Максвирин®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Максвірин®

(Maxvirin®)

Состав

действующее вещество: ribavirin;

1 капсула содержит рибавирину 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магнию стеарат, натрию кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая;

оболочка капсулы : желатин, титану диоксид(Е 171), азорубин(Е 122).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы номер 1. Корпус и крышка красного цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиди и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптази. Код АТХ J05А B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Максвірин® (рибавирин) - синтетический аналог нуклеозидив, активный in vitro относительно некоторых РНК- и вирусов ДНК. Механизм, благодаря какому рибавирин в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестный. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса(РНК-вирусу гепатита С) или улучшению гистологической картины печенки после 6-12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев периода дальнейшего наблюдения. Однако комбинация рибавирину из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических испытаниях привела к повышению уровня ответа на лечение сравнительно с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика.

Рибавірин легко всасывается после приема внутренне разовой дозы(Тmax=3D1,5 часы) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма достаточно длилась. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы представляют 0,05, 3,73 и 79 часы соответственно. Рибавірин всасывается интенсивно; лишь около 10 % меченой дозы выводится с фекалиями. Однако, абсолютная биодоступность представляет приблизительно 45-65 %, что, возможно, связано с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности(AUCtf) при приеме разовых доз рибавирину в количестве от 200 мг до 1200 мг. Объем распределения представляет приблизительно 5000 л. Рибавірин не связывается с белками плазмы крови.

Касательно рибавирину после него одноразового перорального приложения была продемонстрирована высокая фармакокинетична переменчивость как у одного пациента, так и между разными пациентами(вариабельнисть величин площади под кривой концентрация-время(AUC) и максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) у одного пациента приблизительно представляет 30 %), что может объясняться интенсивным метаболизмом первого прохождения и значительным переносом в кровеносном русле и за его пределами.

Перенесение рибавирину неплазменным путем было исследовано особенно детально относительно эритроцитов; было показано, что в целом транспорт происходит при участии уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа еs. Этот вид переносчика присутствующий практически во всех типах клеток и может быть фактором, который предопределяет большой объем распределения рибавирину. Соотношение концентрации рибавирину цельная кровь/плазма складывает приблизительно 60: 1; излишек рибавирину в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирину, изолированных в эритроцитах.

Рибавірин метаболизуеться двумя путями: оборотное фосфорилирование и деградацийни превращения, куда входят дерибозилювання и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболиту. Сам рибавирин и его метаболити - триазолкарбоксамид и триазолкарбонова кислота - выводятся из организма с мочой.

При многократном применении рибавирин экстенсивно аккумулируется в плазме крови; соотношение показателей биодоступности(AUC12h) при многократном приеме и одноразовом приеме равняется 6. При пероральном приеме(600 мг 2 разы на сутки) стационарная концентрация рибавирину в плазме крови достигалась до конца 4-й недели; при этом она представляла приблизительно 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения представлял приблизительно 298 часы, что, скорее всего, говорит о его медленном выведении из позаплазмових структур.

Способность проникать в семенную жидкость. Изучалась способность рибавирину проникать в семенную жидкость. Концентрации рибавирину в семенной жидкости приблизительно в 2 разы выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирину у женщины после полового контакта с мужчиной, который получает лечение, остается чрезвычайно ограниченной сравнительно с терапевтическими концентрациями рибавирину в плазме крови.

Влияние еды : биодоступность одноразовой пероральной дозы рибавирину повышается при одновременном употреблении еды с высоким содержанием жиров(оба показателя AUCtf и Сmax увеличиваются на 70 %). Возможно, повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счет медленного транзита или измененной рН. Клиническая значимость результатов этого исследования неизвестна. В главном клиническом исследовании из эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирину пациентам было предложено принимать рибавирин вместе с едой.

Функция почек : у больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирину при одноразовом приеме изменяется(показатели AUCtf и Сmax увеличиваются) сравнительно с пациентами с клиренсом креатинина > 90 мл/мин. Это изменение прежде всего предопределено снижением клиренса у таких больных. Концентрации рибавирину не испытывают существенных изменений при гемодиализе.

Функция печенки : фармакокинетика рибавирину при применении одноразовой дозы больным с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени(А, В или С за классификацией Чайлда-П'ю) аналогичная фармакокинетике рибавирину у здоровых лиц в группе контроля.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы) : специального фармакокинетичного анализа у пациентов пожилого возраста не проводили. Однако в популяционном фармакокинетичному исследовании возраст не был одним из основных факторов, которые влияют на кинетику рибавирину; основным таким фактором есть функция почек.

Популяционный фармакокинетичний анализ проводили на основе показателей концентрации в сыворотке крови, пробы которой периодически брали в 4 контролируемых клинических исследованиях. Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатами есть вес тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс оказался приблизительно на 20 % выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался в зависимости от веса тела и уменьшался у людей в возрасте от 40 лет. Через существование значительной вариабельности величин, которая не учитывалась в этой модели, влияние этих ковариатив на клиренс рибавирину имеет небольшое клиническое значение.

Дети и подростки.

Рибавірин в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b

Фармакокінетичні свойства рибавирину и пегинтерферону альфа-2b при многократном приложении оценивали в течение клинического исследования у детей и подростков с хроническим гепатитом С. За расчетами, у детей и подростков, которым вводят пегинтерферон альфа-2b в дозе

60 мкг/м2 на неделю, логарифмически трансформируемое соотношение системного действия в течение интервала между введениями на 58 % (90 % доверительный интервал: 141-177 %) превышает величину, которая наблюдалась у взрослых людей при дозе 1,5 мкг/кг на неделю. В этом исследовании фармакокинетика рибавирину(нормализована за дозой) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирину в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей и подростков, так и для взрослых пациентов.

Рибавірин в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика рибавирину и интерферону альфа-2b(нормализована за дозой) не отличалась у взрослых и детей или подростков в возрасте от 5 до 16 лет.

Клинические характеристики

Показание

Терапия тремя препаратами.

Максвірин® в комбинации из боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b показан для лечения хронического гепатита С(генотип 1) у взрослых пациентов(в возрасте 18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печенки, которые раньше не получали лечения или если предыдущее лечение было неэффективным.

