Левінорин

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕВІНОРИН

(LEVINORIN)

Склад

діюча речовина: levetiracetam;

1 мл містить 100 мг леветирацетаму.

допоміжні речовини: натрію ацетат тригідрат, натрію хлорид, кислота оцтова льодяна, вода для ін'єкцій.

Лікарcька форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико- хімічні властивості: прозора, безбарвна рідина без видимих часток.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.

Код ATХ N03AX14.

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинамiка.

Діюча речовина леветирацетам є похідною піролідону (S-енантіомер α-етил-2-оксо-1-піролідин - ацетаміду); леветирацетам хімічно не пов'язаний з антиепілептичними діючими речовинами.

Механізм дії

Механізм дії леветирацетаму залишається до кінця не з'ясованим, але він відрізняється від механізмів дії інших антиепілептичних лікарських засобів. Експерименти іn vitro та
in vivo дозволяють припустити, що леветирацетам не змінює базові клітинні характеристики і нормальну нейротрансмісію.

Дослідження in vitro показують, що леветирацетам впливає на міжнейронні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення потоків Са2+ N-типу та зниження вивільнення Са2+ з міжнейронних резервів. На додачу він частково змінює напрям редукцій у ГАМК- та гліцин опосередкованих потоках, індукованих цинком та β-карболінами. У дослідженнях in vitro було показано, що леветирацетам зв'язується зі специфічною ділянкою у мозковій тканині гризунів. Ця ділянка зв'язування - синаптичний везикулярний протеїн 2А, що, як вважається, задіяний у злитті везикул та екзоцитозі нейромедіаторів. Леветирацетам і пов'язані з ним аналоги демонструють ранговий порядок аффінності прив'язування до синаптичного везикулярного протеїну 2А, що корелює з ефективністю їхнього протисудомного захисту в аудіогенній моделі епілепсії у мишей. Цей результат дозволяє припустити, що взаємодія між леветирацетамом та синаптичним везикулярним протеїном 2А відіграє роль в антиепілептичному механізмі дії лікарського засобу.

Фармакодинамічні ефекти

Леветирацетам індукує захист від судом у широкій низці тваринних моделей парціальних та первинних генералізованих судом, не маючи при цьому проконвульсивного ефекту. Первинний метаболіт є неактивним. У людини активність при парціальному та генералізованому епілептичних станах (епілептиформний розряд/ фотопароксизмальна реакція) підтвердила широкий спектр фармакологічного профілю леветирацетаму.

Клінічна ефективність і безпека

Ад'юнктивна терапія парціальних нападів із вторинною генералізацією або без неї у дорослих та дітей віком від 1 місяця з епілепсією

У дорослих ефективність леветирацетаму була продемонстрована у 3 подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях для доз 1000 мг, 2000 мг або 3000 мг/день, які застосовували, розділивши на 2прийоми, при тривалості лікування до 18 місяців. У зведеному аналізі відсоток пацієнтів, які досягли 50% або більше зниження з базального рівня частоти виникнення парціальних нападів на тиждень при стабільній дозі (12/14 тижнів), складав 27,7%, 31,6% та 41,3% при прийомі 1000 мг, 2000 мг або 3000 мг леветирацетаму відповідно та 12,6% при прийомі плацебо.

У педіатричних пацієнтів (від 4 до 16 років) ефективність леветирацетаму була встановлена у подвійному сліпому, плацебо контрольованому дослідженні, що включало 198 пацієнтів, при тривалості лікування 14 тижнів. У цьому дослідженні пацієнти отримували фіксовану дозу леветирацетаму в розмірі 60 мг/кг/день (з прийомом двічі на день).

У 44,6% пацієнтів, що приймали леветирацетам, та у 19,6% пацієнтів, що приймали плацебо, було досягнуто 50% або більше зниження з базального рівня частоти виникнення парціальних нападів на тиждень. При продовженому довгостроковому лікуванні у 11,4% не виникало судом упродовж принаймні 6 місяців, а у 7,2% не виникало судом упродовж принаймні 1 року.

