Максвірин®

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

Максвірин®

(Maxvirin®)

Склад

діюча речовина: ribavirin;

1 капсула містить рибавірину 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна;

оболонка капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), азорубін (Е 122).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули номер 1. Корпус і кришка червоного кольору. Вміст капсул - порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозиди і нуклеотиди, за виключенням інгібіторів зворотної транскриптази. Код АТХ J05А B04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Максвірин® (рибавірин) - синтетичний аналог нуклеозидів, активний in vitro відносно деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b впливає на вірус гепатиту С, невідомий. Монотерапія рибавірином хронічного гепатиту С не призводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6-12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b у клінічних випробуваннях призвела до підвищення рівня відповіді на лікування порівняно з монотерапією пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Фармакокінетика.

Рибавірин легко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози (Тmax=3D1,5 години) і швидко розподіляється по організму. Фаза виведення з організму досить тривала. Напівперіоди всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05, 3,73 та 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенсивно; лише близько 10 % міченої дози виводиться з фекаліями. Однак, абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65 %, що, можливо, пов'язано з метаболізмом першого проходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності (AUCtf) при прийомі разових доз рибавірину у кількості від 200 мг до 1200 мг. Об'єм розподілу становить приблизно 5000 л. Рибавірин не зв'язується з білками плазми крові.

Стосовно рибавірину після його одноразового перорального застосування була продемонстрована висока фармакокінетична мінливість як у одного пацієнта, так і між різними пацієнтами (варіабельність величин площі під кривою концентрація-час (AUC) і максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) у одного пацієнта приблизно становить 30 %), що може пояснюватися інтенсивним метаболізмом першого проходження і значним переносом у кровоносному руслі та за його межами.

Перенесення рибавірину неплазмовим шляхом було досліджено особливо детально щодо еритроцитів; було показано, що загалом транспорт відбувається за участі зрівноважуючого нуклеозидного переносника типу еs. Цей вид переносника присутній практично в усіх типах клітин і може бути фактором, який зумовлює великий об'єм розподілу рибавірину. Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров/плазма складає приблизно 60:1; надлишок рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, ізольованих в еритроцитах.

Рибавірин метаболізується двома шляхами: оборотне фосфорилювання та деградаційні перетворення, куди входять дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Сам рибавірин та його метаболіти - триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота - виводяться з організму із сечею.

При багаторазовому застосуванні рибавірин екстенсивно акумулюється у плазмі крові; співвідношення показників біодоступності (AUC12h) при багаторазовому прийомі та одноразовому прийомі дорівнює 6. При пероральному прийомі (600 мг 2 рази на добу) стаціонарна концентрація рибавірину у плазмі крові досягалася до кінця 4-го тижня; при цьому вона становила приблизно 2200 нг/мл. Після припинення прийому період напіввиведення становив приблизно 298 годин, що, швидше за все, говорить про його повільне виведення із позаплазмових структур.

Здатність проникати в сім'яну рідину. Вивчалася здатність рибавірину проникати в сім'яну рідину. Концентрації рибавірину в сім'яній рідині приблизно в 2 рази вищі, ніж в сироватці крові. Проте системна експозиція рибавірину у жінки після статевого контакту із чоловіком, який отримує лікування, залишається надзвичайно обмеженою порівняно з терапевтичними концентраціями рибавірину в плазмі крові.

Вплив їжі: біодоступність одноразової пероральної дози рибавірину підвищується при одночасному вживанні їжі з високим вмістом жирів (обидва показники AUCtf і Сmax збільшуються на 70 %). Можливо, підвищення біодоступності у цьому дослідженні відбувалося за рахунок повільного транзиту або зміненої рН. Клінічна значущість результатів цього дослідження невідома. У головному клінічному дослідженні з ефективності для досягнення максимальної плазмової концентрації рибавірину пацієнтам було запропоновано приймати рибавірин разом із їжею.

Функція нирок: у хворих із нирковою недостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі змінюється (показники AUCtf і Сmax збільшуються) порівняно з пацієнтами із кліренсом креатиніну > 90 мл/хв. Ця зміна передусім зумовлена зниженням кліренсу у таких хворих. Концентрації рибавірину не зазнають суттєвих змін при гемодіалізі.

Функція печінки: фармакокінетика рибавірину при застосуванні одноразової дози хворим із печінковою недостатністю легкого, помірного або тяжкого ступеня (А, В або С за класифікацією Чайлда-П'ю) аналогічна фармакокінетиці рибавірину у здорових осіб у групі контролю.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років): спеціального фармакокінетичного аналізу у пацієнтів літнього віку не проводили. Проте у популяційному фармакокінетичному дослідженні вік не був одним із основних факторів, які впливають на кінетику рибавірину; основним таким фактором є функція нирок.

Популяційний фармакокінетичний аналіз проводили на основі показників концентрації у сироватці крові, проби якої періодично брали у 4 контрольованих клінічних дослідженнях. Розроблена модель кліренсу показала, що основними коваріатами є вага тіла, стать, вік і рівень креатиніну у сироватці крові. У чоловіків кліренс виявився приблизно на 20 % вищим, ніж у жінок. Кліренс збільшувався залежно від ваги тіла та зменшувався у людей віком від 40 років. Через існування значної варіабельності величин, яка не враховувалася у цій моделі, вплив цих коваріатів на кліренс рибавірину має невелике клінічне значення.

Діти та підлітки.

Рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b

Фармакокінетичні властивості рибавірину і пегінтерферону альфа-2b при багаторазовому застосуванні оцінювали протягом клінічного дослідження у дітей та підлітків із хронічним гепатитом С. За розрахунками, у дітей та підлітків, яким вводять пегінтерферон альфа-2b у дозі

60 мкг/м2 на тиждень, логарифмічно трансформоване співвідношення системної дії протягом інтервалу між введеннями на 58 % (90 % довірчий інтервал: 141-177 %) перевищує величину, яка спостерігалась у дорослих людей при дозі 1,5 мкг/кг на тиждень. У цьому дослідженні фармакокінетика рибавірину (нормалізована за дозою) не відрізнялася від даних, отриманих у попередньому дослідженні при застосуванні рибавірину у комбінації з інтерфероном альфа-2b як для дітей та підлітків, так і для дорослих пацієнтів.

Рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2b

Фармакокінетика рибавірину та інтерферону альфа-2b (нормалізована за дозою) не відрізнялася у дорослих та дітей або підлітків віком від 5 до 16 років.

Клінічні характеристики

Показання

Терапія трьома препаратами.

Максвірин® у комбінації з боцепревіром і пегінтерфероном альфа-2b показаний для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів (у віці 18 років і старше) з компенсованим захворюванням печінки, які раніше не отримували лікування або якщо попереднє лікування було неефективним.