Следует ознакомиться с инструкциями для применения пегинтерферону альфа-2b и боцепревиру, если препарат Максвірин® применяют в комбинации с такими препаратами.

Терапия двумя препаратами.

Максвірин® показан для лечения хронического гепатита С у взрослых, подростков и детей в возрасте 3 лет и старше; препарат следует применять только в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Препарат Максвірин® нельзя применять как монотерапию.

Следует ознакомиться с инструкциями для применения пегинтерферону альфа-2b или интерферону альфа-2b, если препарат Максвірин® применяют в комбинации с такими препаратами.

Информации о безопасности или эффективности применения препарата Максвірин® с другими формами интерферона(то есть кроме альфа-2b) не существует.

Пациенты, которые раньше не получали лечения.

Взрослые(в возрасте 18 лет и старше).

Максвірин® показан:

- в схеме лечения тремя препаратами : в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С(генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печенки;

- в схеме лечения двумя препаратами : в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, которые раньше не получали лечения (при отсутствии декомпенсации функции печенки, при повышении уровня АЛТ и при позитивном тесте на РНК вируса гепатита С (HCV- РНК);

- в схеме лечения двумя препаратами : в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной сопутствующей Вич-инфекцией.

Терапия двумя препаратами.

Деть в возрасте 3 лет и старше, подростки.

Максвірин® показан в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у детей в возрасте 3 лет и старше, а также подростков, которые раньше не получали лечения, при отсутствии декомпенсации функции печенки и при наличии РНК вируса гепатита С.

Если рассматривается вопрос относительно откладывания лечения к достижению взрослого возраста, следует помнить, что комбинированная терапия индуктирует задержку роста, который может иметь необоротный характер у некоторых пациентов. Решение о лечении следует принимать индивидуально для каждого пациента.

Пациенты, которые раньше получали лечение.

Взрослые.

Максвірин®показан:

- в схеме лечения тремя препаратами : в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С(генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печенки;

- в схеме лечения двумя препаратами : в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предыдущее лечение только интерфероном альфа(пегилеваним или непегилеваним) или его комбинацией из рибавирином было неэффективным;

- в схеме лечения двумя препаратами : в комбинации с интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предыдущая монотерапия интерфероном альфа сначала была эффективной(нормализация АЛТ к моменту окончания курса лечения), но впоследствии возник рецидив.

Противопоказание

Гиперчувствительность к рибавирину или к любому компоненту препарата.

Беременность. Терапию не следует начинать, пока не будет получен негативный результат теста на беременность.

Мужчины, женщины которых являются беременными.

Период кормления груддю.

Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые наблюдаются в течение 6 месяцев до начала лечения.

Тяжелые изнурительные заболевания.

Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина < 50 мл/мин. Противопоказано также пациентам, которым проводят гемодиализ.

Тяжелые нарушения функции печенки(степени В или С за классификацией Чайлда-П'ю) или декомпенсированный цирроз печенки.

Гемоглобинопатии(например, талассемия, серпоподибноклитинна анемия).

Сопутствующая инфекция HCV/ВИЧ с циррозом печенки и нарушением функции печенки в 6 баллы и выше за классификацией Чайлда-П'ю.

Противопоказано детям и подросткам при наличии анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, особенно депрессию, суицидальни мысли или попытку самоубийства.

Аутоімунний гепатит или другие аутоимунни заболевание в анамнезе(в связи с комбинацией из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

По результатам исследований in vitro на микросомальних препаратах печенки человека, ферменты цитохрома Р450 не берут участия в метаболических превращениях рибавирину. Рибавірин не подавляет ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают основания считать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печенки. Поэтому существует минимальная вероятность взаимодействия с цитохромом Р450.

Рибавірин, ингибуючи инозин монофосфат дегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприну с дальнейшим накоплением 6-метилтиоинозину монофосфата, который ассоциирует из миелотоксичнистю у пациентов, которые получают лечение азатиоприном. Следует избегать применения пегилеваного альфа интерферона и рибавирину одновременно с азатиоприном. В индивидуальных случаях, когда преимущество применения рибавирину одновременно с азатиоприном превышает потенциальный риск, рекомендовано часто контролировать гематологические показатели в период одновременного применения азатиоприну, чтобы идентифицировать признаки миелотоксичности, а при их наличии - применение этих препаратов следует прекратить.

Не проводилось исследование взаимодействия рибавирину с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферону альфа-2b, интерферону альфа-2b и антацидов.

Интерферон альфа-2b: по данным фармакокинетичного исследования, при неоднократном совместимом приложении не было выявлено признаков взаимодействия между рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Антациды: биодоступность рибавирину в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, который содержал соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUCtf уменьшился на 14 %. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирину или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидив : применение нуклеозидних аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактатацидозу. Рибавірин in vitro повышает содержимое фосфорилированных метаболитив пуриновых нуклеозидив. Этот эффект увеличивает риск возникновения лактатацидозу, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидив(например, диданозином или абакавиром). Не рекомендовано одновременное применение рибавирину и диданозину. Зафиксированы случаи митохондриальной токсичности(лактатацидоз и панкреатит), некоторые из них были летальными.

При применении зидовудину в схеме лечения при Вич-инфекции отмечались случаи усиления анемии через лечение рибавирином, хотя точный механизм такого взаимодействия остается неизвестным. Через увеличение риска анемии рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином. Следует пересмотреть схему совместимого приема зидовудину и Максвірину на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии(ВААРТ), если имеет место анемия. Это является особенно важным для пациентов, в которых уже возникала анемия при применении зидовудину.

Возможность взаимодействия из Максвірином хранится в течение 2 месяцев(5 периоды полувыведения рибавирину) после прекращения применения через длительный период полувыведения.

Свидетельств о взаимодействии Максвірину с ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази или ингибиторами протеаз нет.

Опубликованы противоречивые данные относительно одновременного применения абакавиру и рибавирину. Некоторые данные указывают на риск меньшего ответа на лечение пегилеваним интерфероном/рибавирином у пациентов из коинфекциею вируса гепатита С и ВИЧ, которые получают абакавир при антиретровирусной терапии. Следует принять меры предосторожностей при одновременном применении этих препаратов.