Монотерапія парціальних нападів із вторинною генералізацією або без неї у пацієнтів віком
від 16 років із уперше виявленою епілепсією.

Ефективність леветирацетаму як монотерапії була встановлена у подвійному сліпому дослідженні з паралельними групами для доказу відсутності переваги компаратора - карбамазепіну з контрольованим вивільненням (КВ) ̶ над досліджуваним препаратом у 576 пацієнтів віком від 16 років із уперше або нещодавно виявленою епілепсією. У пацієнтів мали спостерігатися непровоковані парціальні напади або лише генералізовані тоніко-клонічні судоми. Пацієнтів рандомізували для отримання карбамазепіну КВ 400-1200 мг/день або леветирацетаму 1000-3000 мг/день, тривалість лікування складала 121 тиждень в залежності від відповіді.

Відсутність судом упродовж шести місяців досягалась у 73% пацієнтів, яких лікували леветирацетамом, та 72,8% пацієнтів, яких лікували карбамазепіном КВ; відкоригована абсолютна різниця між групами лікування була 0,2% (95% ДІ: ̶ 7,8 8,2). Більш ніж у половини суб'єктів судоми не виникали упродовж 12 місяців (56,6% та 58,5% суб'єктів з груп леветирацетаму та карбамазепіну КВ відповідно).

У дослідженні, що відображало клінічну практику, супутній антиепілептичний засіб міг бути відмінений у обмеженої кількості пацієнтів, які відповідали на ад'юнктивну терапію з застосуванням леветирацетаму (36 дорослих пацієнтів із 69).

Ад'юнктивна терапія міоклонічних судом у дорослих та підлітків віком від 12 років з ювенільною міоклонічною епілепсією

Ефективність леветирацетаму була встановлена у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 16 тижнів у пацієнтів віком від 12 років, що страждали на ідіопатичну генералізовану епілепсію з міоклонічними судомами при різних синдромах. У більшості пацієнтів була ювенільна міоклонічна епілепсія.

У цьому дослідженні дозу леветирацетаму 3000 мг/день застосовували, розділивши на 2 прийоми. У 58,3% пацієнтів із групи леветирацетаму і 23,3% пацієнтів із групи плацебо спостерігалось принаймні 50% зниження кількості днів міоклонічних судом на тиждень. При продовженому довгостроковому лікуванні у 28,6% не виникало судом упродовж принаймні 6 місяців, а у 21,0% не виникало судом упродовж принаймні 1 року.

Ад'юнктивна терапія первинних генералізованих тоніко-клонічних судом у дорослих та підлітків віком від 12 років з ідіопатичною генералізованою епілепсією

Ефективність леветирацетаму була встановлена у 24-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, що включало дорослих, підлітків та обмежену кількість дітей, що страждали на ідіопатичну генералізовану епілепсію із первинними генералізованими тоніко-клонічними (ПГТК) судомами при різних синдромах (ювенільна міоклонічна епілепсія, ювенільна абсансна епілепсія, дитяча абсансна епілепсія, або епілепсія з великим епілептичним нападом при пробудженні). У цьому дослідженні дозу леветирацетаму 3000 мг/день для дорослих або 60 мг/кг/день для дітей застосовували, розділивши на 2 прийоми.

У 72,2% пацієнтів із групи леветирацетаму і 45,2% пацієнтів із групи плацебо спостерігалось 50% або більше зниження частоти виникнення ПГТК судом на тиждень. При продовженому довгостроковому лікуванні у 47,4% не виникало судом упродовж принаймні 6 місяців, а у 31,5% не виникало судом упродовж принаймні 1 року.

Фармакокінетика.

Леветирацетам є високорозчинною сполукою з високою проникною здатністю. Фармакокінетичний профіль лінійний із низькою індивідуальною варіабельністю. Після повторного застосування кліренс не змінюється. Немає доказів варіабельності залежно від статі, раси або циркадного ритму. Фармакокінетичний профіль є порівнянним у здорових волонтерів та пацієнтів із епілепсією.

