброваскулярними хворобами в анамнезі та хворі з пухлинами на пізній стадії належать до групи підвищеного ризику розвитку у подальшому тромбоемболічних явищ.

Необхідно з особливою обережністю підходити до призначення препарату хворим на неоперабельний рак передміхурової залози з тромбоемболічними явищами в анамнезі, тяжкими формами цукрового діабету з ураженнями судин або серпоподібноклітинною анемією. В кожному окремому випадку потрібно зважувати очікувану користь від лікування і потенційний ризик.

Анемія

Під час застосування ципротерону ацетату повідомлялося про розвиток анемії. Зважаючи на це, протягом усього періоду лікування необхідно регулярно робити аналіз крові з визначенням кількості еритроцитів.

Обмін речовин

У пацієнтів з цукровим діабетом під час застосування ципротерону ацетату спостерігалося підвищення рівня цукру в крові. З огляду на це, рекомендується особливо ретельно контролювати вуглеводний обмін у пацієнтів з цукровим діабетом, оскільки під час лікування препаратом Андрофарм® необхідна доза для пероральних антидіабетичних засобів або інсуліну може бути змінена.

На початку лікування препаратом Андрофарм® може з'являтися негативний азотистий баланс, який вирівнюється протягом періоду застосування. У зв'язку з цією стартовою катаболічною дією не слід призначати препарат Андрофарм® при встановлених злоякісних захворюваннях або підозрі на їх наявність (виняток - рак передміхурової залози).

Задишка

В окремих випадках під час застосування препарату Андрофарм® у високих дозах може спостерігатися відчуття задишки.

При виникненні відчуття задишки під час застосування препарату Андрофарм® при диференційній діагностиці необхідно враховувати відомий стимулювальний вплив прогестерону та синтетичних прогестагенів на дихальну систему, що супроводжується гіпокапнією та компенсаторним респіраторним алкалозом. Вважається, що такі стани не потребують лікування.

Функція кори надниркових залоз

Протягом усього періоду лікування необхідно регулярно перевіряти функцію кори надниркових залоз, оскільки доклінічні дані свідчать про можливу супресію внаслідок кортикоїдоподібного ефекту ципротерону ацетату.

Сперматогенез

Обмеження сперматогенезу, що повільно розвивається протягом лікування та може супроводжуватися безпліддям, поступово відновлюється після припинення лікування. Протягом декількох місяців, іноді до 20 місяців, після закінчення терапії сперматогенез поступово нормалізується, повертаючись до того стану, який був до початку прийому препарату Андрофарм®. Чоловікам репродуктивного віку, для яких має значення репродуктивна здатність після закінчення лікування, рекомендується зробити щонайменше одну контрольну сперматограму до початку лікування. Таким чином можна буде спростувати можливі необґрунтовані твердження щодо настання безпліддя у подальшому в результаті проведення антиандрогенної терапії.

Депресія

Дію ципротерону ацетату іноді пов'язують з підвищеною частотою виникнення депресивного настрою, особливо протягом перших 6 - 8 тижнів лікування. Пацієнти з депресією в анамнезі повинні знаходитися під пильним контролем.

Серцево-судинні захворювання

Можуть з'являтися набряки та збільшення маси тіла. У зв'язку з цим ципротерону ацетат слід з обережністю призначати пацієнтам з тромбоемболічними серцево-судинними захворюваннями.

Інші дані

Як і всі олійні розчини, Андрофарм® слід вводити лише внутрішньом'язово та дуже повільно. Легенева мікроемболія, спричинена введенням олійних розчинів, може призводити до розвитку таких симптомів як кашель, задишка та біль у грудях. Також можливі інші симптоми, включаючи вазовагальні реакції, такі як нездужання, гіпергідроз, запаморочення, парестезії та синкопальний стан. Ці реакції можуть виникати під час або одразу після ін'єкції та є оборотними. Також зазвичай слід застосовувати підтримувальну терапію, наприклад введення кисню.

При призначенні препарату Андрофарм® для лікування патологічних відхилень у статевій сфері слід пам'ятати, що алкоголь може нейтралізувати вплив препарату щодо зниження статевого потягу.