Слід ознайомитися з інструкціями для застосування пегінтерферону альфа-2b і боцепревіру, якщо препарат Максвірин® застосовують в комбінації з такими препаратами.

Терапія двома препаратами.

Максвірин® показаний для лікування хронічного гепатиту С у дорослих, підлітків та дітей у віці 3 років і старше; препарат слід застосовувати тільки у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Препарат Максвірин® не можна застосовувати як монотерапію.

Слід ознайомитися з інструкціями для застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b, якщо препарат Максвірин® застосовують у комбінації з такими препаратами.

Інформації про безпеку або ефективність застосування препарату Максвірин® з іншими формами інтерферону (тобто крім альфа-2b) не існує.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування.

Дорослі (у віці 18 років і старше).

Максвірин® показаний:

- у схемі лікування трьома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b і боцепревіром для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки;

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування (при відсутності декомпенсації функції печінки, при підвищенні рівня АЛТ і при позитивному тесті на РНК вірусу гепатиту С (HCV-РНК);

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у пацієнтів із компенсованим цирозом і/або клінічно стабільною супутньою ВІЛ-інфекцією.

Терапія двома препаратами.

Діти у віці 3 років і старше, підлітки.

Максвірин® показаний у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у дітей у віці 3 років і старше, а також підлітків, які раніше не отримували лікування, за відсутності декомпенсації функції печінки і при наявності РНК вірусу гепатиту С.

Якщо розглядається питання щодо відкладання лікування до досягнення дорослого віку, слід пам'ятати, що комбінована терапія індукує затримку росту, що може мати необоротний характер у деяких пацієнтів. Рішення про лікування слід приймати індивідуально для кожного пацієнта.

Пацієнти, які раніше отримували лікування.

Дорослі.

Максвірин®показаний:

- у схемі лікування трьома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b і боцепревіром для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки;

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у разі, якщо попереднє лікування тільки інтерфероном альфа (пегільованим або непегільованим) або його комбінацією з рибавірином було неефективним;

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з інтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у разі, якщо попередня монотерапія інтерфероном альфа спочатку була ефективною (нормалізація АЛТ до моменту закінчення курсу лікування), але згодом виник рецидив.

Протипоказання

Гіперчутливість до рибавірину або до будь-якого компонента препарату.

Вагітність. Терапію не слід розпочинати, поки не буде отриманий негативний результат тесту на вагітність.

Чоловіки, жінки яких є вагітними.

Період годування груддю.

Тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, які спостерігаються протягом 6 місяців до початку лікування.

Тяжкі виснажливі захворювання.

Хронічна ниркова недостатність або кліренс креатиніну < 50 мл/хв. Протипоказано також пацієнтам, яким проводять гемодіаліз.

Тяжкі порушення функції печінки (ступеня В або С за класифікацією Чайлда-П'ю) або декомпенсований цироз печінки.

Гемоглобінопатії (наприклад, таласемія, серпоподібноклітинна анемія).

Супутня інфекція HCV/ВІЛ із цирозом печінки та порушенням функції печінки у 6 балів і вище за класифікацією Чайлда-П'ю.

Протипоказано дітям та підліткам при наявності анамнестичних або клінічних даних про тяжкий психічний розлад, особливо депресію, суїцидальні думки або спробу самогубства.

Аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворювання в анамнезі (у зв'язку з комбінацією з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

За результатами досліджень in vitro на мікросомальних препаратах печінки людини, ферменти цитохрому Р450 не беруть участі у метаболічних перетвореннях рибавірину. Рибавірин не пригнічує ферменти цитохрому Р450. Токсикологічні випробовування не дають підстави вважати, що рибавірин стимулює ферментативну активність печінки. Тому існує мінімальна ймовірність взаємодії з цитохромом Р450.

Рибавірин, інгібуючи інозин монофосфат дегідрогеназу, може впливати на метаболізм азатіоприну із подальшим накопиченням 6-метилтіоінозину монофосфату, який асоційований із мієлотоксичністю у пацієнтів, які отримують лікування азатіоприном. Слід уникати застосування пегільованого альфа інтерферону і рибавірину одночасно з азатіоприном. У індивідуальних випадках, коли перевага застосування рибавірину одночасно з азатіоприном перевищує потенційний ризик, рекомендовано часто контролювати гематологічні показники в період одночасного застосування азатіоприну, щоб ідентифікувати ознаки мієлотоксичності, а при їх наявності - застосування цих препаратів слід припинити.

Не проводилося дослідження взаємодії рибавірину з іншими лікарськими засобами, крім пегінтерферону альфа-2b, інтерферону альфа-2b та антацидів.

Інтерферон альфа-2b: за даними фармакокінетичного дослідження, при неодноразовому сумісному застосуванні не було виявлено ознак взаємодії між рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Антациди: біодоступність рибавірину у дозі 600 мг знижувалася при одночасному прийомі антацидного препарату, що містив сполуки магнію та алюмінію або симетикон; показник AUCtf зменшився на 14 %. Можливо, зниження біодоступності у цьому дослідженні було спричинено затримкою транспортування рибавірину або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.

Аналоги нуклеозидів: застосування нуклеозидних аналогів окремо або у комбінації з іншими нуклеозидами може призвести до розвитку лактатацидозу. Рибавірин in vitro підвищує вміст фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів. Цей ефект збільшує ризик виникнення лактатацидозу, спричиненого пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад, диданозином або абакавіром). Не рекомендовано одночасне застосування рибавірину і диданозину. Зафіксовано випадки мітохондріальної токсичності (лактатацидоз і панкреатит), деякі з них були летальними.

При застосуванні зидовудину у схемі лікування при ВІЛ-інфекції відзначалися випадки посилення анемії через лікування рибавірином, хоча точний механізм такої взаємодії залишається невідомим. Через збільшення ризику анемії рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудином. Слід переглянути схему сумісного прийому зидовудину та Максвірину на фоні високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ), якщо має місце анемія. Це є особливо важливим для пацієнтів, у яких уже виникала анемія при застосуванні зидовудину.

Можливість взаємодії з Максвірином зберігається протягом 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) після припинення застосування через тривалий період напіввиведення.

Свідчень про взаємодію Максвірину з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеаз немає.

Опубліковано суперечливі дані щодо одночасного застосування абакавіру і рибавірину. Деякі дані вказують на ризик меншої відповіді на лікування пегільованим інтерфероном/рибавірином у пацієнтів з коінфекцією вірусу гепатиту С і ВІЛ, які отримують абакавір при антиретровірусній терапії. Слід вжити запобіжних заходів при одночасному застосуванні цих препаратів.

Особливості застосування

Виходячи з даних клінічних досліджень, застосування рибавірину як монотерапії не є ефективним, тому Максвірин® не слід застосовувати як єдиний терапевтичний засіб лікування гепатиту С. Ефективність та безпека застосування комбінованої терапії були встановлені тільки для рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, розчином для ін'єкцій.