Оскільки абсорбція повна та лінійна, плазмові рівні можна передбачити на основі пероральної дози леветирацетаму, вираженої у мг/кг маси тіла. Тому немає необхідності в спостереженні за плазмовим рівнем леветирацетаму.

У дорослих та дітей показана значна кореляція між концентраціями в слині та плазмі (коефіцієнт концентрацій у слині/плазмі різнився від 1 до 1,7 при застосуванні таблеток та через 4 годинипісля застосування перорального розчину).

Дорослі та підлітки

Абсорбція

Після перорального застосування леветирацетам швидко абсорбується. Абсолютна оральна біодоступність наближається до 100%. Пікові концентрації в плазмі (Cmax) ̶ через 1,3 години після застосування. Рівноважний стан досягається через два дні при застосуванні двічі на день.

Пікові концентрації (Cmax) загалом становлять 31 та 43 мкг/мл після прийому денної дози
1000 мг двічі на день відповідно.

Абсорбція залежить від дози і не змінюється при споживанні їжі.

Розподіл

Даних про розподіл у тканинах людини немає.

Ні леветирацетам, ні його первинний метаболіт не прив'язуються значною мірою до протеїнів плазми (<10%). Об'єм розподілу леветирацетаму складає приблизно 0,5-0,7 л/кг, це значення близьке до значення загального об'єму води в організмі.

Біотрансформація

У людини леветирацетам метаболізується незначним чином. Основний метаболічний шлях (24% дози) - ферментний гідроліз ацетамідної групи. Продукування первинного метаболіту, ucb L057, не підтримується лізоформами печінкового цитохрому Р450. Гідроліз ацетамідної групи піддавався вимірюванню у великій кількості тканин, зокрема у клітинах крові. Метаболіт ucb L057 є фармакологічно неактивним.

Також ідентифікували два другорядних метаболіти. Один було отримано шляхом гідроксилювання піролідонового кільця (1,6% дози), а інший - шляхом відкриття піролідонового кільця (0,9% дози).

Інші не ідентифіковані компоненти складали тільки 0,6% дози.

Не спостерігалоса взаємоперетворення енантіомерів in vivo для леветирацетаму або його первинного метаболіту.

In vitro було показано, що леветирацетам та його первинний метаболіт не інгібують активність основних людських ізоформ печінкового цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6]) та епоксидгідроксилази. До того ж, леветирацетам не впливає на глюкуронідизацію вальпроєвої кислоти in vitro.

В культурі гепатоцитів людини леветирацетам не впливав або впливав не значним чином на CYP1A2, SULT1E1 або UGT1A1. Леветирацетам викликав слабко виражену індукцію CYP2B6 та CYP3A4. Дані in vitro та дані in vivo щодо взаємодії з перороральними контрацептивами, дигоксином і варфарином вказують на те, що in vivo не очікується значної індукції ферментів. Отже, взаємодія леветирацетаму з іншими речовинами є малоймовірною.

Елімінація

Період напіввиведення з плазми у дорослих був 7±1 година і не змінювався залежноі від дози, способу застосування або повторного застосування. Середній загальний кліренс становив
0,96 мл/хв/кг.

Основний шлях виведення - з сечею, що складає 95% дози (приблизно 93% дози виділялось упродовж 48 годин). Виділення з калом становило лише 0,3% дози.

Кумулятивне виділення леветирацетаму і його первинного метаболіту з сечею дорівнювало 66% і 24% дози відповідно упродовж перших 48 годин.

Нирковий кліренс леветирацетаму і ucb L057 становить 4,2 мл/хв/кг, а це вказує на те, що леветирацетам виділяється шляхом клубочкової фільтрації з наступною канальцевою реабсорбцією і що первинний метаболіт також виділяється за допомогою активної канальцевої секреції на додачу до клубочкової фільтрації.

Елімінація леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Літні люди

У літніх пацієнтів період напіввиведення збільшується приблизно на 40% (від 10 до 11 годин). Це пов'язано зі зниженням ниркової функції в цій популяції.