Особенности применения

Исходя из данных клинических исследований, применения рибавирину как монотерапии не являются эффективными, потому Максвірин® не следует применять как единственное терапевтическое средство лечения гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для рибавирину в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, раствором для инъекций.

При решении вопроса о необхидность биопсии печенки перед началом терапии следует руководствоваться действующими рекомендациями относительно лечения.

Психические заболевания и расстройства со стороны центральной нервной системы(ЦНС). У некоторых пациентов во время комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, и даже в течение 6-месячного периода наблюдения после прекращения такого лечения наблюдались значительные нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальни мысли и попытки самоубийства. Среди детей и подростков, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальни мысли или попытки самоубийства в течение лечения и

6-месячного периода наблюдения после лечения наблюдались чаще, чем среди взрослых пациентов. У детей и подростков, равно как и у взрослых пациентов, возникали другие психические расстройства(например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). При применении альфа-интерферонов также наблюдались другие расстройства со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение(иногда направленную против других людей, например мысли об убийстве), биполярное расстройство, мании, спутывание сознания и нарушения ментального статуса.

Пациентам необходимо тщательное наблюдение для выявления любых признаков психических расстройств. В случае появления таких симптомов врач, который назначил лечение, должен оценить потенциальную серьезность таких нежелательных эффектов и потребность в проведении соответствующего лечения. Если психиатрические симптомы не исчезнут или даже усилятся, а также если появятся суицидальни мысли, рекомендуется прекратить лечение препаратом Максвірин® в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и, при необходимости, оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими проявлениями тяжелых психических состояний. Если решено, что комбинированная терапия препаратом Максвірин® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелых психических или пограничных расстройствах, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.

Применение препарата Максвірин® и пегинтерферону альфа-2b или интерферону альфа-2b для лечения детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психиатрическом расстройстве противопоказанное.

Пациенты, которые употребляют/злоупотребляют психоактивными веществами. У пациентов с вирусным гепатитом С, которые одновременно употребляют психоактивные вещества(алкоголь, марихуану, и др.), высокий риск развития нарушений со стороны психики или обострения существующего нарушения психики при лечении интерфероном альфа. Если для таких пациентов лечения интерфероном альфа является необходимым, наличие психических сопутствующих заболеваний и потенциал для применения других веществ следует тщательным образом оценить и принять соответствующие меры перед началом терапии. Если необходимо, для оценки состояния, лечения и дальнейшего наблюдения следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая психолога или нарколога. Состояние пациента следует тщательным образом контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендовано раннее вмешательство относительно повторного возникновения или развития психических нарушений и применения психоактивных веществ.

Гемолиз. Снижение уровня гемоглобина < 10 г/дл наблюдалось у взрослых пациентов и у детей и подростков, которые лечились рибавирином в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Хотя рибавирин не имеет непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата Максвірин®, может повлечь прогресс сердечной недостаточности та/або обострение симптомов коронарного заболевания. Поэтому Максвірин® назначают с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и в течение терапии. В случае выявления любых признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапию необходимо прекратить.

Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, которые имеют или имели застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда та/або аритмию, должны находиться под постоянным надзором врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии(в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут требовать прекращения терапии. Нет данных относительно применения комбинированной терапии детям и подросткам с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности(например крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применения препарата Максвірин® следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные кожные высыпания не являются основанием для прекращения лечения.

Офтальмологические изменения. Рибавірин применяют в комбинации с альфа-интерферонами. В редких случаях при проведении комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов отмечались случаи ретинопатии, включая кровотечение в сетчатке, экссудаты из сетчатки, папиллярный отек, нейропатия зрительного нерва и окклюзия артерии или вены сетчатки, которая может привести к ухудшению зрения. Для всех пациентов необходимо провести офтальмологическое исследование перед началом лечения. Если у пациента появились признаки заболевания глаз или ухудшилось зрение, необходимо безотлагательно провести полное офтальмологическое обследование. У пациентов с существующими офтальмологическими заболеваниями(например диабетическая или гипертензивная ретинопатия) во время комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование. Если у пациентов, появились новые или усиливаются существующие офтальмологические заболевания, необходимо прекратить комбинированное лечение с применением альфа-интерферонов.

Функция печенки. Все пациенты, в которых в течение лечения выявили признаки значительного ухудшения функции печенки, должны находиться под тщательным надзором. Терапию следует прекратить для пациентов, в которых было выявлено повышение коагуляции, которая может указывать на декомпенсацию печенки.

Потенциал усиления иммуносупрессии. Опубликовано сообщение о панцитопении и притеснениях костного мозга, которые возникали на протяжении 3-7 недель после применения пегинтерферону и рибавирину одновременно с азатиоприном. Такая миелотоксичнисть исчезала через 4-6 недели потом отмены антивирусной терапии вируса гепатита С и одновременно азатиоприну, а также не возникала опять после повторного индивидуального приложения любого из препаратов.

Смешанная инфекция ВИЧ и вирусом гепатита С.

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз. Лечение необходимо проводить с осторожностью для пациентов с Вич-инфекцией и сопутствующей инфекцией вирусного гепатита С, которым проводится лечение ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(особенно ddI и d4T) в комплексе с комбинацией рибавирину и интерферону альфа-2b. У ВИЧ-инфицированных пациентов, которые применяют ненуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази, при лечении рибавирином врачи должны тщательным образом контролировать показатели митохондриальной токсичности и лактоацидозу. В частности, Максвірин® не рекомендуется принимать вместе с диданозином и ставудином через риск митохондриальной токсичности.

Декомпенсация печенки у пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С и прогрессирующим циррозом. У пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией и прогрессирующим циррозом, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию(ВААРТ), увеличивается риск развития печеночной декомпенсации и летального следствия. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в комбинации из рибавирином повышает вышеупомянутый риск у этой категории пациентов. Другие факторы, которые вызывают увеличение риска развития печеночной декомпенсации у пациентов с сопутствующей инфекцией, включают лечение диданозином и увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови. Пациентам с сопутствующей инфекцией, которым проводится как антиретровирусная терапия, так и лечение гепатита, нужен тщательный надзор и оценка степени нарушений за классификацией Чайлда-П'ю. Если у пациентов возникла печеночная декомпенсация, необходимо немедленно прекратить лечение гепатита и провести повторную оценку схемы антиретровирусной терапии.

