Міртастадін

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

МІРТАСТАДІН

(MIRTASTADIN®)

Склад:

діюча речовина: міртазапін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить міртазапіну 15 мг; 30 мг або 45 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; гіпромелоза; крохмаль кукурудзяний; гідроксипропілцелюлоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; поліетиленгліколь; титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172); хіноліновий жовтий (Е 104); жовтий захід FCF (Е 110) для таблеток по 15 мг; заліза оксид червоний (Е 172); заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид чорний (Е 172) для таблеток по 30 мг.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті, вкриті плівковою оболонкою, довгасті, двоопуклі таблетки, з рискою з одного боку (для таблеток по 15 мг);

бежеві, вкриті плівковою оболонкою, довгасті, двоопуклі таблетки, з рискою з одного боку (для таблеток по 30 мг);

білі, вкриті плівковою оболонкою, круглі, двоопуклі таблетки (для таблеток по 45 мг).

Фармакотерапевтична група. Психоаналептики. Антидепресанти. Код АТX N06А X11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Міртазапін - пресинаптичний α2-антагоніст, який збільшує норадренергічну і серотонінергічну нейропередачу у центральній нервовій системі. Серотонінергічний ефект - це результат специфічної дії рецепторів 5-НТ1, оскільки міртазапін блокує обидва рецептори 5-НТ2 і 5-НТ3. Обидва енантіомери міртазапіну є активними речовинами. Енантіомер (S+) блокує рецептори α2- і 5-НТ3, тоді як енантіомер (R-) блокує рецептори 5-НТ3. Вважається, що Н1- антагонічна дія спричинює заспокійливу дію міртазапіну. Антихолінергічна дія міртазапіну мінімальна і у межах терапевтичних доз рідко спостерігається клінічно суттєві небажані прояви розладів серцево-судинної системи.

Фармакокінетика.

Міртазапін має високу абсорбцію, лінійну фармакокінетику навіть при перевищенні рекомендованих меж дозування (15-45 мг на день) та елімінаційний період напіввиведення 20-40 годин, що дає змогу приймати препарат 1 раз на добу. Однак через те, що лікарський засіб значно метаболізується у гепатоцитохромній системі Р450 та екскретується головним чином із сечею, його кліренс може бути меншим через печінкову або ниркову недостатність.

Після перорального прийому міртазапін швидко і повністю абсорбується (біодоступність - приблизно 50 %), досягаючи піка у плазмі крові приблизно через 2 години. Прийом їжі не впливає на фармакокінетику препарату.

Приблизно 85 % міртазапіну зв'язується з білками плазми крові. Стійка концентрація досягається після 3-4 днів регулярного прийому препарату.

Середній період напіввиведення - 20-40 годин, інколи спостерігається період напіввиведення до 65 годин, але у пацієнтів молодшого віку період напіввиведення менший. Міртазапін добре метаболізується і виводиться із сечею і калом протягом кількох днів. Біотрансформація виникає в основному шляхом диметилювання і оксидації з подальшою кон'югацією. У випробуваннях іn vitro мікросом печінки людини показано, що цитохром Р450, ензими СYР2D6 і СYР1А2 залучені в утворення метаболіту міртазапіну 8-гідрокси, тоді як ензим СYРЗА4 відповідає за утворення метаболітів N-диметил і М-оксид. Диметилметаболіти є фармакологічно активними, і їх фармакокінетичні властивості аналогічні таким неметаболізованого препарату.

Клінічні характеристики

Показання. Лікування епізодів важкої депресії.

Протипоказання.

- Печінкова або ниркова недостатність;

- супутнє застосування міртазапіну з інгібіторами моноаміноксидази (МАО);

- дитячий вік;

- період вагітності та годування груддю;

- підвищена індивідуальна чутливість до складових препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Міртастадін не рекомендується призначати разом з інгібіторами МАО (моноаміноксидази). Лікування міртазапіном слід розпочинати за 2 тижні після закінчення терапії інгібіторами МАО.

Міртастадін може підсилювати седативну дію бензодіазепінів та інших заспокійливих засобів. Слід бути обережними, призначаючи ці лікарські засоби разом з міртазапіном.