Ниркова недостатність

Явний загальний кліренс леветирацетаму і його первинного метаболіту корелює з кліренсом креатиніну. Тому рекомендується коригувати підтримувальну денну дозу леветирацетаму на основі кліренсу креатиніну у пацієнтів із помірною та серйозною нирковою недостатністю.

В ануричних дорослих суб'єктів із захворюванням нирок у кінцевій стадії період напіввиведення складав приблизно 25 і 3,1 години під час інтердіалізного та інтрадіалізного періодів відповідно.

Фракційне видалення леветирацетаму становило 51% під час типового 4-годинного процесу діалізу.

Печінкова недостатність

У суб'єктів із слабко вираженою та помірною печінковою недостатністю відносної модифікації кліренсу леветирацетаму не було. У більшості суб'єктів із серйозною печінковою недостатністю кліренс леветирацетаму знижувався більш ніж на 50% через супутню ниркову недостатність.

Діти віком від 4 до 12 років

Після однократної пероральної дози (20 мг/кг) в дітей із епілепсією віком від 6 до 12 років період напіввиведення леветирацетаму був 6,0 годин. Явний кліренс, відкоригований для маси тіла, був приблизно на 30% вище, ніж у дорослих-епілептиків.

Після повторного застосування пероральної дози (від 20 до 60 мг/кг/день) у дітей із епілепсією віком від 4 до 12 років леветирацетам швидко абсорбувався. Пікова концентрація в плазмі спостерігалась через 0,5-1,0 годину після застосування. Для пікових концентрацій у плазмі та площі під кривою спостерігались лінійні та дозопропорційні збільшення. Період напіввиведення був приблизно 5 годин. Явний кліренс становив 1,1 мл/хв/кг.

Клінічні характеристики

Показання

Левінорин показаний як монотерапія для лікування парціальних нападів, із вторинною генералізацією або без неї, у дорослих та підлітків віком від 16 років із уперше виявленою епілепсією.

Левінорин показаний як ад'юнктивна терапія:

̶ парціальних нападів із вторинною генералізацією або без неї, у дорослих і дітей віком від 4 років із епілепсією;

̶ міоклонічних судом у дорослих та підлітків віком від 12 років із ювенільною міоклонічною епілепсією;

̶ первинних генералізованих тоніко-клонічних судом у дорослих та підлітків віком від 12 років із ідіоматичною генералізованою епілепсією;

Левінорин, концентрат, є альтернативою для пацієнтів, коли пероральне застосування тимчасово є неможливим.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини до інших похідних піролідону або до будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Протиепілептичні лікарські засоби

Передреєстраційні дані з клінічних досліджень, проведених у дорослих, вказують, що леветирацетам не впливав на сироваткові концентрації антиепілептичних лікарських засобів (фенітоїну, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, фенобарбіталу, ламотригіну, габапентину та примідону) і що ці антиепілептичні лікарські засоби не впливали на фармакокінетику леветирацетаму.

Також немає доказів клінічно значущої взаємодії лікарських засобів у педіатричних пацієнтів, що отримували до 60 мг/кг/день леветирацетаму. Ретроспективне оцінювання фармакокінетичної взаємодії у дітей із епілепсією (від 4 до 17 років) підтвердило, що ад'юнктивна терапія з пероральним застосуванням леветирацетаму не впливала на рівноважні сироваткові концентрації одночасно застосованих карбамазепіну та вальпроату. Однак дані дозволяють припустити вищий на 20% кліренс леветирацетаму у дітей, що приймають антиепілептичні лікарські засоби - індуктори ферментів. Коригування дози не вимагається.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг чотири рази на добу), блокатор секреції ниркових канальців, виявив інгібування ниркового кліренсу первинного метаболіту, а не леветирацетаму. Однак концентрація цього метаболіту залишається низькою.

Метотрексат

Повідомлялось, що одночасне застосування леветирацетаму та метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/пролонгації концентрації метотрексату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату та леветирацетаму в крові слід ретельно контролювати у пацієнтів, які одночасно приймають ці два лікарських засоби.

