Іринотекану Гідрохлорид

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ІРИНОТЕКАНУ ГІДРОХЛОРИД

(IRINOTECAN HYDROCHLORIDE)

Склад

діюча речовина: irinotecan;

1 мл концентрату містить 20 мг іринотекану гідрохлориду тригідрату;

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), кислота молочна, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин світло-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X X19.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Іринотекан є напівсинтетичною похідною камптотецину. Це протипухлинний препарат, що виступає специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксил-естерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною, порівняно з іринотеканом, відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та спричиняє цитотоксичну дію. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та є специфічним до S-фази клітинного циклу.

Було встановлено, що іринотекан та SN-38 in vitro не розпізнаються значною мірою мультирезистентним білком Р-глікопротеїном і чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Крім того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують мультирезистентний білок Р-глікопротеїн (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р 388). Крім протипухлинної активності, найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Фармакокінетика/фармакодинаміка.

Вираженість основних проявів токсичності, що мали місце при застосуванні препарату «Іринотекану гідрохлорид» (наприклад, лейкопенія та діарея), пов'язана з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувались рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї і значеннями AUC іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.

• Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного
SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різноманітних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. Один особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку в промоторі; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі, як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов'язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати метааналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (3-го та 4-го ступеня) після введення середніх або високих доз іринотекану (> 150 мг/м2). Зв'язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, що є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

На сьогоднішній день недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика.

У дослідженні І фази за участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м2 поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії, було продемонстровано, що профіль виведення іринотекану має двофазний характер. Середній кліренс препарату з плазми становив 15 л/год/м2, а об'єм розподілу у рівноважному стані (Vss) дорівнював 157 л/м2 поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми у першій фазі трифазної моделі дорівнював 12 хв, у другій фазі - 2,5 години, а період напіввиведення дорівнював 14,2 години. Виведення SN-38 носить двофазний характер, а середня тривалість періоду напіввиведення цієї сполуки дорівнює 13,8 години. Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м2 поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 г/мл для SN-38, а середні значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) становили 34 мкг•год/мл та 451 нг•год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.

Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану був проведений у вибірці 148 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Ці пацієнти отримували іринотекан у різних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІ фази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень І фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно дозі СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.

Зв'язування з білками плазми in vitro становило приблизно 65 % для іринотекану та приблизно 95 % для SN-38.

Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням препарату, міченого ізотопом 14С, продемонстрували, що більш ніж 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі), 22 % - із сечею.

Кожен з 2 нижченазваних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:

- гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон'югата за допомогою печінки та нирок (менш ніж 0,5 % дози іринотекану). Вважають, що SN-38-глюкуронід надалі зазнає гідролізу у кишковому тракті;

- окислення за допомогою цитохромів P4503A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідної амінопепнатоєвої кислоти та похідноі первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Далі у порядку зниження кількості йдуть похідна амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 проявляє значущу цитотоксичну дію.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази кліренс іринотекану знижується на 40 %. У пацієнтів цієї групи після введення 200 мг/м2 поверхні тіла іринотекану спостерігається така ж експозиція препарату у плазмі крові, як і при введенні 350 мг/м2 поверхні тіла іринотекану пацієнтам з нормальними показниками функції печінки.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

• у комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою - для пацієнтів, які не отримували раніше хіміотерапію для лікування поширеного захворювання;

• як монотерапія - для пацієнтів, у яких лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявилося неефективним.

У комбінації з цетуксимабом «Іринотекану гідрохлорид» застосовують для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори епідермального фактора росту, пацієнтам, які раніше не отримували лікування метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним.

У комбінації з 5-фторурацилом, фоліновою кислотою та бевацизумабом «Іринотекану гідрохлорид» застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) «Іринотекану гідрохлорид» застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання

• Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату «Іринотекану гідрохлорид».

• Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосування»).

• Період годування груддю.

• Рівень білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази.

• Тяжка недостатність кісткового мозку.

• Стан здоров'я за індексом ВООЗ > 2.

• Супутнє лікування звіробоєм.

• Вакцинація проти жовтої лихоманки (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром'язової взаємодії. Оскільки «Іринотекану гідрохлорид» чинить антихолінестеразну дію, препарати, що також чинять антихолінестеразну дію, можуть збільшувати тривалість нейром'язового блокування сульфаметонію та протидіяти нейром'язовому блокуванню недеполяризувальних препаратів.

Результати декількох досліджень продемонстрували, що одночасне застосування протисудомних препаратів-індукторів CYP3A (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) знижує рівень експозиції іринотекану, SN-38 та SN-38-глюкуроніду і призводить до зменшення фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % чи навіть більше. Крім індукції цитохрому P4503A, зниження рівня експозиції іринотекану та його метаболітів може бути обумовлене також посиленою глюкуронізацією і більш інтенсивним виведенням з жовчю.