Пацієнти літнього віку

Не існує даних, що свідчать про необхідність корекції дози для пацієнтів літнього віку.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Застосування препарату Андрофарм® протипоказане пацієнтам із захворюваннями печінки (поки параметри функції печінки не повернуться до норми).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Не існує даних, що свідчать про необхідність корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Препарат не застосовувати жінкам.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнти, діяльність яких потребує підвищеної уваги (наприклад оператори машин, водії тощо), повинні враховувати, що застосування препарату Андрофарм® може зумовлювати втомлюваність і зниження активності та здатності до концентрації уваги.

Здатність реагувати може змінюватися таким чином, що відбувається її зниження щодо активної участі у дорожньому русі та роботі з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Ін'єкції слід робити дуже повільно. Препарат призначений тільки для внутрішньом'язових ін'єкцій. Необхідно ретельно стежити за тим, щоб речовина, яку вводять, не потрапила у судину.

· Для зниження сексуального потягу при патологічних відхиленнях у статевій сфері у чоловіків.

Відхилення у сексуальній поведінці потребують лікування лише у випадку значної вираженості симптомів цього захворювання. Передумовою для проведення лікування є бажання пацієнта лікуватися.

Вміст однієї ампули препарату (3 мл) вводити кожні 10-14 днів у вигляді глибокої внутрішньом'язової ін'єкції. У виняткових випадках, якщо ефект від лікування недостатній, можна вводити 2 ампули кожні 10-14 днів, бажано по 3 мл (вміст однієї ампули) в правий та лівий сідничний м'яз (M. glutaeus maximus).

Для стабілізації терапевтичного ефекту необхідно застосовувати Андрофарм® тривалий час і, якщо можливо, одночасно з проведенням психотерапевтичних заходів.

Після досягнення задовільного терапевтичного результату доцільно зменшити дозу шляхом поступового збільшення інтервалу між ін'єкціями. Зменшення дози або припинення прийому препарату повинно відбуватися поступово.

· Для лікування неоперабельного раку передміхурової залози.

Вміст однієї ампули препарату (3 мл) вводити щотижня у вигляді глибокої внутрішньом'язової ін'єкції.

При поліпшенні стану або ремісії захворювання не слід змінювати призначену дозу препарату або припиняти лікування.

· Початково для зменшення припливів жару.

Вміст однієї ампули препарату Андрофарм® (300 мг) вводити одноразово у вигляді глибокої внутрішньом'язової ін'єкції.

Діти

Андрофарм® не рекомендується для застосування дітям та підліткам (віком до 18 років) через відсутність даних про безпеку та ефективність.

Андрофарм® не призначати до завершення статевого дозрівання, оскільки не можна виключити негативний вплив препарату на ріст та ендокринну систему хворого.

Передозування

Результати досліджень гострої токсичності препарату після одноразового введення показують, що ципротерону ацетат - майже нетоксична речовина. Після одноразового ненавмисного застосування дози, що у кілька разів перевищувала терапевтичну, не спостерігалося гострої інтоксикації.

Побічні реакції

Найпоширеніші побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, включають зниження лібідо, еректильну дисфункцію та оборотне пригнічення сперматогенезу.

До найсерйозніших побічних реакцій, що спостерігалися у пацієнтів, належать печінкова токсичність, доброякісні і злоякісні пухлини печінки, що можуть призводити до розвитку внутрішньочеревних кровотеч, і тромбоемболічні явища.

Неоплазми доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): доброякісні та злоякісні пухлини печінки, менінгіоми.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: анемія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та аліментарні порушення: збільшення або зменшення маси тіла, підвищення рівня цукру крові у хворих на діабет.

З боку психіки: зниження лібідо, еректильна дисфункція, пригнічений настрій, стан неспокою (тимчасовий).

Васкулярні порушення: легенева мікроемболія, спричинена введенням олійних розчинів, вазовагальні реакції, тромбоемболічні явища.

Захворювання дихальних шляхів, органів грудної порожнини та середостіння: задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, внутрішньочеревний крововилив.

З боку гепатобіліарної системи: гепатотоксичність, включаючи жовтяницю, гепатит, печінкову недостатність.

З боку серця: ішемічна хвороба серця.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: остеопороз.