Пероральні контрацептиви

Леветирацетам у дозі 1 000 мг на добу не впливав на фармакокінетику пероральних контрацептивів (етинілестрадіол та левоноргестрел); ендокринні параметри (лютеїнізуючий гормон та прогестерон) без змін. Леветирацетам 2000 мг на добу не впливав на фармакокінетику дигоксину та варфарину; протромбіновий час без змін. Одночасний прийом дигоксину, пероральних контрацептивів та варфарину не впливав на фармакокінетику леветирацетаму.

Антациди

Доступних даних стосовно впливу антацидів на абсорбцію леветирацетаму немає.

Проносні засоби

В окремих випадках повідомлялося про зниження ефективності леветирацетаму в разі прийому осмотичного проносного макроголу одночасно з пероральним прийомом леветирацетаму. Таким чином, макрогол не слід приймати перорально протягом однієї години до та протягом однієї години після прийому леветирацетаму.

Їжа та алкоголь

Межі абсорбції леветирацетаму не змінювалися під впливом їжі, але показник абсорбції незначно змінювався.

Доступних даних стосовно взаємодії леветирацетаму з алкоголем немає.

Особливості застосування

Припинення прийому

Згідно з поточною клінічною практикою, якщо необхідно припинити прийом леветирацетаму, рекомендується робити це поступово (наприклад, для дорослих і підлітків вагою понад 50 кг: зниження по 500 мг двічі на день кожні 2-4 тижні; для немовлят від 6 місяців, дітей та підлітків вагою менше 50 кг: зниження дози не повинно перевищувати 10 мг/кг двічі на день кожні два тижні; у немовлят (до 6 місяців): зниження дози не повинно перевищувати 7 мг/кг двічі на день кожні два тижні).

Ниркова недостатність

Застосування леветирацетаму пацієнтам із нирковою недостатністю вимагає коригування дози. У пацієнтів із серйозно погіршеною печінковою функцією перед призначенням дози рекомендується оцінювати ниркову функцію.

Гостре ураження нирок

Застосування леветирацетаму рідко асоціювалось з гострим ураженням нирок, що тривало від декількох днів до декількох місяців.

Аналіз крові

Повідомлялося про рідкісні випадки зниження кількості клітин крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія, панцитопенія), що асоціювалися з прийомом леветирацетаму. Зазвичай такі випадки спостерігалися на початку лікування леветирацетамом. Рекомендується проводити загальний аналіз крові піцієнтам, які відчувають слабкість, лихоманку, мають рецидивуючі інфекції або порушення згортання крові.

Суїцид

У пацієнтів, яких лікували антиепілептичними засобами (зокрема леветирацетамом), спостерігалися спроби суїциду, суїцидальне мислення та поведінка. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих випробувань анти епілептичних лікарських засобів показав ризик виникнення суїцидальних думок і поведінки. Механізм цього ризику невідомий.

Тому слід спостерігати за пацієнтами на предмет появи ознак депресії та/або суїцидального мислення і поведінки і призначати належне лікування. Пацієнтам (та особам, які про них піклуються) радять звертатись до лікаря у разі появи ознак депресії та/або суїцидального мислення або поведінки.

Діти

Дані стосовно дітей не дають приводу припустити наявність впливу на ріст та статеве дозрівання. Однак довгостроковий вплив на здатність до навчання, інтелект, ріст, ендокринну функцію, статеве дозрівання та дітородний потенціал у дітей залишається невідомим.

Левінорин містить 2.5 ммоль (або 57 мг) натрію на максимальну однократну дозу (0,8 ммоль (або 19 мг) на флакон). Це слід взяти до уваги пацієнтам, що дотримуються дієти з контрольованим споживанням натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Постреєстраційні дані стосовно понад 1000 жінок, яким застосовували леветирацетам як монотерапію під час першого триместру вагітності, не вказують на суттєве підвищення ризику значних вроджених вад, хоча тератогенний ризик повністю виключити не можна. Лікування кількома антиепілептичними лікарськими засобами пов'язане з вищим ризиком вроджених вад, ніж монотерапія, тому слід надавати перевагу монотерапії. Дослідження у тварин показали репродуктивну токсичність.