Міртастадін посилює пригнічувальну дію алкоголю на центральну нервову систему, тому, приймаючи препарат, слід утримуватися від вживання алкогольних напоїв.

Якщо інші субстанції, які підсилюють дію серотоніну (суматриптан або інші триптани), трамадол (знеболювальний засіб), окситриптан і триптофан (прекурсори серотоніну) або інгібітори зворотного захоплення серотоніну (інші антидепресанти) застосовуються одночасно, слід бути обережними через можливий розвиток так званого серотонінергічного синдрому (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо комбінація Міртастадіну з цими препаратами є терапевтично необхідною, слід з великою обережністю визначити дозування і постійно контролювати появу ознак розвитку домінування серотонінергічного ефекту під час підтримуючої стимуляції. При виникненні серотонінергічного синдрому необхідно припинити застосування препарату та негайно вжити заходів щодо їх усунення.

Значущої клінічної взаємодії або фармакокінетичних змін не спостерігалось при спільному прийомі міртазапіну і літію.

Слід бути особливо обережними при одночасному застосуванні Міртастадіну і сильнодіючих інгібіторів протеази (лікарський засіб для лікування ВІЛ-захворювань), оскільки можливі м'язова слабкість і порушення дихання; протигрибкових азолів, еритроміцину (антибіотик) - можливе підвищення концентрації препаратів у плазмі крові; нефазодону (антидепресант) - можливі сонливість, шлунково-кишкові симптоми: нудота, частіше запор. При одночасному застосуванні міртазапіну та карбамазепіну або інших речовин, які індукують метаболізм печінки, таких як рифампіцин або фенітоїн, доза Міртастадіну може бути збільшена. Якщо лікування цими засобами завершено, дозу міртазапіну зменшують.

Слід мати на увазі, що одночасне застосування міртазапіну і циметидину (антацидний засіб) подовжує період напіврозпаду. Дозу міртазапіну можна зменшити, коли паралельно розпочинається лікування циметидином, та збільшити, коли лікування циметидином припиняється.

Міртастадін може посилювати дію седативних властивостей бензодіазепіну.

У пацієнтів, які приймають варфарин, міртазапін може спричинити незначне збільшення ІNR (кількість, що свідчить про схильність до згортання крові). При застосуванні високих доз міртазапіну не виключається більш виражений ефект. Бажано контролювати протромбіновий час та інші параметри згортання у разі одночасного застосування варфарину та міртазапіну. Супутнє застосування потужного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу підвищувало пікові рівні у плазмі крові та AUC (площі під кривою «концентація/час») міртазапіну приблизно на 40 % та 50 % відповідно.

Особливості застосування

Суїцид/суїцидальні наміри чи клінічне погіршання

Депресія асоціюється з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних намірів, випадків самотравмування та самогубств. Цей ризик існує до повного одужання хворого. При відсутності поліпшення стану хворого протягом перших 5 чи більше тижнів лікування, слід уважно спостерігати за пацієнтами. Зазвичай, ризик суїцидальної поведінки підвищується на ранніх стадіях одужання.

Відомо, що пацієнти з суїцидальними випадками в анамнезі, або пацієнти, які проявляють виражений ступінь суїцидального мислення ще до початку лікування, мають вищий ризик виникнення суїцидальних думок або спроб самогубства та повинні перебувати під ретельним контролем протягом усього лікування. Мета аналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень антидепресантів, що застосовуються дорослим із психічними розладами, показав підвищений ризик розвитку суїцидальної поведінки при прийомі антидепресантів у порівнянні з пацієнтами віком до 25 років, які отримували плацебо.

Ретельний нагляд за пацієнтами та особливо за тими, хто має підвищений ризик, слід встановити протягом терапії антидепресантами, особливо на ранніх стадіях лікування та з подальшою зміною дозування. Пацієнтів (та осіб, які наглядають за пацієнтами) потрібно попередити про необхідність перевірки будь-якого клінічного погіршення, суїцидальної поведінки чи думок та незвичайних змін поведінки. Слід негайно звернутись за медичною порадою у разі появи таких симптомів.

Беручи до уваги можливість самогубства, особливо на початку лікування, пацієнту необхідно давати мінімальну ефективну дозу.