З боку репродуктивної системи та грудних залоз: оборотне пригнічення сперматогенезу, гінекомастія, що іноді поєднується із підвищеною чутливістю грудних сосків при дотику і, як правило, минає після відміни препарату.

Загальні розлади та місцеві реакції: підвищена втомлюваність, миттєва загальна байдужість, припливи, посилене потовиділення, реакції у місці ін'єкції.

З боку нервової системи: головний біль.

Дослідження: підвищений рівень пролактину, знижений рівень кортизолу.

При лікуванні препаратом Андрофарм® знижується статевий потяг і потенція та пригнічується функція статевих залоз. Ці явища минають після припинення терапії.

Ципротерону ацетат внаслідок своєї антиандрогенної та антигонадотропної дії протягом кількох тижнів застосування пригнічує сперматогенез. Після припинення лікування він поступово відновлюється протягом кількох місяців.

Як і при застосуванні інших антиандрогенних препаратів, тривале зниження рівня андрогенів за допомогою препарату ципротерону ацетату може зумовити розвиток остеопорозу.

Повідомлялося про розвиток менінгіом у зв'язку з довготривалим застосуванням (упродовж кількох років) препарату у дозах 25 мг або вище.

Несумісність

Через відсутність досліджень сумісності даний препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Термін придатності

3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 3 мл в ампулі. По 3 ампули у блістері, по 1 блістеру у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ПАТ «Фармак».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

АНДРОФАРМ

(АNDROFARM)

Состав

действующее вещество: cyproterone;

1 мл препарата содержит ципротерона ацетата 100 мг в пересчёте на 100 % вещество;

вспомогательные вещества: бензилбензоат, масло касторовое.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жёлтая или жёлто-зелёная маслянистая жидкость со специфическим запахом.

Фармакотерапевтичеcкая группа.

Гормоны половых желез и препараты, которые применяют при патологии половой сферы. Антиандрогены. Код АТХ G03H А01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ципротерона ацетат оказывает антиандрогенное, гестагенное и антигонадотропное действие, которое было подтверждено во время исследований на животных и с участием добровольцев.

Доклинические исследования

Антиандрогенное действие

Ципротерона ацетат конкурентно подавляет влияние андрогенов, что образуются эндогенно и попадают экзогенно, на органы-мишени. Это приводит к блокаде транслокации DHT-рецептор-комплекса в ядре клетки. Результаты экспериментов клеточных культур in vitro, проведенные для проверки влияния ципротерона ацетата на функции рецепторов андрогенов, указывают на высокую антиандрогенную эффективность ципротерона ацетата. Кроме того, некоторые тестовые системы in vitro показали незначительное частичное агонистическое действие ципротерона ацетата на рецепторы андрогенов. Ципротерона ацетат ослабляет или прекращает стимулирующее действие мужских половых гормонов на андрогензависимые структуры и функции: в зависимости от дозы применения ципротерона ацетат на животных вызывает атрофию вторичных половых желез. Осуществляется воздействие на функцию яичек: сперматогенез угнетается в зависимости от дозы. Как и у человека, у собак, кроликов, свиней и обезьян подавляется либидо в результате применения ципротерона ацетата.

У крыс может происходить препятствование или задержка начала пубертатного периода. Ципротерона ацетат подавляет физиологическое закрытие зоны роста костей и созревания костей.

Нарушается функция работы сальных желез, уменьшается толщина эпидермиса.

Лечение беременных животных ципротерона ацетатом приводит к нарушению развития плода мужского пола. Осуществляется воздействие на тестостеронзависимые процессы дифференциации, что приводит к возникновению более или менее выраженных явлений феминизации.

Гестагенное действие

Результаты теста Клауберга (кролики) показали, что эффективность ципротерона ацетата после подкожного введения в 100 раз больше, чем эффективность прогестерона. В тестах на гестагенное действие на крысах ципротерона ацетат после подкожного введения примерно так же эффективен, как и прогестерон.

Антигонадотропное действие

Как и все сильнодействующие гестагены, ципротерона ацетат имеет антигонадотропные свойства, проявляющиеся у самцов угнетением роста яичек, а у самок ­­- угнетением овуляции.