Левінорин не рекомендується вагітностним та жінокам дітородного віку, що не використовують контрацепцію, якщо в цьому немає клінічної необхідності.

Як і у випадку з іншими антиепілептичними лікарськими засобами, фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності спостерігалося зниження концентрацій леветирацетаму в плазмі. Це зниження є більш вираженим під час третього триместру (до 60% базальної концентрації до вагітності). Слід забезпечити належний клінічний нагляд за вагітними жінками, яких лікують леветирацетамом. Припинення антиепілептичної терапії загострити захворювання, що буде шкідливим для матері і плоду.

Грудне вигодовування

У людині леветирацетам виділяється у грудне молоко. Тому годування груддю не рекомендується. Однак якщо лікування леветирацетамом потрібне під час грудного вигодовування, слід зважити користь/ризик лікування, враховуючи важливість годування груддю.

Фертильність

В дослідженнях у тварин впливу на фертильність не виявлено. Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень впливу на здатність керувати автотранспортними засобами та управляти механізмами не проводилось.

У деяких пацієнтів може виникати сонливість або інші симптоми, пов'язані з центральною нервовою системою, особливо на початку лікування або після підвищення дози. Тому пацієнтам слід утриматись від керування автотранспортними засобами та управління механізмами, поки не буде встановлено, що їхня здатність до такої діяльності не погіршилась.

Спосіб застосування та дози

Дози

Монотерапія для дорослих та підлітків віком від 16 років

Рекомендована початкова доза - 250 мг двічі на день, яку через два тижні підвищують до початкової терапевтичної дози 500 мг двічі на день. Потім дозу можна підвищити ще на 250 мг двічі на день залежно від клінічної відповіді. Максимальна доза - 1500 мг двічі на день.

Додаткова терапія для дорослих (≥18 років) та підлітків (12-17 років) вагою 50 кг і більше

Початкова терапевтична доза - 500 мг двічі на день. Цю дозу можна застосовувати з першого дня лікування. В залежності від клінічної відповіді і толерантності денну дозу можна підвищити до 1500 мг двічі на день. Змінювати дозу можна за допомогою підвищень або понижень у розмірі 500 мг двічі на день кожні 2-4 тижні.

Тривалість лікування

Немає досвіду застосування леветирацетаму внутрішньовенно довше 4 тижнів.

Особливі популяції

Літні пацієнти від 65 років

Рекомендується коригувати дозу літнім пацієнтам із погіршеною нирковою функцією.

Ниркова недостатність

Слід індивідуально підбирати денну дозу відповідно до ниркової функції.

Для дорослих пацієнтів дозу коригують, як вказано у таблиці нижче. Для користування цією таблицею слід визначити кліренс креатиніну пацієнта (КЛкр) у мл/хв. КЛкр у мл/хв виходячи зі значення креатиніну сироватки (мг/дл). Для дорослих та підлітків вагою 50 кг і більше, КЛкр визначають за такою формулою:

Потім КЛкр коригують відповідно до площі поверхні тіла (ППТ) таким чином:

Коригування дози для дорослих та підлітків вагою понад 50 кг із погіршеною нирковою функцією.

(1) У перший день лікування леветирацетамом рекомендована навантажувальна доза 750 мг.

(2) Після діалізу рекомендується додаткова доза 250-500 мг.

Для дітей із нирковою недостатністю дозу леветирацетаму необхідно коригувати відповідно до ниркової функції, оскільки кліренс леветирацетаму пов'язаний із нирковою функцією. Ця рекомендація ґрунтується на дослідженні дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю.