Гематологические нарушения у пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию(ВААРТ) и лечение рибавирином в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b, увеличивается риск развития гематологических нарушений(например нейтропении, тромбоцитопении и анемии) в сравнении с риском у пациентов только с вирусом гепатита С. Большинство таких нарушений исчезают при снижении дозы, но таким пациентам необходимо тщательное наблюдение по гематологическим параметрам. У пациентов, которых лечат рибавирином и зидовудином, увеличивается риск развития анемии, потому рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином.

Пациенты с уменьшенным количеством клеток CD4. Даны относительно эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С с уровнем клеток CD4 < 200/мкл, ограниченные. Лечение пациентов с низким уровнем клеток CD4 необходимо проводить осторожно.

Следует руководствоваться инструкцией для медицинского применения соответствующих антиретровирусных препаратов, которые применяются вместе с лечением вирусного гепатита С, для получения информации о токсичности каждого препарата и возможном усилении токсичности при совместимом применении рибавирину и пегинтерферону альфа-2b.

Дентальные и периодонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений с возможной потерей зубов у пациентов, которые получали комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. К тому же сухость в рту может повлечь разрушение зубов и слизистой оболочки рта во время долговременной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательным образом чистить зубы 2 разы на день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать блюет, после чего они должны тщательным образом сполоснуть ротовую полость.

Лабораторные исследования. Всем больным к началу терапии рекомендуется проводить общий анализ крови(развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови(электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота). К началу комбинированной терапии приемлемыми являются такие исходные значения показателей крови :

· гемоглобин взрослые: ³ 120 г/л(женщины) и ³ 130 г/л(мужчины);

дети и подростки : ³ 110 г/л(девушки) и ³ 120 г/л(ребята);

· тромбоциты ³ 100´109/л;

· нейтрофилы ³ 1,5´109/л.

Лабораторные исследования необходимо проводить на 2-й и 4-й неделе лечения, а в дальнейшем - согласно клиническим показаниям. Периодически в течение лечения необходимо определять уровень HCV- РНК.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, которые получают лечение, и женщины - половые партнерши мужчин, которые получают лечение, имеют ежемесячно в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев и 7 месяцы соответственно по завершению лечения проводить тесты на беременность.

При применении препарата Максвірин® может происходить увеличение концентрации мочевой кислоты через гемолиз, потому необходимо тщательным образом наблюдать за склонными к этому заболеванию пациентами для выявления признаков подагры.

Пациенты с редкими наследственными расстройствами. Каждая капсула препарата Максвірин® содержит

40 мг лактозы. Не следует применять препарат пациентам, которые страдают на непереносимость галактозы, лактазну недостаточность или глюкозо-галактозну мальабсорбцию.

Применение в период беременности или кормления груддю

Применение рибавирину противопоказано во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Женщины(пациентки). Рибавірин нельзя применять беременным женщинам. Для предупреждения беременности пациентки должны применять чрезвычайно очень надежные средства контрацепции. Необходимо избегать беременностей во время лечения препаратом. Прием рибавирину не следует начинать, если не был получен негативный результат теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 4 месяцев по завершению лечения; во время лечения нужно ежемесячно проводить стандартный тест на беременность. Женщина должна знать о значительном риске тератогенного действия рибавирину на плод, в случае, если она забеременеет во время лечения или в течение 4 месяцев по завершению лечения.

Мужчины-пациенты и их половые партнерши : следует применять эффективные средства контрацепции для предупреждения беременности у партнерш мужчин, которые лечатся рибавирином. Рибавірин накапливается в клетках и очень медленно выводится из организма. Остается неизвестным возможен тератогенный или генотоксичний влияние рибавирину, который содержится в сперме, на эмбрион/плод человека. Пациенты мужского пола и их партнерши репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения рибавирином и в течение 7 месяцев по завершению лечения. Мужчины-пациенты должны использовать презерватив для предотвращения попадания спермы, если их партнерша беременна.

Кормление груддю : вопрос о возможности выделения рибавирину в грудное молоко остается незъясованим. Через возможное развитие побочных реакций у ребенка кормления груддю необходимо прекратить к началу лечение.

Фертильность(доклинические данные)

Фертильность: в исследованиях на животных установлено, что рибавирин оборотно влиял на сперматогенез.

Тератогенность: наблюдался выраженный тератогенный и/или ембриоцидальний потенциал рибавирину у всех видов животных, на которых проводились соответствующие исследования, при применении в дозе, которая представляет 1/20 рекомендованной дозы для человека.

Генотоксичность: рибавирин индуктирует генотоксичность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Рибавірин не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на способность руководить автотранспортом и механическими устройствами, но при его комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияние может изменяться. Поэтому пациентам, в которых во время лечения появились утомляемость, сонливость, головокружение или спутывание сознания, рекомендуется избегать управления автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, который имеет опыт лечения больных гепатитом С.

Максвірин® необходимо применять в комбинации или из пегинтерфероном альфа-2b, или с интерфероном альфа-2b(схема лечения двумя препаратами), или - взрослым пациентам с хроническим гепатитом С(генотип 1) - в комбинации из боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b(схема лечения тремя препаратами).

При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкциями для медицинского приложения пегинтерферону альфа-2b или интерферону альфа-2b.

Максвірин®, капсулы, принимают внутренне, с едой, ежедневно, в 2 приемы(утром и вечером).

Взрослые.

Доза препарата Максвірин® зависит от массы тела пациента(см. таблицу 1).

Максвірин® необходимо применять в комбинации или из пегинтерфероном альфа-2b

( 1,5 мкг/кг/тиждень), или с интерфероном альфа-2b(3 млн МО 3 разы на неделю). Выбор режима комбинированной терапии проводится индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности избранной комбинации.

Длительность терапии у пациентов, которые раньше не получали лечения.

Схема лечения тремя препаратами.

Следует ознакомиться с инструкциями для медицинского применения боцепревиру и пегинтерферону альфа-2b.

Схема лечения двумя препаратами(из пегинтерфероном альфа-2b).