Клинические исследования

Антиандрогенное действие

Ципротерона ацетат конкурентно подавляет влияние андрогенов на органы-мишени. У людей описаны следующие взаимосвязанные состояния:

угнетение полового влечения, снижение активности сальных желез, влияние на рост волос, задержка андрогенных импульсов роста в ткани предстательной железы, угнетение преждевременных пубертатных процессов развития, так же и в костной ткани.

Гестагенное действие

Ципротерона ацетат - сильнодействующий гестаген. Согласно результатам теста Кауфмана общая доза 20-30 мг препарата уже приводит к трансформации эндометрия.

Антигонадотропное действие

Как сильнодействующий гестаген, ципротерона ацетат имеет угнетающее влияние на центральную нервную систему. Из-за такого антигонадотропного действия не происходит повышение секреции обратной регуляции лютеинизирующего гормона, хотя в результате антиандрогенного действия ципротерона ацетата андрогены вытесняются рецепторами гипоталамуса, с которыми они имеют отрицательную обратную связь. Еще больше секреция лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов подавляется гестагенным действием ципротерона ацетата. В результате уменьшается уровень тестостерона и эстрогенов в сыворотке крови. Это антигонадотропное действие у мужчин ослаблено, поскольку угнетающее влияние андрогенов уменьшается через антиандрогенные компоненты действующего вещества, влияющие на гипоталамус.

Другие влияния на функцию эндокринной системы

В случае применения ципротерона ацетата концентрация тестостерона и эстрогенов снижается.

Не выявлено значительного влияния на 17-кетостероиды и 17-кетогенные стероиды. Секреция кортизола остается неизменной или пониженной. Функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у взрослых преимущественным образом остается неизменной. Оценка всех результатов дает возможность сделать вывод, что реакционная способность системы, как правило, не повреждена.

Фармакокинетика.

После внутримышечного введения ципротерона ацетат постепенно высвобождается из внутримышечного депо. Его максимальный уровень в сыворотке крови составляет 180 ± 54 нг/мл и достигается через 2-3 дня. После этого уровень гормона в сыворотке крови снижается с конечным периодом полувыведения, что равно 4 ± 1,1 суток. Полный клиренс ципротерона ацетата из сыворотки крови составляет 2,8 ± 1,4 мл/мин/кг. Ципротерона ацетат метаболизируется различными путями, включая гидроксилирование и конъюгацию. Основной метаболит в плазме крови - 15β-гидроксипроизводное. Метаболизм первой фазы катализируется главным образом ферментом CYP3A4 цитохрома P450. Незначительная часть принятой дозы выводится в неизмененном виде с желчью. Большая часть вещества экскретируется в виде метаболитов с мочой и желчью в соотношении 3:7. Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбуминами плазмы. Примерно 3,5-4 % общего уровня стероида остается в свободном состоянии. Поскольку связывание с белками неспецифическое, изменение уровня глобулина, связывающего половые стероиды, не влияет на фармакокинетику ципротерона ацетата. В связи с длительным периодом полувыведения из плазмы в конечной фазе и 7-дневным интервалом дозирования при многократном введении можно ожидать кумуляции ципротерона ацетата в сыворотке крови. Примерно через 5 недель достигается равновесие между высвобождением ципротерона ацетата из депо и его элиминацией. Абсолютная биодоступность ципротерона ацетата после внутримышечной инъекции считается полной. Курение не влияет на фармакокинетику ципротерона ацетата.

Клинические характеристики

Показания

Андрофарм предназначен для применения исключительно мужчинам.

Применяется:

- для снижения полового влечения при половых отклонениях;

- для паллиативной терапии метастазирующего или локально прогрессирующего неоперабельного рака предстательной железы, если лечение аналогами лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛРГ) или оперативное вмешательство оказались недостаточными или противопоказанными;

- первоначально для уменьшения приливов жара, которые могут быть вызваны увеличением уровня тестостерона в сыворотке в начале лечения агонистами ЛРГ.

Противопоказания

При применении как паллиативной терапии прогрессирующего рака предстательной железы и первоначально для уменьшения приливов жара:

· заболевания печени;

· синдром Дубина - Джонсона, синдром Ротора;

· опухоли печени, в том числе в анамнезе (только в случае, когда опухоль не обусловлена метастазами рака предстательной железы);

· менингиома, в том числе в анамнезе;

· установленные злокачественные заболевания или подозрение на их наличие (за исключением прогрессирующего рака предстательной железы);

· тяжелая хроническая депрессия;

· тромбоэмболические явления, в том числе в анамнезе;

· повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата;

· детский и подростковый возраст до завершения пубертатного периода (см. раздел «Способ применения и дозы).