При вирішенні питання про необхідность біопсії печінки перед початком терапії слід керуватися діючими рекомендаціями щодо лікування.

Психічні захворювання та розлади з боку центральної нервової системи (ЦНС). У деяких пацієнтів під час комбінованої терапії рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, і навіть протягом 6-місячного періоду спостереження після припинення такого лікування спостерігалися значні порушення з боку ЦНС, зокрема депресія, суїцидальні думки та спроби самогубства. Серед дітей та підлітків, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b, суїцидальні думки або спроби самогубства протягом лікування та

6-місячного періоду спостереження після лікування спостерігалися частіше, ніж серед дорослих пацієнтів. У дітей та підлітків, так само як і у дорослих пацієнтів, виникали інші психічні розлади (наприклад, депресія, емоційна лабільність та сонливість). При застосуванні альфа-інтерферонів також спостерігалися інші розлади з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку (іноді спрямовану проти інших людей, наприклад думки про вбивство), біполярний розлад, манії, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу.

Пацієнтам необхідне ретельне спостереження для виявлення будь-яких ознак психічних розладів. У разі появи таких симптомів лікар, який призначив лікування, має оцінити потенційну серйозність таких небажаних ефектів та потребу у проведенні відповідного лікування. Якщо психіатричні симптоми не зникнуть або навіть посиляться, а також якщо з'являться суїцидальні думки, рекомендується припинити лікування препаратом Максвірин® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b та, при необхідності, надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.

Пацієнти із наявністю в анамнезі або клінічними проявами тяжких психічних станів. Якщо вирішено, що комбінована терапія препаратом Максвірин® і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b є необхідною для дорослих пацієнтів із клінічними або анамнестичними даними про тяжкі психічні або пограничні розлади, її слід розпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики та на фоні терапевтичного ведення психічного стану.

Застосування препарату Максвірин® і пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b для лікування дітей та підлітків із клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психіатричний розлад протипоказане.

Пацієнти, які вживають/зловживають психоактивними речовинами. У пацієнтів із вірусним гепатитом С, які одночасно вживають психоактивні речовини (алкоголь, маріхуану, та ін.), високий ризик розвитку порушень з боку психіки або загострення існуючого порушення психіки при лікуванні інтерфероном альфа. Якщо для таких пацієнтів лікування інтерфероном альфа є необхідним, наявність психічних супутніх захворювань і потенціал для застосування інших речовин слід ретельно оцінити і вжити відповідних заходів перед початком терапії. Якщо необхідно, для оцінки стану, лікування і подальшого спостереження слід розглянути питання про міждисциплінарний підхід, включаючи психолога або нарколога. Стан пацієнта слід ретельно контролювати під час терапії, а також після припинення лікування. Рекомендовано раннє втручання щодо повторного виникнення або розвитку психічних порушень і застосування психоактивних речовин.

Гемоліз. Зниження рівня гемоглобіну < 10 г/дл спостерігалося у дорослих пацієнтів та у дітей та підлітків, які лікувалися рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Хоча рибавірин не має безпосереднього впливу на серцево-судинну систему, анемія, пов'язана з прийомом препарату Максвірин®, може спричинити прогресування серцевої недостатності та/або загострення симптомів коронарного захворювання. Тому Максвірин® призначають з обережністю пацієнтам із захворюваннями серця. Слід оцінювати стан серцево-судинної системи перед початком лікування та протягом терапії. У випадку виявлення будь-яких ознак погіршення з боку серцево-судинної системи терапію необхідно припинити.

Серцево-судинна система. Дорослі пацієнти, які мають або мали застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, мають перебувати під постійним наглядом лікаря. Пацієнтам із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії. Немає даних щодо застосування комбінованої терапії дітям та підліткам із серцево-судинним захворюванням в анамнезі.

Гіперчутливість негайного типу. При розвитку гострої реакції гіперчутливості (наприклад кропив'янки, ангіоневротичного набряку, бронхоспазму, анафілаксії) застосування препарату Максвірин® слід негайно припинити та призначити відповідне лікування. Транзиторні шкірні висипання не є підставою для припинення лікування.

Офтальмологічні зміни. Рибавірин застосовують у комбінації з альфа-інтерферонами. У рідкісних випадках при проведенні комбінованого лікування за допомогою альфа-інтерферонів відзначалися випадки ретинопатії, включаючи кровотечу у сітківці, ексудати із сітківки, папілярний набряк, нейропатія зорового нерва та оклюзія артерії або вени сітківки, що може призвести до погіршення зору. Для всіх пацієнтів необхідно провести офтальмологічне дослідження перед початком лікування. Якщо у пацієнта з'явилися ознаки захворювання очей або погіршився зір, необхідно невідкладно провести повне офтальмологічне обстеження. У пацієнтів із існуючими офтальмологічними захворюваннями (наприклад діабетична або гіпертензивна ретинопатія) під час комбінованого лікування за допомогою альфа-інтерферонів необхідно періодично проводити офтальмологічне обстеження. Якщо у пацієнтів, з'явилися нові або посилюються існуючі офтальмологічні захворювання, необхідно припинити комбіноване лікування із застосуванням альфа-інтерферонів.

Функція печінки. Усі пацієнти, у яких протягом лікування виявили ознаки значного погіршення функції печінки, мають знаходитися під ретельним наглядом. Терапію слід припинити для пацієнтів, у яких було виявлено підвищення коагуляції, що може вказувати на декомпенсацію печінки.

Потенціал посилення імуносупресії. Опубліковано повідомлення про панцитопенію і пригнічення кісткового мозку, що виникали впродовж 3-7 тижнів після застосування пегінтерферону і рибавірину одночасно з азатіоприном. Така мієлотоксичність зникала через 4-6 тижнів після відміни антивірусної терапії вірусу гепатиту С і одночасно азатіоприну, а також не виникала знову після повторного індивідуального застосування будь-якого з препаратів.

Змішана інфекція ВІЛ і вірусом гепатиту С.

Мітохондріальна токсичність та лактоацидоз. Лікування необхідно проводити з обережністю для пацієнтів із ВІЛ-інфекцією та супутньою інфекцією вірусного гепатиту С, яким проводиться лікування ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (особливо ddI та d4T) у комплексі з комбінацією рибавірину та інтерферону альфа-2b. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовують ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, при лікуванні рибавірином лікарі мають ретельно контролювати показники мітохондріальної токсичності та лактоацидозу. Зокрема, Максвірин® не рекомендується приймати разом із диданозином та ставудином через ризик мітохондріальної токсичності.