Пригнічення діяльності кісткового мозку

Протягом лікування препаратом повідомлялося про пригнічення діяльності кісткового мозку, що зазвичай проявляється гранулоцитопенією або агранулоцитозом. Про оборотний агранулоцитоз повідомлялося як про випадок, що рідко трапляється у клінічних дослідженнях препарату. У постмаркетинговий період повідомлялося про поодинокі випадки агранулоцитозу, переважно оборотного, але іноді з летальним наслідком. Летальні наслідки переважно спостерігалися у пацієнтів віком понад 65 років. Лікар має звертати увагу на такі симптоми, як гарячка, біль у горлі, стоматит або інші ознаки інфекції. Коли виникають такі симптоми, лікування необхідно припинити та зробити аналіз крові.

Жовтяниця.

Лікування необхідно припинити, якщо виникне жовтяниця.

Стани, які потребують лікарського нагляду

Обережне дозування, а також регулярне та ретельне спостереження необхідні пацієнтам з такими станами:

- епілепсія та органічні ураження головного мозку: хоча клінічний досвід показує, що епілептичні напади виникають рідко при лікуванні міртазапіном, як і при лікуванні іншими антидепресантами, препарат необхідно застосовувати з особливою обережністю пацієнтам з епілептичними нападами в анамнезі. Лікування необхідно припинити пацієнтам, у яких розвиваються епілептичні напади, або коли спостерігається збільшення частоти епілептичних нападів;

- печінкова недостатність: після застосування перорально 15 мг міртазапіну кліренс міртазапіну зменшився приблизно на 35 % у хворих з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Середня плазмова концентрація міртазапіну збільшилась приблизно на 55 %. Призначаючи 30 мг міртазапіну, слід враховувати співвідношення користь/потенційний ризик для пацієнта;

- ниркова недостатність: після одноразового перорального застосування 15 мг міртазапіну у пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня (10 мл/хв ≤ кліренс креатиніну < 40 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) кліренс міртазапіну знизився приблизно на 30 % та 50 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Середня концентрація міртазапіну в плазмі крові підвищилась на 55 % та 115 % відповідно. Не було жодних значних випадків відмінностей у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (40 мл/хв ≤ кліренс креатиніну < 80 мл/хв) порівняно з контрольною групою. Призначаючи 30 мг міртазапіну, слід враховувати співвідношення користь/потенційний ризик для пацієнта та контролювати кліренс креатиніну;

- захворювання серця, такі як порушення провідності, стенокардія та нещодавно перенесений інфаркт міокарда. Такі випадки потребують звичайних застережних заходів та призначення супутньої терапії з обережністю;

- артеріальна гіпотензія;

- цукровий діабет: у пацієнтів, хворих на діабет, антидепресанти можуть впливати на рівень глюкози в крові. Може виникнути необхідність корекції дози інсуліну та/або дози пероральних гіпоглікемічних препаратів та рекомендується ретельне спостереження.

Як при застосуванні інших антидепресантів, необхідно взяти до уваги таке:

- при застосуванні антидепресантів у пацієнтів, хворих на шизофренію або інші психічні розлади, можуть загострюватися психотичні симптоми; можуть стати інтенсивнішими параноїдальні думки;

- при лікуванні депресивної фази біполярного розладу вона може перейти в маніакальну фазу. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами з маніакальними або гіпоманіакальними проявами в анамнезі. Застосування міртазапіну необхідно припинити, якщо пацієнт входить у маніакальну фазу;

- хоча звикання до препарату Міртастадін не виникає, постмаркетинговий досвід застосування показує, що раптове припинення лікування після тривалого застосування може інколи призводити до симптомів відміни. Більшість реакцій відміни проявляються незначними клінічними симптомами та проходять самі по собі. Серед різноманітних симптомів відміни, про які повідомлялося, найчастішими були запаморочення, збудження, неспокій, головний біль та нудота. Хоча про них повідомлялось як про симптоми відміни, необхідно розуміти, що ці симптоми можуть бути пов'язані з перебігом основного захворювання. Рекомендується поступово припиняти лікування міртазапіном;

- необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з розладами сечовиділення, в т.ч. внаслідок гіпертрофії передміхурової залози, пацієнтів з гострою закритокутовою глаукомою та підвищеним внутрішньоочним тиском (однак вплив препарату Міртастадін малоймовірний з огляду на його дуже низьку антихолінергічну активність);

- акатизія/психомоторне збудження: застосування антидепресантів пов'язане з розвитком акатизії, що характеризувалася суб'єктивно неприємним або тривожним збудженням та необхідністю часто рухатися разом з неможливістю спокійно сидіти або стояти. Найбільш імовірно, що ці симптоми можуть виникнути протягом перших кількох тижнів лікування, тому збільшення дози може бути шкідливим для здоров'я.