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа : у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, в которых не происходило уменьшения HCV- РНК до уровня, ниже уровня определения, или в которых не достигался адекватный вирусологический ответ после 4 или 12 недели лечение, вероятность развития стойкого вирусологического ответа является очень низкой, потому таким пациентам рекомендуется прекратить это лечение.

Генотип 1: пациентам, которые продемонстрировали вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, терапию следует продолжать следующие 9 месяцы(в целом 48 недели).

Относительно пациентов, в которых через 12 недели лечения состоялось уменьшение уровня HCV- РНК минимум на 2 отметки сравнительно с начальным периодом, нужно провести повторную оценку на 24 недели лечения, и если уровень HCV- РНК будет ниже уровня определения, то необходимо провести полный курс лечения(то есть в целом 48 недели). Однако если через 24 недели лечения уровень HCV- РНК будет все еще превышать уровень определения, необходимо прекратить лечение.

Для подгруппы пациентов с инфекцией генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой

(< 600000 МО/мл), в которых через 4 недели лечения не оказывается HCV- РНК и через 24 недели лечения результат анализа для выявления HCV- РНК остается негативным, лечение можно или прекратить после этих 24 недель, или продолжить в течение еще 24 недель(то есть общая длительность лечения - 48 недели). Но при 24-недельной общей длительности лечения увеличивается риск рецидива в сравнении с 48-недельной длительностью лечения.

Генотип 2 или 3: рекомендованная длительность лечения представляет 24 недели для всех пациентов, кроме пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией, лечение которых нужно проводить в течение 48 недель.

Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, тяжелее поддаются лечению; существуют данные о сходстве в лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.

Длительность терапии у пациентов, коинфикованих вирусом гепатита С и ВИЧ, которые раньше не получали лечения.

Схема лечения двумя препаратами. Для пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией рекомендованная длительность лечения рибавирином в дозе, зависимой от массы тела(см. таблицу 1), представляет 48 недели, независимо от генотипа.

Прогнозирование развития или отсутствия ответа у пациентов из коинфекциею вируса гепатита С и ВИЧ, которые раньше не получали лечения.

Ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения(снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень HCV- РНК ниже уровня определения) является прогностическим фактором относительно развития стойкого вирусологического ответа.

Длительность лечения при повторном лечении.

Схема лечения тремя препаратами. Следует ознакомиться с инструкциями для медицинского применения боцепревиру и пегинтерферону альфа-2b.

Схема лечения двумя препаратами(из пегинтерфероном альфа-2b).

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа. Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа : для всех пациентов, независимо от генотипа вируса, в которых через 12 недели лечения состоялось уменьшение HCV- РНК до уровня, ниже уровня определения, необходимо провести 48-недельный курс лечения. При проведении повторного лечения у пациентов, в которых через 12 недели лечения отсутствует вирусологический ответ(то есть величина HCV- РНК не уменьшилась до уровня ниже уровня определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа через 48 недели лечения является очень низкой.

Для пациентов с вирусом генотипа 1, в которых отсутствующая реакция на лечение, целесообразность повторного лечения длительностью свыше 48 недель не изучали при проведении комбинированную терапию с помощью пегилеваного интерферона альфа-2b и рибавирину.

Применение препарата Максвірин® (капсулы) в комбинации с интерфероном альфа-2b(только в схеме лечения двумя препаратами).

Длительность лечения.

На основании результатов клинических исследований рекомендованная длительность лечения пациентов представляет не менее 6 месяцев. Во время этих клинических исследований, в которых лечение длилось в течение 1 года, у пациентов, в которых не достигался вирусологический ответ после 6 месяцев лечения(уровень HCV- РНК превышал нижний предел определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа(величина HCV- РНК через 6 месяцы по завершению лечения находится ниже уровня определения) была очень низкой.

Генотип 1: для пациентов, в которых после 6 месяцев лечения не оказывается HCV- РНК, необходимо продолжать лечение в течение следующих 6 месяцы(то есть в целом в течение 1 года).

Любой другой генотип: относительно пациентов, в которых после 6 месяцев лечения не оказывается HCV- РНК, решение о продолжении лечения до 1 года базируется на других прогностических факторах(например, возраст пациента > 40 годы, мужской пол, наличие фиброза).

Деть(схема лечения двумя препаратами)

Примечание: пациентам, масса тела которых менее 47 кг или которые не могут глотать капсулу, назначают рибавирин 40 мг/мл в виде раствора для внутреннего приложения.

Дозу рибавирину для детей и подростков определяют за массой тела, а дозу пегинтерферону альфа-2b и интерферону альфа-2b определяют за площадью поверхности тела.

Дозирование для детей при комбинированном лечении из пегинтерфероном альфа-2b.

Рибавірин в дозе 15 мг/кг на сутки рекомендуется применять в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b для подкожного введения в дозе 60 мкг/м2 на неделю(таблица 2).

Дозирование для детей при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2b.

В исследованиях, проведенных для этой группы пациентов, рибавирин и интерферон альфа-2b применяли соответственно в дозах 15 мг/кг на сутки и 3 млн МО/м2 3 разы на неделю(таблица 2).

Длительность лечения детей и подростков.

Генотип 1: рекомендованная длительность лечения представляет 1 год. Детям и подросткам, которым проводится лечение интерфероном альфа-2b(пегилеваним или непегилеваним) в комбинации из рибавирином, рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недели лечения уровень HCV- РНК уменьшился менее чем на 2 отметки сравнительно с периодом к лечению или если через 24 недели лечения все еще оказывается HCV- РНК.

Генотип 2 или 3: рекомендованная длительность лечения представляет 24 недели.

Генотип 4: рекомендованная длительность лечения представляет 1 год. Детям и подросткам, которым проводится лечение пегинтерфероном альфа-2b в комбинации из рибавирином, рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недели лечения уровень HCV- РНК уменьшился менее чем на 2 отметки сравнительно с периодом к лечению или если через 24 недели лечения все еще оказывается HCV- РНК.

Модификация дозы для всех пациентов.

Комбинированная терапия.