Декомпенсація печінки у пацієнтів із змішаною інфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С та прогресуючим цирозом. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією та прогресуючим цирозом, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), збільшується ризик розвитку печінкової декомпенсації та летального наслідку. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або у комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у цієї категорії пацієнтів. Інші фактори, які спричиняють збільшення ризику розвитку печінкової декомпенсації у пацієнтів із супутньою інфекцією, включають лікування диданозином та збільшення концентрації білірубіну у сироватці крові. Пацієнтам із супутньою інфекцією, яким проводиться як антиретровірусна терапія, так і лікування гепатиту, потрібен ретельний нагляд і оцінка ступеня порушень за класифікацією Чайлда-П'ю. Якщо у пацієнтів виникла печінкова декомпенсація, необхідно негайно припинити лікування гепатиту і провести повторну оцінку схеми антиретровірусної терапії.

Гематологічні порушення у пацієнтів зі змішаною інфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ) та лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, збільшується ризик розвитку гематологічних порушень (наприклад нейтропенії, тромбоцитопенії та анемії) порівняно із ризиком у пацієнтів тільки із вірусом гепатиту С. Більшість таких порушень зникає при зниженні дози, але таким пацієнтам необхідне ретельне спостереження за гематологічними параметрами. У пацієнтів, яких лікують рибавірином та зидовудином, збільшується ризик розвитку анемії, тому рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудином.

Пацієнти із зменшеною кількістю клітин CD4. Дані щодо ефективності та безпеки лікування пацієнтів, інфікованих ВІЛ і вірусом гепатиту С із рівнем клітин CD4 < 200/мкл, обмежені. Лікування пацієнтів із низьким рівнем клітин CD4 необхідно проводити обережно.

Слід керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів, які застосовуються разом із лікуванням вірусного гепатиту С, для отримання інформації про токсичність кожного препарату та можливе посилення токсичності при сумісному застосуванні рибавірину і пегінтерферону альфа-2b.

Дентальні та періодонтальні порушення. Повідомлялося про розвиток дентальних та періодонтальних порушень з можливою втратою зубів у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. До того ж сухість у роті може спричинити руйнування зубів та слизової оболонки рота під час довготривалої комбінованої терапії рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярно проходити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтів може виникати блювання, після чого вони мають ретельно сполоснути ротову порожнину.

Лабораторні дослідження. Усім хворим до початку терапії рекомендується проводити загальний аналіз крові (розгорнутий аналіз із визначенням лейкоцитарної формули) та біохімічний аналіз крові (електроліти, сироватковий креатинін, печінкові проби, сечова кислота). До початку комбінованої терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:

· гемоглобін дорослі: ³ 120 г/л (жінки) та ³ 130 г/л (чоловіки);

діти та підлітки: ³ 110 г/л (дівчата) та ³ 120 г/л (хлопці);

· тромбоцити ³ 100´109/л;

· нейтрофіли ³ 1,5´109/л.

Лабораторні дослідження необхідно проводити на 2-му та 4-му тижні лікування, а надалі - згідно з клінічними показаннями. Періодично протягом лікування необхідно визначати рівень HCV-РНК.

Жінки репродуктивного віку. Жінки, які отримують лікування, та жінки - статеві партнерки чоловіків, які отримують лікування, мають щомісячно протягом усього періоду лікування та протягом 4 місяців та 7 місяців відповідно після завершення лікування проводити тести на вагітність.

При застосуванні препарату Максвірин® може відбуватися збільшення концентрації сечової кислоти через гемоліз, тому необхідно ретельно спостерігати за схильними до цього захворювання пацієнтами для виявлення ознак подагри.

Пацієнти з рідкісними спадковими розладами. Кожна капсула препарату Максвірин® містить

40 мг лактози. Не слід застосовувати препарат пацієнтам, які страждають на непереносимість галактози, лактазну недостатність або глюкозо-галактозну мальабсорбцію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Застосування рибавірину протипоказане під час вагітності.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків і жінок.

Жінки (пацієнтки). Рибавірин не можна застосовувати вагітним жінкам. Для запобігання вагітності пацієнтки повинні застосовувати надзвичайно дуже надійні засоби контрацепції. Необхідно уникати вагітності під час лікування препаратом. Прийом рибавірину не слід розпочинати, якщо не був отриманий негативний результат тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування. Жінки репродуктивного віку та їхні статеві партнери мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування та протягом 4 місяців після завершення лікування; під час лікування потрібно щомісячно проводити стандартний тест на вагітність. Жінка повинна знати про значний ризик тератогенної дії рибавірину на плід, у разі якщо вона завагітніє під час лікування або протягом 4 місяців після завершення лікування.

Чоловіки-пацієнти та їхні статеві партнерки: слід застосовувати ефективні засоби контрацепції для попередження вагітності у партнерок чоловіків, які лікуються рибавірином. Рибавірин накопичується у клітинах і дуже повільно виводиться з організму. Залишається невідомим можливий тератогенний або генотоксичний вплив рибавірину, який міститься у спермі, на ембріон/плід людини. Пацієнти чоловічої статі та їхні партнерки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування рибавірином та протягом 7 місяців після завершення лікування. Чоловіки-пацієнти повинні використовувати презерватив для запобігання потраплянню сперми, якщо їхня партнерка вагітна.

Годування груддю: питання про можливість виділення рибавірину у грудне молоко залишається нез'ясованим. Через можливий розвиток побічних реакцій у дитини годування груддю необхідно припинити до початку лікування.

Фертильність (доклінічні дані)

Фертильність: в дослідженнях на тваринах встановлено, що рибавірин оборотно впливав на сперматогенез.

Тератогенність: спостерігався виражений тератогенний і/або ембріоцидальний потенціал рибавірину в усіх видів тварин, на яких проводилися відповідні дослідження, при застосуванні в дозі, що становить 1/20 рекомендованої дози для людини.

Генотоксичність: рибавірин індукує генотоксичність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Рибавірин не впливає або чинить лише незначний вплив на здатність керувати автотранспортом і механічними пристроями, але при його комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b вплив може змінюватися. Тому пацієнтам, у яких під час лікування з'явилися стомлюваність, сонливість, запаморочення чи сплутаність свідомості, рекомендується уникати керування автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Терапію має проводити лікар, який має досвід лікування хворих на гепатит С.

Максвірин® необхідно застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном альфа-2b, або з інтерфероном альфа-2b (схема лікування двома препаратами), або - дорослим пацієнтам з хронічним гепатитом С (генотип 1) - у комбінації з боцепревіром і пегінтерфероном альфа-2b (схема лікування трьома препаратами).

При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також інструкціями для медичного застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Максвірин®, капсули, приймають внутрішньо, з їжею, щоденно, у 2 прийоми (вранці та ввечері).

Дорослі.

Доза препарату Максвірин® залежить від маси тіла пацієнта (див. таблицю 1).