При применении с целью снижения сексуального влечения при патологических отклонениях в половой сфере у мужчин:

· заболевания печени;

· синдром Дубина - Джонсона, синдром Ротора;

· опухоли печени, в том числе или в анамнезе;

· менингиома, в том числе в анамнезе;

· установленные злокачественные заболевания или подозрение на их наличие;

· тяжелая хроническая депрессия;

· тромбоэмболические состояния, в том числе в анамнезе;

· тяжелые формы сахарного диабета с сосудистыми осложнениями;

· серповидноклеточная анемия;

· повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата;

· детский и подростковый возраст до завершения пубертатного периода (см. раздел «Способ применения и дозы).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При лечении Андрофармом может возникнуть необходимость в коррекции дозы пероральных антидиабетических препаратов или инсулина.

Клинические исследования взаимодействия препарата с лекарственными средствами не проводили, но поскольку он метаболизируется при участии фермента CYP3A4, ожидается, что кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и другие сильные ингибиторы CYP3A4 угнетают метаболизм ципротерона ацетата. С другой стороны, индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, фенитоин и лекарственные средства, содержащие зверобой, могут снижать уровень ципротерона ацетата.

Основываясь на результатах исследования in vitro, можно допустить, что при применении высоких терапевтических доз ципротерона ацетата (100 мг трижды в сутки) возможно ингибирование таких ферментов системы цитохрома Р 450 как CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 и 2D6.

При одновременном применении ингибиторов HMGCoA (статинов) и высоких терапевтических доз ципротерона ацетата из-за одинакового пути метаболизма этих веществ может возрастать ассоциированный со статинами риск миопатии или рабдомиолиза.

Особенности применения

Печень

У больных, которые применяли ципротерона ацетат, зарегистрированы случаи развития гепатотоксичности, в том числе желтухи, гепатита и печеночной недостаточности. При применении препарата в дозе 100 мг и выше также сообщалось о летальных случаях. Большинство летальных случаев наблюдались при лечении мужчин с распространенным раком предстательной железы. Токсичность препарата зависит от дозы и развивается обычно после нескольких месяцев лечения. Перед началом лечения, регулярно в течение всего периода лечения и в случае, если наблюдаются какие-либо симптомы гепатотоксичности, следует провести исследования функции печени. Если гепатотоксичность подтверждается при отсутствии другой причины ее возникновения (например при наличии метастазов), применение ципротерона ацетата рекомендуется отменить. Лечение можно продолжать только в случае, если польза от терапии превышает возможный риск.

После применения ципротерона ацетата в единичных случаях наблюдалось развитие доброкачественных, а еще реже - злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях внутрибрюшные кровотечения, вызванные этими опухолями, угрожали жизни. При боли в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения во время лечения препаратом Андрофарм при дифференциальной диагностике следует учитывать вероятность наличия опухоли печени. При необходимости лечение препаратом следует отменить.

Менингиома

Сообщалось о развитии менингиом (одной или множественных), асоциированном с длительным применением (в течение нескольких лет) ципротерона ацетата в дозе 25 мг в сутки или выше. Если у пациента, который лечится препаратом Андрофарм, диагностирована менингиома, лечение препаратом необходимо прекратить.

Тромбоэмболические явления

Сообщалось о развитии тромбоэмболических явлений у пациентов, которые применяли ципротерона ацетат.

Пациенты с артериальными или венозными тромботическими/тромбоэмболическими явлениями (например тромбозом глубоких вен, эмболией легочной артерии, инфарктом миокарда) или цереброваскулярными болезнями в анамнезе и больные с опухолями на поздней стадии относятся к группе повышенного риска развития в дальнейшем тромбоэмболических явлений.

Необходимо с особой осторожностью подходить к назначению препарата больным с неоперабельным раком предстательной железы с тромбоэмболическими явлениями в анамнезе, тяжелыми формами сахарного диабета с поражениями сосудов или серповидноклеточной анемией. В каждом отдельном случае необходимо оценивать ожидаемую пользу от лечения и потенциальный риск.