При возникновении серьезных нежелательных реакций или отклонений в лабораторных показателях во время терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b необходимо откорректировать дозу каждого препарата к исчезновению нежелательных эффектов. На опыте клинических исследований была разработанная схема коррекции дозирования для комбинированной терапии(таблица 3). Для лучшего результата лечения важно следовать назначенной схеме лечения, потому дозу необходимо поддерживать на уровне, как можно более близком к рекомендованной стандартной дозе. Нельзя исключить негативного влияния снижения дозы рибавирину на эффективность лечения.

* ВМН - верхний предел нормы.

** Следует руководствоваться инструкциями для медицинского приложения пегинтерферону альфа-2b или интерферону альфа-2b относительно изменения дозы и прекращения применения интерферона альфа-2b и пегилеваного интерферону альфа-2b.

Примечание 1: для взрослых пациентов первый раз дозу рибавирину уменьшают на 200 мг на сутки(за исключением пациентов, которые принимают дозу 1400 мг, - для них дозу необходимо уменьшить на 400 мг на сутки). При необходимости дозу следует уменьшить еще на 200 мг на сутки. Пациенты, которым уменьшило дозу рибавирину до 600 мг на сутки, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

Для детей и подростков, которым проводится лечение рибавирином в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу рибавирину уменьшают до 12 мг/кг на сутки, а второй раз - до 8 мг/кг на сутки. Для детей и подростков, которым проводится лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу рибавирину уменьшают до 7,5 мг/кг на сутки.

Примечание 2: для взрослых пациентов, которым проводится лечение рибавирином в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферону альфа-2b уменьшают до 1 мкг/кг на неделю. При необходимости дозу пегинтерферону альфа-2b уменьшают до 0,5 мкг/кг на неделю.

Для детей и подростков, которым проводится лечение рибавирином в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферону альфа-2b уменьшают до 40 мкг/м2 на неделю, а второй раз дозу пегинтерферону альфа-2b уменьшают к

20 мкг/м2 на неделю.

Для взрослых пациентов, а также для детей и подростков, которым проводится лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу интерферона альфа-2b уменьшают вдвое.

Особенные группы пациентов.

Применение при нарушении функции почек. В связи с выраженным снижением клиренса креатинина у пациентов с почечной дисфункцией фармакокинетика рибавирину у таких пациентов нарушается. Поэтому рекомендовано оценивать функцию почек у всех пациентов к началу терапии рибавирином. Пациентам с клиренсом креатинина ниже 50 мл/хв не следует лечиться рибавирином. За пациентами с нарушением почечной функции следует проводить тщательный надзор для выявления развития анемии. Если концентрация креатинина в сыворотке крови превысит 2,0 мг/дл(таблица 3), необходимо прекратить применение рибавирину и пегинтерферону альфа-2b или интерферону альфа-2b.

Применение при нарушении функции печенки. Фармакокінетичного влияния рибавирину на функцию печенки не выявлено. Поэтому для пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы рибавирину не нуждается. Применение рибавирину противопоказано при тяжелой дисфункции печенки или при декомпенсированном циррозе печенки.

Применение пациентам пожилого возраста(³ 65 годы). Явной зависимости фармакокинетики рибавирину от возраста нет. Однако, как и у младших пациентов, рекомендовано оценивать функцию почек к началу терапии рибавирином.

Применение пациентам в возрасте до 18 лет. Рибавірин в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b назначают детям в возрасте от 3 лет и подросткам. Выбор схемы лечения зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность рибавирину в комбинации с другими формами интерферона(то есть кроме альфа-2b) для этой категории пациентов не оценивали.

Применение пациентам с сопутствующей Вич-инфекцией. У пациентов, которые получают терапию нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази в комплексе с комбинацией рибавирину из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, растет риск возникновения митохондриальной токсичности, лактоацидозу и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии следует также руководствоваться инструкцией для медицинского применения соответствующих антиретровирусных препаратов.

Деть

Рост и развитие(дети и подростки). У детей в возрасте от 3 до 17 лет во время лечения интерфероном(стандартным или пегилеваним) в комбинации из рибавирином, которое длилось до 48 недель, часто наблюдались снижение веса тела и задержка роста. Имеются даны за длительный период относительно лечения детей комбинацией пегилеваного интерферона/рибавирину также свидетельствуют о существенном замедлении роста. У 32 % пациентов наблюдалось снижение процентиля роста, который отвечает возраста на > 15 процентиля через 5 годы по завершению терапии. Имеются данные за более длительный период лечения детей комбинацией стандартного интерферона/рибавирину также свидетельствуют о существенном замедлении роста(снижение процентиля роста на >15 сравнительно с начальным показателем) у 21% детей, даже если лечение завершилось больше 5 лет назад. Окончательные данные о росте во взрослом возрасте получены относительно 14 из этих детей; согласно данным в 12 пациентов хранился дефицит показателя роста > 15 процентиля через 10-12 годы после окончания лечения.

Индивидуальная оценка соотношения пользы и риска у детей. Ожидаемую пользу лечения нужно тщательным образом оценить.

Важно учитывать то, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, оборотность которой является неопределенной.

Необходимо оценивать риск, учитывая течение болезни у ребенка, например признаки прогресса болезни(наличие фиброза), сопутствующие заболевания, которые могут усилить прогресс болезни(например сопутствующая Вич-инфекция), а также прогностические факторы развития реакции в ответ на лечение(генотип HCV и вирусная нагрузка).

Для снижения риска задержки роста лечения ребенка, по возможности, рекомендуется проводить по завершению полового дозревания. Даны о долгосрочном влиянии на половое дозревание отсутствуют.

Контроль функции щитовидной железы у детей и подростков. Перед началом терапии интерфероном альфа-2b необходимо определять уровень ТТГ. Любые отклонения тиреоидной функции, которые были выявлены, необходимо откорректировать традиционной терапией. Если содержимое ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, лечение интерфероном альфа-2b(пегилеваним или непегилеваним) может быть начато. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения альфа-интерфероном необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков необходимо контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяцы(например определять уровень ТТГ).

Передозировка

Схема лечения тремя препаратами. Смотри инструкцию на боцепревир.