Максвірин® необхідно застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном альфа-2b

(1,5 мкг/кг/тиждень), або з інтерфероном альфа-2b (3 млн МО 3 рази на тиждень). Вибір режиму комбінованої терапії проводиться індивідуально, з урахуванням очікуваної ефективності та безпеки обраної комбінації.

Тривалість терапії у пацієнтів, які раніше не отримували лікування.

Схема лікування трьома препаратами.

Слід ознайомитися з інструкціями для медичного застосування боцепревіру і пегінтерферону альфа-2b.

Схема лікування двома препаратами (з пегінтерфероном альфа-2b).

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, у яких не відбувалося зменшення HCV-РНК до рівня, нижче рівня визначення, або у яких не досягалася адекватна вірусологічна відповідь після 4 або 12 тижнів лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді є дуже низькою, тому таким пацієнтам рекомендується припинити це лікування.

Генотип 1: пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (у цілому 48 тижнів).

Щодо пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування відбулося зменшення рівня HCV-РНК мінімум на 2 позначки порівняно з початковим періодом, потрібно провести повторну оцінку на 24 тижні лікування, і якщо рівень HCV-РНК буде нижчим рівня визначення, то необхідно провести повний курс лікування (тобто загалом 48 тижнів). Проте якщо через 24 тижні лікування рівень HCV-РНК буде все ще перевищувати рівень визначення, необхідно припинити лікування.

Для підгрупи пацієнтів з інфекцією генотипу 1 та низьким вірусним навантаженням

(< 600000 МО/мл), у яких через 4 тижні лікування не виявляється HCV-РНК і через 24 тижні лікування результат аналізу для виявлення HCV-РНК залишається негативним, лікування можна або припинити після цих 24 тижнів, або продовжити протягом ще 24 тижнів (тобто загальна тривалість лікування - 48 тижнів). Але при 24-тижневій загальній тривалості лікування збільшується ризик рецидиву порівняно із 48-тижневою тривалістю лікування.

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні для всіх пацієнтів, крім пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, лікування яких потрібно проводити протягом 48 тижнів.

Генотип 4: вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню; існують дані про схожість у лікуванні цих пацієнтів і пацієнтів із генотипом 1.

Тривалість терапії у пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту С і ВІЛ, які раніше не отримували лікування.

Схема лікування двома препаратами. Для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією рекомендована тривалість лікування рибавірином у дозі, залежній від маси тіла (див. таблицю 1), становить 48 тижнів, незалежно від генотипу.

Прогнозування розвитку або відсутності відповіді у пацієнтів із коінфекцією вірусу гепатиту С і ВІЛ, які раніше не отримували лікування.

Рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 2 log або рівень HCV-РНК нижче рівня визначення) є прогностичним фактором щодо розвитку стійкої вірусологічної відповіді.

Тривалість лікування при повторному лікуванні.

Схема лікування трьома препаратами. Слід ознайомитися з інструкціями для медичного застосування боцепревіру і пегінтерферону альфа-2b.

Схема лікування двома препаратами (з пегінтерфероном альфа-2b).

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді. Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: для всіх пацієнтів, незалежно від генотипу вірусу, у яких через 12 тижнів лікування відбулося зменшення HCV-РНК до рівня, нижче рівня визначення, необхідно провести 48-тижневий курс лікування. При проведенні повторного лікування у пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування відсутня вірусологічна відповідь (тобто величина HCV-РНК не зменшилася до рівня нижче рівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді через 48 тижнів лікування є дуже низькою.

Для пацієнтів із вірусом генотипу 1, у яких відсутня реакція на лікування, доцільність повторного лікування тривалістю понад 48 тижнів не вивчали при проведенні комбінованої терапії за допомогою пегільованого інтерферону альфа-2b та рибавірину.

Застосування препарату Максвірин® (капсули) у комбінації з інтерфероном альфа-2b (тільки у схемі лікування двома препаратами).

Тривалість лікування.

На підставі результатів клінічних досліджень рекомендована тривалість лікування пацієнтів становить не менше 6 місяців. Під час цих клінічних досліджень, у яких лікування тривало протягом 1 року, у пацієнтів, у яких не досягалася вірусологічна відповідь після 6 місяців лікування (рівень HCV-РНК перевищував нижню межу визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (величина HCV-РНК через 6 місяців після завершення лікування знаходиться нижче рівня визначення) була дуже низькою.

Генотип 1: для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється HCV-РНК, необхідно продовжувати лікування протягом наступних 6 місяців (тобто загалом протягом 1 року).

Будь-який інший генотип: щодо пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється HCV-РНК, рішення про продовження лікування до 1 року базується на інших прогностичних факторах (наприклад, вік пацієнта > 40 років, чоловіча стать, наявність фіброзу).

Діти (схема лікування двома препаратами)

Примітка: пацієнтам, маса тіла яких менше 47 кг або які не можуть ковтати капсули, призначають рибавірин 40 мг/мл у вигляді розчину для внутрішнього застосування.

Дозу рибавірину для дітей і підлітків визначають за масою тіла, а дозу пегінтерферону альфа-2b та інтерферону альфа-2b визначають за площею поверхні тіла.

Дозування для дітей при комбінованому лікуванні з пегінтерфероном альфа-2b.

Рибавірин у дозі 15 мг/кг на добу рекомендується застосовувати у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для підшкірного введення у дозі 60 мкг/м2 на тиждень (таблиця 2).

Дозування для дітей при комбінованому лікуванні з інтерфероном альфа-2b.

У дослідженнях, проведених для цієї групи пацієнтів, рибавірин та інтерферон альфа-2b застосовували відповідно у дозах 15 мг/кг на добу та 3 млн МО/м2 3 рази на тиждень (таблиця 2).

Тривалість лікування дітей та підлітків.

Генотип 1: рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Дітям і підліткам, яким проводиться лікування інтерфероном альфа-2b (пегільованим або непегільованим) у комбінації з рибавірином, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК зменшився менш ніж на 2 позначки порівняно з періодом до лікування або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється HCV-РНК.

Генотип 2 або 3: рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні.

Генотип 4: рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Дітям і підліткам, яким проводиться лікування пегінтерфероном альфа-2b у комбінації з рибавірином, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК зменшився менш ніж на 2 позначки порівняно з періодом до лікування або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється HCV-РНК.

Модифікація дози для всіх пацієнтів.

Комбінована терапія.

При виникненні серйозних небажаних реакцій або відхилень у лабораторних показниках під час терапії рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b чи інтерфероном альфа-2b необхідно скоригувати дозу кожного препарату до зникнення небажаних ефектів. На досвіді клінічних досліджень була розроблена схема корекції дозування для комбінованої терапії (таблиця 3). Для кращого результату лікування важливо дотримуватися призначеної схеми лікування, тому дозу необхідно підтримувати на рівні, якомога ближчому до рекомендованої стандартної дози. Не можна виключити негативного впливу зниження дози рибавірину на ефективність лікування.