Анемия

Во время применения ципротерона ацетата сообщалось о развитии анемии. Учитывая это, в течение всего периода лечения необходимо регулярно делать анализ крови с определением количества эритроцитов.

Обмен веществ

У пациентов с сахарным диабетом во время применения ципротерона ацетата наблюдалось повышение уровня сахара в крови. Учитывая это, рекомендуется особо тщательно контролировать углеводный обмен у пациентов с сахарным диабетом, поскольку во время лечения препаратом Андрофарм необходимая доза пероральных антидиабетических средств или инсулина может быть изменена.

В начале лечения препаратом Андрофарм может появляться отрицательный азотистый баланс, который выравнивается в течение периода применения. В связи с этим стартовым катаболическим действием не следует назначать препарат Андрофарм при установленных злокачественных заболеваниях или подозрении на их наличие (исключение - рак предстательной железы).

Одышка

В отдельных случаях во время применения препарата Андрофарм в высоких дозах может наблюдаться чувство одышки.

При возникновении чувства одышки во время применения препарата Андрофарм при дифференциальной диагностике необходимо учитывать известное стимулирующее влияние прогестерона и синтетических прогестагенов на дыхательную систему, которое сопровождается гипокапнией и компенсаторным респираторным алкалозом. Считается, что такие состояния не требуют лечения.

Функция коры надпочечников

В течение всего периода лечения необходимо регулярно проверять функцию коры надпочечников, поскольку доклинические данные свидетельствуют о возможной супрессии вследствие кортикоидоподобного эффекта ципротерона ацетата.

Сперматогенез

Угнетение сперматогенеза, которое медленно развивается в течение лечения и может сопровождаться бесплодием, постепенно восстанавливается после прекращения лечения. В течение нескольких месяцев, иногда до 20 месяцев, после окончания терапии сперматогенез постепенно нормализуется, возвращаясь к тому состоянию, которое было до начала приема препарата Андрофарм. Мужчинам репродуктивного возраста, для которых имеет значение репродуктивная способность после окончания лечения, рекомендуется сделать минимум одну контрольную сперматограмму до начала лечения. Таким образом можно будет опровергнуть возможные необоснованные утверждения относительно наступления бесплодия в дальнейшем в результате проведения антиандрогенной терапии.

Депрессия

Действие ципротерона ацетата иногда связывают с повышенной частотой возникновения депрессивного настроения, особенно в течение первых 6 - 8 недель лечения. Пациенты с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным контролем.

Сердечно-сосудистые заболевания

Могут появляться отеки и увеличение массы тела. В связи с этим ципротерона ацетат следует с осторожностью назначать пациентам с тромбоэмболическими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Другие данные

Как и все масляные растворы, Андрофарм следует вводить только внутримышечно и очень медленно. Легочная микроэмболия, вызванная введением масляных растворов, может приводить к развитию таких симптомов как кашель, одышка и боль в груди. Также возможны другие симптомы, включая вазовагальные реакции, такие как недомогание, гипергидроз, головокружение, парестезии и синкопальное состояние. Эти реакции могут возникать во время или сразу после инъекции и являются обратимыми. Также обычно следует применять поддерживающую терапию, например введение кислорода.

При назначении препарата Андрофарм для лечения патологических отклонений в половой сфере следует помнить, что алкоголь может нейтрализовать влияние препарата в отношении снижения полового влечения.

Пациенты пожилого возраста

Не существует данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата Андрофарм противопоказано пациентам с заболеваниями печени (пока параметры функции печени не вернутся к норме).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не существует данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат не применять женщинам.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациенты, деятельность которых требует повышенного внимания (например операторы машин, водители и т.д.), должны учитывать, что применение препарата Андрофарм может обусловливать утомляемость и снижение активности и способности к концентрации внимания.

Способность реагировать может изменяться таким образом, что происходит ее снижение активно участвовать в дорожном движении и работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Инъекции следует делать очень медленно. Препарат предназначен только для внутримышечных инъекций. Необходимо тщательно следить за тем, чтобы вещество, которое вводят, не попало в сосуд.

· Для снижения сексуального влечения при патологических отклонениях в половой сфере у мужчин.