Схема лечения двумя препаратами. Известный максимальный уровень передозировки рибавирином представлял 10 г(50 капсулы по 200 мг) вместе с 39 млн МО интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций(13 подкожные инъекции по 3 млн МО). Такое количество с целью самоубийства принял пациент на протяжении дня. Пациент наблюдался 2 дни в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Побочные реакции

Взрослые

Схема лечения тремя препаратами.

Следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения боцепревиру.

У пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b через рецидив после предыдущего лечения интерфероном, или которым проводили лечение в течение более короткого периода, может наблюдаться лучший профиль безопасности, чем тот, который описывается ниже.

Инфекции и инвазия : вирусная инфекция, фарингит, бактериальная инфекция(включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекция дыхательных путей, бронхит, простой герпес, синусит, средний отит, ринит, инфекция мочевыводящих путей, инфекция в месте инъекции, инфекция нижних респираторных путей, пневмония.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неопределенны(включая кисты и полипы) : новообразование неопределенно.

Со стороны системы крови : анемия, нейтропения, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения, апластична анемия, настоящая эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботична тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: медикаментозная гиперчувствительность, саркоидоз, ревматоидный артрит(новый или обостренный), синдром Фогта-Коянагі-Харади, системный красный вивчак, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз.

Метаболические нарушения: анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, увеличение аппетита, сахарный диабет, гипертриглицеридемия.

Психические нарушения: депрессия, беспокойство, эмоциональная нестабильность, бессонница, суицидальни мысли, психоз, агрессивное поведение, спутывание сознания, ажитация, гнев, изменение настроения, необычное поведение, нервозность, нарушение сна, снижения либидо, апатия, необычные сны, плаксивость, попытка самоубийства, нападение паники, галлюцинации, биполярное расстройство, суицид, мысли об убийстве, мании, изменение умственного статуса.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сухость в рту, снижение концентрации внимания, амнезия, нарушение памяти, головокружения, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, потеря вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, гипертония, сонливость, ухудшение внимания, тремор, дисгевзия, нейропатия, периферическая нейропатия, нападения(судороги), цереброваскулярная геморагия, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полинейропатия, лицевой паралич, мононейропатия.

Со стороны органов зрения : ухудшение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение остроты зрения, нарушения со стороны слезных желез, сухость глаз, кровотечение в сетчатке, ретинопатии(включая макулярный отек), окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, неврит зрительного нерва, папиллярный отек, снижение остроты зрения или поля зрения, экссудаты из сетчатки, серозное отслаивание сетчатки.

Со стороны органов слуха : вертиго, ослабление/потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация, тахикардия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, аритмия, ишемическая болезнь сердца, перикардиальное потовыделение, перикардит, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы крови к лицу, васкулит, периферическая ишемия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, носовое кровотечение, нарушение дыхания, застой в дыхательных путях, застой в синусах, заложенность носа, ринорея, усиление секреции верхних дыхательных путей, боль в горле и глотци, непродуктивный кашель, легочный инфильтрат, пневмонит, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, блюет, тошнота, боль в животе, язвенный стоматит, стоматит, язвы в рту, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, гастроезофагеальний рефлюкс, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровотечение из десен, гингивит, частые жидкие стулья, зубная боль, запор, метеоризм, панкреатит, боль в рту, ишемический колит, язвенный колит, нарушение со стороны периодонту, стоматологические нарушения, пигментация языка.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия, гепатотоксичность(включая летальные случаи).

Со стороны кожи и подкожных тканей : облысение, зуд, сухость кожи, высыпания, псориаз, усиление псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезний сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акнет, фурункулы, эритема, крапивница, нарушение со стороны кожи, кровоподтеки, повышенная потливость, патологические изменения структуры волос, нарушения со стороны ногтей, кожный саркоидоз, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль, артрит, боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях, боль в костях, слабость мышц, рабдомиолиз, миозит.

Со стороны сечевидильной системы: частое мочеиспускание, полиурия, патологические изменения цвета мочи, нарушения функции почек, почечная недостаточность, нефротичний синдром.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : женщины - аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в груди, нарушение со стороны яичников, влагалищные нарушения; мужчины - импотенция, простатит, эректильная дисфункция, половая дисфункция(не определенная).

Системные расстройства и реакции в месте инъекции : воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность, боль в груди, дискомфорт в груди, периферический отек, недомогание, боль в месте инъекции, необычное самочувствие, жажда, отек лица, некроз в месте инъекции.

Лабораторные показатели: уменьшение массы тела, шум в сердце.

Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении были слабо выраженными(І-ІІ степень за классификацией ВОЗ). Несколько случаев более выраженной нейтропении наблюдались у пациентов, которым проводили лечение рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b. Среди пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты у небольшого количества пациентов, которым проводили комбинированное лечение, появились клинические признаки подагры, но в ни одном такому случаю не возникало потребности изменять дозу.

Пациенты с сопутствующей Вич-инфекцией.

У пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией, которые принимали рибавирин в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b, побочными реакциями, которые не наблюдались у пациентов с моноинфекцией вирусного гепатита С, были такие: оральный кандидоз, приобретенная липодистрофия, снижение количества лимфоцитов CD4, снижения аппетита, увеличения уровня гамма-глютамилтрансферази, боль в спине, увеличение уровня амилазы в крови, увеличение уровня молочной кислоты в крови, цитолитический гепатит, увеличение уровня липазы и боль в конечностях.

Митохондриальная токсичность.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, которым проводят ВААРТ и комплексное лечение рибавирином для устранения сопутствующей инфекции, вызванной вирусом гепатита С, отмечались случаи митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза.

Лабораторные показатели у пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией.

У пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией чаще возникали такие признаки гематологической токсичности, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия, но в большинстве случаев такие нарушения исчезали при изменении дозы и не требовали досрочного прекращения лечения. Гематологические нарушения чаще возникали у пациентов, которые принимали рибавирин в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b, сравнительно с пациентами, которые принимали рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b.

Уменьшение количеству лимфоцитов CD4.

Лечение рибавирином в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b в течение первых 4 недель сопровождалось уменьшением абсолютного количества клеток CD4+, но при этом относительное количество клеток CD4+ не уменьшались. Такое уменьшение абсолютного количества клеток CD4+ было оборотным после снижения дозы или прекращения лечения. Применение рибавирину в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b не сопровождалось заметным негативным влиянием на контроль виремии ВИЧ в течение периода лечения или дальнейшего наблюдения. Даны о безопасности для пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией, с показателем CD4 < 200 клетки/мкл являются ограниченными.