* ВМН - верхня межа норми.

** Слід керуватися інструкціями для медичного застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b щодо зміни дози та припинення застосування інтерферону альфа-2b та пегільованого інтерферону альфа-2b.

Примітка 1: для дорослих пацієнтів перший раз дозу рибавірину зменшують на 200 мг на добу (за винятком пацієнтів, які приймають дозу 1400 мг, - для них дозу необхідно зменшити на 400 мг на добу). При необхідності дозу слід зменшити ще на 200 мг на добу. Пацієнти, яким зменшили дозу рибавірину до 600 мг на добу, мають приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.

Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу рибавірину зменшують до 12 мг/кг на добу, а другий раз - до 8 мг/кг на добу. Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу рибавірину зменшують до 7,5 мг/кг на добу.

Примітка 2: для дорослих пацієнтів, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 1 мкг/кг на тиждень. При необхідності дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 0,5 мкг/кг на тиждень.

Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 40 мкг/м2 на тиждень, а другий раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до

20 мкг/м2 на тиждень.

Для дорослих пацієнтів, а також для дітей і підлітків, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу інтерферону альфа-2b зменшують вдвічі.

Особливі групи пацієнтів.

Застосування при порушенні функції нирок. У зв'язку з вираженим зниженням кліренсу креатиніну у пацієнтів із нирковою дисфункцією фармакокінетика рибавірину у таких пацієнтів порушується. Тому рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії рибавірином. Пацієнтам із кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв не слід лікуватися рибавірином. За пацієнтами із порушенням ниркової функції слід проводити ретельний нагляд для виявлення розвитку анемії. Якщо концентрація креатиніну у сироватці крові перевищить 2,0 мг/дл (таблиця 3), необхідно припинити застосування рибавірину та пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Застосування при порушенні функції печінки. Фармакокінетичного впливу рибавірину на функцію печінки не виявлено. Тому для пацієнтів із печінковою недостатністю корекція дози рибавірину не потребується. Застосування рибавірину протипоказано при тяжкій дисфункції печінки або при декомпенсованому цирозі печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку (³ 65 років). Явної залежності фармакокінетики рибавірину від віку немає. Однак, як і у молодших пацієнтів, рекомендовано оцінювати функцію нирок до початку терапії рибавірином.

Застосування пацієнтам віком до 18 років. Рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b призначають дітям віком від 3 років та підліткам. Вибір схеми лікування залежить від індивідуальних характеристик пацієнта. Безпеку та ефективність рибавірину у комбінації з іншими формами інтерферону (тобто крім альфа-2b) для цієї категорії пацієнтів не оцінювали.

Застосування пацієнтам із супутньою ВІЛ-інфекцією. У пацієнтів, які отримують терапію нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази у комплексі з комбінацією рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, зростає ризик виникнення мітохондріальної токсичності, лактоацидозу та печінкової недостатності. При призначенні такої терапії слід також керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів.

Діти

Ріст та розвиток (діти та підлітки). У дітей віком від 3 до 17 років під час лікування інтерфероном (стандартним або пегільованим) у комбінації з рибавірином, яке тривало до 48 тижнів, часто спостерігалися зниження ваги тіла та затримка росту. Наявні дані за тривалий період відносно лікування дітей комбінацією пегільованого інтерферону/рибавірину також свідчать про істотне уповільнення росту. У 32 % пацієнтів спостерігалося зниження процентиля росту, що відповідає віку на > 15 процентиля через 5 років після завершення терапії. Наявні дані за триваліший період лікування дітей комбінацією стандартного інтерферону/рибавірину також свідчать про істотне уповільнення росту (зниження процентиля росту на >15 порівняно з початковим показником) у 21% дітей, навіть якщо лікування завершилося більше 5 років тому. Остаточні дані про ріст у дорослому віці отримано відносно 14 із цих дітей; згідно з даними у 12 пацієнтів зберігався дефіцит показника росту > 15 процентиля через 10-12 років після закінчення лікування.

Індивідуальна оцінка співвідношення користі та ризику у дітей. Очікувану користь лікування потрібно ретельно оцінити.

Важливо враховувати те, що комбінована терапія викликає затримку росту, оборотність якої є невизначеною.

Необхідно оцінювати ризик, враховуючи перебіг хвороби у дитини, наприклад ознаки прогресування хвороби (наявність фіброзу), супутні захворювання, які можуть посилити прогресування хвороби (наприклад супутня ВІЛ-інфекція), а також прогностичні фактори розвитку реакції у відповідь на лікування (генотип HCV і вірусне навантаження).

Для зниження ризику затримки росту лікування дитини, по можливості, рекомендується проводити після завершення статевого дозрівання. Дані про довгостроковий вплив на статеве дозрівання відсутні.

Контроль функції щитовидної залози у дітей та підлітків. Перед початком терапії інтерфероном альфа-2b необхідно визначати рівень ТТГ. Будь-які відхилення тиреоїдної функції, які було виявлено, необхідно скоригувати традиційною терапією. Якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні, лікування інтерфероном альфа-2b (пегільованим або непегільованим) може бути розпочато. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози на фоні лікування альфа-інтерфероном необхідно визначити тиреоїдний статус та провести відповідне лікування. У дітей та підлітків необхідно контролювати функцію щитовидної залози кожні 3 місяці (наприклад визначати рівень ТТГ).

Передозування

Схема лікування трьома препаратами. Дивися інструкцію на боцепревір.

Схема лікування двома препаратами. Відомий максимальний рівень передозування рибавірином становив 10 г (50 капсул по 200 мг) разом із 39 млн МО інтерферону альфа-2b у вигляді розчину для ін'єкцій (13 підшкірних ін'єкцій по 3 млн МО). Таку кількість з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії; за цей час жодних побічних реакцій, пов'язаних з передозуванням, відзначено не було.

Побічні реакції

Дорослі

Схема лікування трьома препаратами.

Слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування боцепревіру.

У пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b через рецидив після попереднього лікування інтерфероном, або яким проводили лікування протягом коротшого періоду, може спостерігатися кращий профіль безпеки, ніж той, що описується нижче.

Інфекції та інвазії: вірусна інфекція, фарингіт, бактеріальна інфекція (включаючи сепсис), грибкова інфекція, грип, інфекція дихальних шляхів, бронхіт, простий герпес, синусит, середній отит, риніт, інфекція сечовивідних шляхів, інфекція у місці ін'єкції, інфекція нижніх респіраторних шляхів, пневмонія.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): новоутворення невизначене.