Отклонения в сексуальном поведении требуют лечения только в случае значительной выраженности симптомов данного заболевания. Условием для проведения лечения является желание пациента лечиться.

Содержимое одной ампулы препарата (3 мл) вводить каждые 10-14 дней в виде глубокой внутримышечной инъекции. В исключительных случаях, если эффект от лечения недостаточный, можно вводить 2 ампулы каждые 10-14 дней, желательно по 3 мл (содержание одной ампулы) в правую и левую ягодичную мышцу (M. glutaeus maximus).

Для стабилизации терапевтического эффекта необходимо применять Андрофарм длительное время и, если возможно, одновременно с проведением психотерапевтических мероприятий.

После достижения удовлетворительного терапевтического результата целесообразно уменьшить дозу путем постепенного увеличения интервала между инъекциями. Уменьшение дозы или прекращение приема препарата должно происходить постепенно.

· Для лечения неоперабельного рака предстательной железы.

Содержание одной ампулы препарата (3 мл) вводить 1 раз в неделю в виде глубокой внутримышечной инъекции.

При улучшении состояния или ремиссии заболевания не следует изменять назначенную дозу препарата или прекращать лечение.

· Первоначально для уменьшения приливов жара.

Содержимое одной ампулы препарата Андрофарм (300 мг) вводить одноразово в виде глубокой внутримышечной инъекции.

Дети

Андрофарм не рекомендуется для применения детям и подросткам (до 18 лет) в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности.

Андрофарм не назначается до завершения полового созревания, поскольку нельзя исключить негативное влияние препарата на рост и эндокринную систему больного.

Передозировка

Результаты исследований острой токсичности препарата после одноразового введения показывают, что ципротерона ацетат - практически нетоксическое вещество. После одноразового случайного применения дозы, в несколько раз превышающей терапевтическую, не наблюдалось острой интоксикации.

Побочные реакции

Самые распространенные побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, включают снижение либидо, эректильную дисфункцию и обратимое подавление сперматогенеза.

К самым серьезным побочным реакциям, которые наблюдались у пациентов, относятся печеночная токсичность, доброкачественные и злокачественные опухоли печени, которые могут приводить к развитию внутрибрюшных кровотечений, и тромбоэмболические явления.

Неоплазмы доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): доброкачественные и злокачественные опухоли печени, менингиомы.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: анемия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Метаболические и алиментарные нарушения: увеличение или уменьшение массы тела, повышение уровня сахара крови у больных диабетом.

Со стороны психики: снижение либидо, эректильная дисфункция, подавленное настроение, состояние беспокойства (временное).

Васкулярные нарушения: легочная микроэмболия, вызванная введением масляных растворов, вазовагальные реакции, тромбоэмболические явления.

Заболевания дыхательных путей, органов грудной полости и средостения: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, внутрибрюшное кровоизлияние.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность, включая желтуху, гепатит, печеночную недостаточность.

Со стороны сердца: ишемическая болезнь сердца.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: остеопороз.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез: обратимое подавление сперматогенеза, гинекомастия, иногда сочетается с повышенной чувствительностью грудных сосков при прикосновении и, как правило, проходит после отмены препарата.

Общие нарушения и местные реакции: повышенная утомляемость, мгновенное общее равнодушие, приливы, повышенная потливость, реакции в месте инъекции.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Исследования: повышенный уровень пролактина, снижен уровень кортизола.

При лечении препаратом Андрофарм снижается половое влечение и потенция и подавляется функция половых желез. Эти явления проходят после прекращения терапии.

Ципротерон ацетат вследствие своего антиандрогенного и антигонадотропного действия в течение нескольких недель применения подавляет сперматогенез. После прекращения лечения он постепенно восстанавливается в течение нескольких месяцев.

Как и при применении других антиандрогенных препаратов, длительное снижение уровня андрогенов с помощью препарата ципротерона ацетата может вызвать развитие остеопороза.

Сообщалось о развитии менингиом в связи с длительным применением (в течение нескольких лет) препарата в дозе 25 мг или выше.

Несовместимость

Из-за отсутствия исследований совместимости этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Срок годности

3 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 3 мл в ампуле. По 3 ампулы в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ПАО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.