Для получения информации о токсичности каждого антиретровирусного препарата и возможном усилении токсичности при применении последнего вместе с рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b следует обратиться к инструкциям для медицинского применения соответствующих антиретровирусных препаратов, которые применяются при сопутствующей терапии вирусного гепатита С.

Дети и подростки(исключительно схема лечения двумя препаратами).

В комбинации из пегинтерфероном альфа-2b.

Профиль побочных реакций у детей и подростков в основном похож с профилем побочных реакций у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции являются специфическими для детского возраста и касаются задержки роста. Наблюдалась задержка роста, оборотность которой является неизвестной. Во время лечения снижения веса и задержка роста были очень частыми явлениями, а также наблюдалось торможение скорости роста.

Степень снижения роста была наибольшей у детей препубертатного возраста.

Самыми частыми побочными реакциями у всех пациентов были пирексия, головная боль, нейтропения, повышенная утомляемость, анорексия и эритема в месте инъекции. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось, были слабо или умеренно выраженными. Сильно выраженные побочные реакции включали боль в месте инъекции, боль в конечностях, головную боль, нейтропению и пирексию. Значимыми побочными реакциями, которые возникали в период лечения были нервозность, агрессия, гнев, депрессия/депрессивное настроение и гипотиреоз.

В комбинации с интерфероном альфа-2b.

Профиль побочных реакций в группе детей и подростков в целом был похожим с профилем побочных реакций у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции были специфическими для детского возраста и касались задержки роста(наблюдалось снижение процентиля роста и снижение процентиля веса). В течение 48-недельного комбинированного лечения интерфероном альфа-2b и рибавирином наблюдалась задержка роста, оборотность которой является неизвестной. В частности, в период от начала лечения до завершения периода длительного наблюдения степень снижения среднего процентиля роста была наибольшей у детей препубертатного возраста.

Кроме того, в течение периода лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения у детей чаще отмечались мысли о самоубийстве и попытках самоубийства, чем у взрослых пациентов. У детей и подростков, равно как и у взрослых пациентов, наблюдались другие психические расстройства(например, депрессия, эмоциональная нестабильность и сонливость). Кроме того, у детей и подростков чаще, чем у взрослых пациентов, возникали реакции в месте инъекции, пирексия, анорексия, блюет и эмоциональная нестабильность.

Ниже приводятся побочные реакции, которые наблюдались у детей, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

Инфекции и инвазия : вирусная инфекция, фарингит, грибковая инфекция, бактериальная инфекция, легочная инфекция, назофарингит, стрептококковый фарингит, средний отит, синусит, абсцесс зуба, грипп, оральный герпес, простой герпес, инфекция мочевыводящих путей, вагинит, гастроэнтерит, пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, оперизувальний лишай, целлюлит.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неопределенны(включая кисты и полипы) : новообразование неопределенно.

Со стороны системы крови : анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лимфаденопатия.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз, вирилизм.

Метаболические нарушения: анорексия, повышение аппетита, снижения аппетита, гипертриглицеридемия, гиперурикемия.

Психические нарушения: депрессия, бессонница, эмоциональная нестабильность, суицидальни мысли, агрессия, спутывание сознания, склонность к аффекту, изменение поведения, ажитация, сомнамбулизм, тревога, изменение настроения, беспокойство, нервозность, нарушение сна, необычные сны, апатия, необычное поведение, депрессивное настроение, эмоциональные расстройства, страх, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гиперкинезия, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, снижение концентрации внимания, сонливость, ухудшение внимания, плохое качество сна, невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность.

Со стороны органов зрения : конъюнктивит, боль в глазах, патологические изменения остроты зрения, нарушения со стороны слезных желез, геморагия в конъюнктиве, зуд глаз, кератит, нечеткость зрения, фотофобия, серозное отслаивание сетчатки.

Со стороны органов слуха : вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, пальпитация, бледность, болезнь Рейно, приливы крови к лицу, артериальная гипотензия.

Со стороны органов дыхательной системы : одышка, тахипноэ, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражения в носу, ринорея, чихание, боль в горле и глотци, тяжелое дыхание, дискомфорт в носу.

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, боль в верхней части живота, блюет, диарея, тошнота, язвы в рту, язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлоз, глоссит, гастроезофагеальний рефлюкс, ректальные нарушения, желудочно-кишечные расстройства, запор, частые жидкие стулья, зубная боль, стоматологические нарушения, дискомфорт в желудке, боль в рту, гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печенки, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей : облысение, высыпание, зуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезний сыпь, экзема, гипергидроз, акнет, нарушение со стороны кожи, нарушение со стороны ногтей, изменение цвета кожи, сухость кожи, эритема, кровоподтеки, пигментация, атопический дерматит, эксфолиация кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях, боль в спине, контрактура мышцы.

Со стороны сечевидильной системы: энурез, нарушение мочеиспускания, недержания мочи, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : девушки - аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, влагалищные нарушения, дисменорея; ребята - боль в яичках

Системные нарушения и реакции в месте инъекции : воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, раздражительность, боль в груди, отеки, боль, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость в месте инъекции, ощущения холода, дискомфорт в груди, боль лица, затвердения в месте инъекции.

Лабораторные показатели: уменьшение скорости роста(сниженный рост и/или вес для данного возраста), увеличения уровня тиреотропного гормона в крови, увеличение уровня тиреоглобулина, наличие антитиреоидных антител.

Травмы, отравления и процедурные осложнения : царапины на коже, повреждение.

Срок пригодности. 2 годы.

Не применять лекарственное средство после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсулы в блистере; по 3 или 6 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ООО "ФАРМЕКС ГРУПП".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

08300, ул. Шевченко, 100, г. Борисполь, Киевская обл., Украина.

Обо всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя:

ООО "Фармекс Групп", Украина, 08300, Киевская область, г. Борисполь, ул. Шевченко, 100, тел. +38(044) 391-19-19, факс: +38(044) 391-19-18 или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/farmakonadzor