З боку системи крові: анемія, нейтропенія, гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, лімфопенія, апластична анемія, справжня еритроцитарна аплазія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку імунної системи: медикаментозна гіперчутливість, саркоїдоз, ревматоїдний артрит (новий або загострений), синдром Фогта-Коянагі-Харади, системний червоний вівчак, васкуліт, реакції гострої гіперчутливості, включаючи кропив'янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксію.

З боку ендокринної системи: гіпотиреоз, гіпертиреоз.

Метаболічні порушення: анорексія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокальціємія, дегідратація, збільшення апетиту, цукровий діабет, гіпертригліцеридемія.

Психічні порушення: депресія, неспокій, емоційна нестабільність, безсоння, суїцидальні думки, психоз, агресивна поведінка, сплутаність свідомості, ажитація, гнів, зміна настрою, незвична поведінка, нервозність, порушення сну, зниження лібідо, апатія, незвичні сни, плаксивість, спроба самогубства, напад паніки, галюцинації, біполярний розлад, суїцид, думки про вбивство, манії, зміна розумового статусу.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, сухість у роті, зниження концентрації уваги, амнезія, порушення пам'яті, запаморочення, мігрень, атаксія, парестезія, дисфонія, втрата смакових відчуттів, гіпестезія, гіперестезія, гіпертонія, сонливість, погіршення уваги, тремор, дисгевзія, нейропатія, периферична нейропатія, напади (судоми), цереброваскулярна геморагія, цереброваскулярна ішемія, енцефалопатія, полінейропатія, лицевий параліч, мононейропатія.

З боку органів зору: погіршення зору, нечіткість зору, кон'юнктивіт, подразнення очей, біль в очах, порушення гостроти зору, порушення з боку слізних залоз, сухість очей, кровотеча у сітківці, ретинопатії (включаючи макулярний набряк), оклюзія артерії сітківки, оклюзія вени сітківки, неврит зорового нерва, папілярний набряк, зниження гостроти зору або поля зору, ексудати із сітківки, серозне відшарування сітківки.

З боку органів слуху: вертиго, ослаблення/втрата слуху, шум у вухах, біль у вухах.

З боку серцево-судинної системи: пальпітація, тахікардія, інфаркт міокарда, кардіоміопатія, аритмія, ішемічна хвороба серця, перикардіальний випіт, перикардит, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, припливи крові до обличчя, васкуліт, периферична ішемія.

З боку дихальної системи: задишка, кашель, носова кровотеча, порушення дихання, застій у дихальних шляхах, застій у синусах, закладеність носа, ринорея, посилення секреції верхніх дихальних шляхів, біль у горлі та глотці, непродуктивний кашель, легеневий інфільтрат, пневмоніт, інтерстиціальний пневмоніт.

З боку травного тракту: діарея, блювання, нудота, біль у животі, виразковий стоматит, стоматит, виразки у роті, коліт, біль у правому верхньому квадранті живота, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, глосит, хейліт, здуття живота, кровотеча з ясен, гінгівіт, часті рідкі випорожнення, зубний біль, запор, метеоризм, панкреатит, біль у роті, ішемічний коліт, виразковий коліт, порушення з боку періодонту, стоматологічні порушення, пігментація язика.

З боку гепатобіліарної системи: гепатомегалія, жовтяниця, гіпербілірубінемія, гепатотоксичність (включаючи летальні випадки).

З боку шкіри і підшкірних тканин: облисіння, свербіж, сухість шкіри, висипання, псоріаз, посилення псоріазу, екзема, реакція фоточутливості, макулопапульозний висип, еритематозний висип, нічна пітливість, гіпергідроз, дерматит, акне, фурункули, еритема, кропив'янка, порушення з боку шкіри, синці, підвищена пітливість, патологічні зміни структури волосся, порушення з боку нігтів, шкірний саркоїдоз, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку кістково-м'язової системи: артралгія, міалгія, скелетно-м'язовий біль, артрит, біль у спині, судоми м'язів, біль у кінцівках, біль у кістках, слабкість м'язів, рабдоміоліз, міозит.

З боку сечовидільної системи: часте сечовипускання, поліурія, патологічні зміни кольору сечі, порушення функції нирок, ниркова недостатність, нефротичний синдром.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: жінки - аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, дисменорея, біль у грудях, порушення з боку яєчників, вагінальні порушення; чоловіки - імпотенція, простатит, еректильна дисфункція, статева дисфункція (не визначена).

Системні розлади та реакції у місці ін'єкції: запалення у місці ін'єкції, реакція у місці ін'єкції, підвищена втомлюваність, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, дратівливість, біль у грудях, дискомфорт у грудях, периферичний набряк, нездужання, біль у місці ін'єкції, незвичне самопочуття, спрага, набряк обличчя, некроз у місці ін'єкції.

Лабораторні показники: зменшення маси тіла, шум у серці.

Більшість випадків анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії були слабко вираженими (І-ІІ ступінь за класифікацією ВООЗ). Кілька випадків більш вираженої нейтропенії спостерігалися у пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b. Серед пацієнтів із підвищеним рівнем сечової кислоти у невеликої кількості пацієнтів, яким проводили комбіноване лікування, з'явилися клінічні ознаки подагри, але у жодному такому випадку не виникало потреби змінювати дозу.

Пацієнти із супутньою ВІЛ-інфекцією.

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, побічними реакціями, які не спостерігалися у пацієнтів із моноінфекцією вірусного гепатиту С, були такі: оральний кандидоз, набута ліподистрофія, зниження кількості лімфоцитів CD4, зниження апетиту, збільшення рівня гамма-глютамілтрансферази, біль у спині, збільшення рівня амілази у крові, збільшення рівня молочної кислоти у крові, цитолітичний гепатит, збільшення рівня ліпази та біль у кінцівках.

Мітохондріальна токсичність.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, яким проводять ВААРТ та комплексне лікування рибавірином для усунення супутньої інфекції, спричиненої вірусом гепатиту С, відзначалися випадки мітохондріальної токсичності та молочнокислого ацидозу.

Лабораторні показники у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією.

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією частіше виникали такі ознаки гематологічної токсичності, як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія, але у більшості випадків такі порушення зникали при зміні дози і не вимагали дострокового припинення лікування. Гематологічні порушення частіше виникали у пацієнтів, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, порівняно з пацієнтами, які приймали рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2b.

Зменшення кількості лімфоцитів CD4.

Лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b протягом перших 4 тижнів супроводжувалося зменшенням абсолютної кількості клітин CD4+, але при цьому відносна кількість клітин CD4+ не зменшувалася. Таке зменшення абсолютної кількості клітин CD4+ було оборотним після зниження дози або припинення лікування. Застосування рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b не супроводжувалося помітним негативним впливом на контроль віремії ВІЛ протягом періоду лікування або подальшого спостереження. Дані про безпеку для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, з показником CD4 < 200 клітин/мкл є обмеженими.