Для дітей та підлітків вагою менше 50 кг кліренс креатиніну у мл/хв/1,73 м2 можна розрахувати, виходячи зі значення креатиніну сироватки (мг/дл) за допомогою такої формули (формула Шварца):

ks =3D 0,45 у доношених немовлят віком до 1 року

ks =3D 0,55 у дітей віком до 13 років та дівчат-підлітків

ks=3D0,7 у хлопців-підлітків

Коригування дози для немовлят, дітей та підлітків вагою менше 50 кг із погіршеною нирковою функцією.

(1) У перший день лікування леветирацетамом рекомендована навантажувальна доза 15 мг/кг (0.15 мл/кг).

(2) Після діалізу рекоменkдується додаткова доза 5-10 мг/кг (0,05 - 0,10 мл/кг).

Печінкова недостатність

Для пацієнтів із слабко вираженою або помірною печінковою недостатністю коригувати дозу не потрібно. У пацієнтів із серйозною печінковою недостатністю кліренс креатиніну може применшувати ниркову недостатність. Тому при кліренсі креатиніну <60 мл/хв/м2 рекомендоване зниження щоденної підтримувальної дози на 50%.

Діти

Лікар повинен призначати найбільш підходящу лікарську форму і дозі відповідно до віку і ваги.

Монотерапія

Безпека та ефективність леветирацетаму для дітей та підлітків віком до 16 років монотерапії не встановлена.

Додаткова терапія дітей віком від 6 місяці) вагою менше 50 кг

Початкова терапевтична доза - 10 мг/кг двічі на день.

Залежно від клінічної відповіді і толерантності дозу можна підвищувати до 30 мг/кг двічі на день. Підвищення або зниження дози неповинна перевищувати 10 мг/кг двічі на день кожні два тижні. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Дозування для дітей вагою 50 кг і вище таке ж, як для дорослих.

Рекомендації відносно доз для дітей та підлітків

(1) Діти вагою 25 кг і менше повинні починати лікування зі 100 мг/мл леветирацетаму у вигляді розчину для

перорального застосування.

(2) Доза для дітей та підлітків вагою 50 кг і більше така ж, як для дорослих.

Додаткова терапія для дітей до 4 років

Безпеку та ефективність леветирацетаму у вигляді концентрату для приготування розчину для інфузій для немовлят і дітей до 4 років не встановлено.

Спосіб застосування

Терапію Левінорином можна починати з внутрішньовенного або перорального застосування.

Переходити з перорального застосування на внутрішньовенне застосування або навпаки можно безпосередньо без титрування. Загальна денна доза і частота застосування при цьому залишаються незмінними.

Діти.

Лікар повинен призначати найбільш підходящу лікарську форму і дозу відповідно до віку і ваги.

Передозування

Симптоми

При передозуванні леветирацетаму спостерігалися сонливість, збудження, агресивність, пригнічення свідомості, дихальна недостатність і кома.

Лікування передозування

Після гострого передозування можна провести промивання шлунка або викликати блювання. Не існує специфічного антидоту для леветирацетаму. Лікування передозування має бути симптоматичним і може включати гемодіаліз. Ефективність екстракту діалізатора складає 60% для леветирацетаму і 74% для первинного метаболіту.

Побічні реакції

Профіль побічних явищ, поданий нижче, ґрунтується на результатах зведених плацебо-контрольованих клінічних випробувань за всіма показаннями 3,416 пацієнтів, яких лікували леветирацетамом. Ці дані стасуються застосування леветирацетаму у відповідних відкритих розширених дослідженнях, а також у післяреєстраційний період. Найчастіше повідомлялось про такі небажані реакції, як назофарингіт, сонливість, головний біль, втома і запаморочення. Профіль безпеки леветирацетаму загалом однаковий у різних вікових групах (дорослі та педіатричні пацієнти) та при всіх затверджених показаннях.

Небажані реакції, про які повідомлялося протягом клінічних досліджень (дорослі, підлітки, діти та немовлята віком від 1 місяця) та постмаркетингового періоду, наведені нижче в таблиці відповідно до органів та систем і за частотою. Частота визначається таким чином: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10); непоширені (від ≥ 1/1000 до < 100); рідкісні (від ≥ 1/ 10 000 до < 1/1000) та поодинокі (< 1/10 000).