Гіпонатріємія

Дуже рідко були повідомлення про гіпонатріємію, що пов'язано з неадекватною секрецією антидіуретичного гормону (АДГ), при застосуванні міртазапіну. Пацієнти літнього віку або пацієнти, які застосовують супутню терапію, що може спричинити гіпонатріємію, потребують вжиття застережних заходів.

Серотоніновий синдром

Взаємодія з серотонінергічними активними речовинами: серотоніновий синдром може виникнути, коли селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну застосовуються супутньо з іншими серотонінергічними активними речовинами. Симптомами серотонінового синдрому можуть бути гіпертермія, ригідність життєво важливих показників. Зміни психічного стану включають сплутаність свідомості, роздратованість та крайнє збудження, що прогресує до делірію та коми. З постмаркетингового досвіду відомо, що серотоніновий синдром виникає дуже рідко у пацієнтів, яких лікують тільки міртазапіном.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку зазвичай більш чутливі до появи побічних реакцій антидепресантів.

Виникнення побічних реакцій у пацієнтів віком від 65 років спостерігалося не частіше, ніж у пацієнтів інших вікових категорій.

Міртастадін не призначають пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, лактазної недостатності або глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Барвник, що входить до складу таблеток Міртастадін 15 мг (жовтий захід FCF (Е 110), може спричини алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Препарат не застосовують у період вагітності або годування груддю.

У разі діагностування вагітності протягом лікування препаратом можливе підвищення ризику виникнення синдрому персистуючої пульмонарної гіпертензії у новонароджених (ППГН), який зазвичай розвивається протягом перших 24 годин після народження.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Міртастадін погіршує концентрацію уваги, особливо на початку лікування. Пацієнти, які застосовують препарат Міртастадін, повинні уникати виконання потенційно небезпечних видів діяльності, які вимагають концентрації уваги, таких як керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Таблетки слід приймати перорально, ковтати не розжовуючи, запивати рідиною.

Дорослі. Ефективна добова доза зазвичай становить від 15 до 45 мг; початкова доза 15 або 30 мг. Міртазапін починає проявляти ефект загалом після 1-2 тижнів лікування. Лікування адекватною дозою має викликати позитивну відповідь протягом 2-4 тижнів. При недостатній відповіді дозу можна збільшити. Якщо протягом наступних 2-4 тижнів ефекту не спостерігається, препарат необхідно відмінити.

Пацієнти літнього віку. Рекомендована доза така ж сама, як і для дорослих. З метою досягнення задовільного та безпечного результату збільшення дози для пацієнтів літнього віку здійснюють під суворим наглядом лікаря.

Ниркова недостатність. Кліренс міртазапіну може зменшуватись у пацієнтів із нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 40 мл/хв). Призначаючи препарат цій категорії пацієнтів, слід контролювати кліренс креатиніну.

Печінкова недостатність. Кліренс міртазапіну може зменшуватись у пацієнтів з печінковою недостатністю. Цей факт слід брати до уваги, призначаючи препарат цій категорії пацієнтів, особливо з печінковою недостатністю тяжкого ступеня, оскільки такі пацієнти не досліджувались. Призначати препарат, починаючи з найменшої дози та контролюючи кліренс міртазапіну, особливо у разі підвищення дози.

Пацієнтів з депресією слід лікувати протягом достатнього періоду, щонайменше 6 місяців, до повного зникнення клінічних симптомів. Для запобігання виникненню ефекту «відміни» застосування препарату припиняють поступово.

Діти.

Призначати дітям препарат не рекомендується.