Для отримання інформації про токсичність кожного антиретровірусного препарату та можливе посилення токсичності при застосуванні останнього разом із рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b слід звернутися до інструкцій для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів, які застосовуються при супутній терапії вірусного гепатиту С.

Діти та підлітки (виключно схема лікування двома препаратами).

У комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Профіль побічних реакцій у дітей та підлітків в основному схожий з профілем побічних реакцій у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції є специфічними для дитячого віку і стосуються затримки росту. Спостерігалася затримка росту, оборотність якої є невідомою. Під час лікування зниження ваги і затримка росту були дуже частими явищами, а також спостерігалося гальмування швидкості росту.

Ступінь зниження росту був найбільшим у дітей препубертатного віку.

Найчастішими побічними реакціями у всіх пацієнтів були пірексія, головний біль, нейтропенія, підвищена втомлюваність, анорексія та еритема у місці ін'єкції. Більшість побічних реакцій, про які повідомлялося, були слабко або помірно вираженими. Сильно виражені побічні реакції включали біль у місці ін'єкції, біль у кінцівках, головний біль, нейтропенію та пірексію. Значущими побічними реакціями, що виникали у період лікування були нервозність, агресія, гнів, депресія/депресивний настрій та гіпотиреоз.

У комбінації з інтерфероном альфа-2b.

Профіль побічних реакцій у групі дітей та підлітків загалом був схожим з профілем побічних реакцій у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції були специфічними для дитячого віку і стосувалися затримки росту (спостерігалося зниження процентиля росту та зниження процентиля ваги). Протягом 48-тижневого комбінованого лікування інтерфероном альфа-2b і рибавірином спостерігалася затримка росту, оборотність якої є невідомою. Зокрема, у період від початку лікування до завершення періоду тривалого спостереження ступінь зниження середнього процентиля росту був найбільшим у дітей препубертатного віку.

Крім того, протягом періоду лікування і 6-місячного періоду спостереження після лікування у дітей частіше відзначалися думки про самогубство і спроби самогубства, ніж у дорослих пацієнтів. У дітей та підлітків, так само як і у дорослих пацієнтів, спостерігалися інші психічні розлади (наприклад, депресія, емоційна нестабільність і сонливість). Крім того, у дітей та підлітків частіше, ніж у дорослих пацієнтів, виникали реакції у місці ін'єкції, пірексія, анорексія, блювання та емоційна нестабільність.

Нижче наводяться побічні реакції, які спостерігалися у дітей, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b.

Інфекції та інвазії: вірусна інфекція, фарингіт, грибкова інфекція, бактеріальна інфекція, легенева інфекція, назофарингіт, стрептококовий фарингіт, середній отит, синусит, абсцес зуба, грип, оральний герпес, простий герпес, інфекція сечовивідних шляхів, вагініт, гастроентерит, пневмонія, аскаридоз, ентеробіоз, оперізувальний лишай, целюліт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): новоутворення невизначене.

З боку системи крові: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія.

З боку ендокринної системи: гіпотиреоз, гіпертиреоз, вірилізм.

Метаболічні порушення: анорексія, підвищення апетиту, зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперурикемія.

Психічні порушення: депресія, безсоння, емоційна нестабільність, суїцидальні думки, агресія, сплутаність свідомості, схильність до афекту, зміна поведінки, ажитація, сомнамбулізм, тривога, зміна настрою, неспокій, нервозність, порушення сну, незвичні сни, апатія, незвична поведінка, депресивний настрій, емоційні розлади, страх, нічні кошмари.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, гіперкінезія, тремор, дисфонія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, зниження концентрації уваги, сонливість, погіршення уваги, погана якість сну, невралгія, летаргія, психомоторна гіперактивність.

З боку органів зору: кон'юнктивіт, біль в очах, патологічні зміни гостроти зору, порушення з боку слізних залоз, геморагія у кон'юнктиві, свербіж очей, кератит, нечіткість зору, фотофобія, серозне відшарування сітківки.

З боку органів слуху: вертиго.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, пальпітація, блідість, хвороба Рейно, припливи крові до обличчя, артеріальна гіпотензія.

З боку органів дихальної системи: задишка, тахіпное, носова кровотеча, кашель, закладеність носа, подразнення у носі, ринорея, чхання, біль у горлі та глотці, тяжке дихання, дискомфорт у носі.

З боку травного тракту: біль у животі, біль у верхній частині живота, блювання, діарея, нудота, виразки у роті, виразковий стоматит, стоматит, афтозний стоматит, диспепсія, хейлоз, глосит, гастроезофагеальний рефлюкс, ректальні порушення, шлунково-кишкові розлади, запор, часті рідкі випорожнення, зубний біль, стоматологічні порушення, дискомфорт у шлунку, біль у роті, гінгівіт.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, гепатомегалія.

З боку шкіри і підшкірних тканин: облисіння, висипання, свербіж, реакція фоточутливості, макулопапульозний висип, екзема, гіпергідроз, акне, порушення з боку шкіри, порушення з боку нігтів, зміна кольору шкіри, сухість шкіри, еритема, синці, пігментація, атопічний дерматит, ексфоліація шкіри.

З боку кістково-м'язової системи: артралгія, міалгія, скелетно-м'язовий біль, біль у кінцівках, біль у спині, контрактура м'яза.

З боку сечовидільної системи: енурез, порушення сечовипускання, нетримання сечі, протеїнурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дівчата - аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, вагінальні порушення, дисменорея; хлопці - біль у яєчках

Системні порушення та реакції у місці ін'єкції: запалення у місці ін'єкції, реакція у місці ін'єкції, еритема у місці ін'єкції, біль у місці ін'єкції, підвищена втомлюваність, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, нездужання, дратівливість, біль у грудях, набряки, біль, свербіж у місці ін'єкції, висип у місці ін'єкції, сухість у місці ін'єкції, відчуття холоду, дискомфорт у грудях, біль обличчя, затвердіння у місці ін'єкції.

Лабораторні показники: зменшення швидкості росту (знижений зріст і/або вага для даного віку), збільшення рівня тиреотропного гормона у крові, збільшення рівня тиреоглобуліну, наявність антитиреоїдних антитіл.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: подряпини на шкірі, ушкодження.

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 капсул у блістері; по 3 або 6 блістерів у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

08300, вул. Шевченка, 100, м. Бориспіль, Київська обл., Україна.

Про всі випадки побічних реакцій необхідно інформувати виробника:

ТОВ «Фармекс Груп», Україна, 08300, Київська область, м. Бориспіль, вул. Шевченка, 100, тел. +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18 або через форму на сайті: http://www.pharmex.com.ua/farmakonadzor