*Поширеність у пацієнтів з Японії значно вища, у порівнянні з іншими.

Рідко спостерігались випадки енцефалопатії після прийому леветирацетаму, які виникали зазвичай на початку лікування (від кількох днів до кількох місяців), та минали після припинення лікування.

Клінічно значущі побічні реакції

Рабдоміоліз.

Пацієнти повинні перебувати під регулярним медичним контролем. Якщо з'являються такі симптоми, як біль у м'язах, слабкість, підвищення рівня креатинкінази (креатинфосфокінази), підвищення рівня міоглобіну в крові та сечі, потрібно припинити застосування препарату та вжити відповідних заходів.

Опис окремих небажаних реакцій

Ризик анорексії є вищим у разі одночасного застосування топірамату та леветирацетаму. У декількох випадках алопеції повернення до нормального стану спостерігалося після припинення прийому леветирацетаму.

У деяких випадках панцитопенії була встановлена супресія кісткового мозку.

Діти

Серед пацієнтів віком від 1 місяця до 4 років загалом 190 пацієнтів проходили лікування із застосуванням леветирацетаму в межах плацебо-контрольованих досліджень і розширених відкритих досліджень. 60 із цих пацієнтів проходили лікування із застосуванням леветирацетаму в межах плацебоконтрольованих досліджень. Серед пацієнтів віком від 4 до 16 років усього 645 осіб проходили лікування із застосуванням леветирацетаму в межах плацебоконтрольованих досліджень і розширених відкритих досліджень. 223 із цих пацієнтів проходили лікування із застосуванням леветирацетаму в межах плацебоконтрольованих досліджень. В обох зазначених вікових групах до цих даних додавалися дані постмаркетингового періоду застосування леветирацетаму.

Профіль небажаних явищ, пов'язаних із леветирацетамом, загалом не відрізняється у різних групах. Результати, пов'язані з безпечністю для дітей під час плацебоконтрольованих клінічних досліджень, були порівнянними з профілем безпечності леветирацетаму для дорослих за винятком небажаних реакцій, пов'язаних із поведінкою, а також небажаних реакцій з боку психіки, які були більш поширеними у дітей, ніж у дорослих. У дітей та підлітків віком від 4 до 16 років частіше, ніж в інших вікових групах спостерігалося блювання ( 11,2%), збудженість (поширені 3,4%), зміни настрою (2,1%), афективну лабільність (1,7%), агресія (8,2%), відхилення в поведінці (5,6%) та апатичність (3,9%). У немовлят і дітей віком від 1 місяця до 4 років частіше, ніж в інших вікових групах спостерігалося про дратівливість (11,7%) та порушення координації рухів (3,3%).

У межах подвійного сліпого плацебоконтрольованого дослідження, спрямованого на вивчення безпечності препарату для дітей, проводилася оцінка впливу леветирацетаму на когнітивні та нейропсихологічні показники у дітей від 4 до 16 років із нападами парціальних судом.

За результатами дослідження, леветирацетам не виявляв меншої ефективності від плацебо щодо змін у порівнянні з вихідними показниками памʼяті та уваги. Показники поведінкової та емоційної функції вказували на погіршення у пацієнтів, які приймали леветирацетам. Однак в індивідуумів, які приймали леветирацетам у межах довготривалого відкритого дослідження з відстеженням віддалених результатів, у середньому не спостерігалося погіршення поведінкової та емоційної функції, зокрема показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідні показники.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Важливо повідомляти про підозрювані небажані реакції після виходу лікарського засобу на ринок. Медиків просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції за допомогою вітчизняної системи надання звітів.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Спеціальні умови зберігання не вимагаються.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. 1 флакон 5 мл у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Випуск серій:

Лек Фармацевтична компанія д.д./

Lek Pharmaceuticals d.d.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Веровшкова 57, Любляна 1526, Словенія/

Verovskova 57, 1526 Ljubljana, Slovenia.