Поведінка, пов'язана з суїцидом (спроби самогубства та суїцидальні думки), та ворожість (переважно агресія, опозиційна поведінка та гнів) найчастіше спостерігались у клінічних дослідженнях серед дітей та підлітків, яких лікували антидепресантами, у порівнянні з дітьми та підлітками, яких лікували плацебо. Якщо, ґрунтуючись на клінічній необхідності, прийнято рішення про застосування препарату, за пацієнтом необхідно ретельно спостерігати щодо виникнення суїцидальних симптомів.

Окрім того, дані з довготривалої безпеки у дітей та підлітків стосовно росту, статевого дозрівання, когнітивного та поведінкового розвитку відсутні.

Передозування

При передозуванні було відзначено пригнічення центральної нервової системи із симптомами дезорієнтації і тривалої седації, які супроводжувалися тахікардією і легкою артеріальною гіпер- або гіпотензією. Однак існує ймовірність серйозніших наслідків (включаючи летальні) при дозуваннях, які багаторазово перевищують терапевтичну дозу, особливо при змішаному передозуванні.

При виникненні перших ознак передозування слід вжити заходів щодо їх усунення. Лікування проводиться активованим вугіллям. При необхідності призначають промивання шлунка. Подальша терапія симптоматична.

Побічні реакції

При застосуванні препарату можливі нижченаведені побічні ефекти.

З боку лімфатичної системи та системи крові: гостре пригнічення кісткового мозку (зниження функцій кісткового мозку з відповідними змінами у крові, такими як еозинофілія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія, тромбоцитопенія).

З боку ендокринної системи та метаболізму: підвищення апетиту і, як наслідок, - збільшення маси тіла, гіпонатріємія, порушення секреції антидіуретичного гормону.

Психічні розлади: сплутаність свідомості, дискомфорт, порушення сну, неспокій, безсоння, реалістичні сновидіння, нічні кошмари, манія, ажитація, галюцинації, психомоторна збудженість (у т.ч. акатизія, гіперкінезія), суїцидальні наміри та суїцидальна поведінка.

З боку нервової системи: сонливість, седація, головний біль, запаморочення, тремор, летаргія, синдром «стомлених ніг», парестезія, синкопе, міоклонія, судоми (з ризиком травматизації та кровотеч), серотоніновий синдром, парестезія слизової оболонки порожнини рота.

З боку серцево-судинної системи: ортостатична гіпотензія при зміні положення, артеріальна гіпотензія.

З боку травної системи: сухість у роті, нудота, діарея, блювання, оральна гіпестезія, набряк слизової оболонки порожнини рота, панкреатит.

Гепатобіліарні порушення: підвищення рівня печінкових трансаміназ.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: екзантема, синдром Стівенса-Джонсона, бульозний дерматит, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухового апарату: артралгія, міалгія, біль у спині.

Існує підвищений ризик переломів кісток у пацієнтів, які застосовують препарати даної групи.

Загальні порушення: генералізована або локальна едема (набряк), підвищена втомлюваність, сомнамбулізм.

Ці порушення можуть спостерігатися протягом періоду лікування міртазапіном або після припинення лікування.

Хоча Міртастадін не спричиняє залежності, раптове припинення прийому препарату після тривалого застосування може призвести до синдрому відміни. Більшість реакцій відміни - неускладнені або минають у визначений строк без лікування. Серед різних встановлених симптомів відміни препарату найчастіше відзначаються нудота, неспокій, ажитація. Зниження дози зазвичай не призводить до зменшення сонливості/седатації, але може загрожувати ефективності антидепресанту. Збудження та безсоння (що можуть бути симптомами депресії) можуть розвинутися або погіршитися внаслідок лікування антидепресантами. При лікуванні міртазапіном були повідомлення про розвиток або погіршення збудження та безсоння.

Були повідомлення про випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки протягом терапії міртазапіном або одразу після припинення лікування.

Спостерігалося тимчасове збільшення рівня трансамінази та гамма-глютамілтрансферази (однак не повідомлялося про побічні реакції, пов'язані з міртазапіном, що виникали з більшою частотою протягом лікування міртазапіном, ніж плацебо).

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 2 або 5 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

СТАДА Арцнайміттель АГ (випуск серій).

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Стадаштрассе 2-18, 61118 Бад Фільбель, Німеччина.