У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту SN-38 знижувалась на 109 % порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії.

Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори (наприклад, кетоконазол) або індуктори (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) метаболізму лікарських препаратів через цитохром P4503A4. Одночасне застосування іринотекану та індукторів/інгібіторів цього метаболічного шляху може призводити до зміни інтенсивності метаболізму іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»). У невеликому дослідженні фармакокінетики (n =3D 5), де іринотекан у дозі 350 мг/м2 поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %.

Звіробій знижує рівень SN-38 у плазмі крові. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одночасне застосування іринотекану з атазанавіру сульфатом (потужний інгібітор CYP3A4 та UGT1A1) може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарям слід враховувати цю можливість при одночасному призначенні цих двох препаратів.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів.

У пацієнтів з пухлинами існує підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ. Тому таким пацієнтам зазвичай застосовують антикоагулянти. За наявності показань до застосування антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К необхідно частіше, ніж звичайно, контролювати міжнародне нормалізоване відношення. Це пов'язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Протипоказано одночасне застосування із препаратом «Іринотекану гідрохлорид».

- Вакцини проти жовтої лихоманки - через ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину із летальним наслідком.

Не рекомендовано одночасно застосовувати нижченаведені лікарські засоби із препаратом «Іринотекану гідрохлорид».

- Живі атенуйовані вакцини (за винятком вакцини проти жовтої лихоманки) - через ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад, інфекційних захворювань). Такий ризик збільшується у пацієнтів із пригніченим імунітетом внаслідок основного захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (поліомієліт).

- Фенітоїн - через ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності печінкового метаболізму під впливом фенітоїну.

Нижчевказані лікарські засоби застосовувати разом із препаратом «Іринотекану гідрохлорид» слід з обережністю.

- Циклоспорин, такролімус - через ризик надмірного пригнічення імунної системи у зв'язку з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.

Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Особливості застосування

Застосовувати Іринотекану гідрохлорид слід виключно у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Цей препарат слід застосовувати тільки під контролем лікаря із досвідом проведення протиракового хіміотерапевтичного лікування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у нижчевказаних випадках «Іринотекану гідрохлорид» необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування:

- для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів з індексом загального стану 2 за ВООЗ;

- у окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельне спостереження в умовах стаціонару.

Відстрочена діарея.

Слід попередити пацієнтів про ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату «Іринотекану гідрохлорид», або в будь-який момент до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідкого випорожнення становила 5 днів з моменту введення препарату «Іринотекану гідрохлорид». Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію. До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на вихідному рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров'я ³ 2 та жінки. За відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідкого випорожнення пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили «Іринотекану гідрохлорид». Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнт повинен повідомити про виникнення діареї свого лікаря з відділення, в якому йому вводили «Іринотекану гідрохлорид».

Рекомендоване на сьогоднішній день протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення. Схема лікування не підлягає модифікації. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше ніж 48 годин у зв'язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше ніж 12 годин.

У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижча за 500 клітин/мм3), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра дії.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у таких випадках:

- діарея, що супроводжується гарячкою;

- діарея тяжкого ступеня (пацієнту необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);

- діарея, що зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові.

Протягом лікування препаратом «Іринотекану гідрохлорид» рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура > 38 °C та кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм3) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам із ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

З боку печінки.

На вихідному рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв'язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика») та підвищеним ризиком гематотоксичності. Стосовно пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази - див. розділ «Протипоказання».

Нудота та блювання.

Перед початком кожного курсу лікування препаратом «Іринотекану гідрохлорид» рекомендується з профілактичною метою застосовувати антиблювотні препарати. При застосуванні препарату часто повідомлялося про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром.

За відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції») у випадку розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з іншими симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25 мг атропіну сульфату підшкірно.

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам з гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз препарату «Іринотекану гідрохлорид» рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади дихання.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо пов'язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. За пацієнтами з факторами ризику під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазація.

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У разі потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку.

У зв'язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату «Іринотекану гідрохлорид» слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.

Пацієнти не повинні застосовувати «Іринотекану гідрохлорид» до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Досліджень цієї категорії пацієнтів не проводили (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Захворювання серця.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Тому пацієнти з факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Вплив імунодепресантів/підвищена схильність до інфекцій.

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам з ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі іринотекану) імунітетом може призвести до розвитку серйозних інфекцій, навіть з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які застосовують іринотекан. Дозволяється застосування інактивованих вакцин, проте реакція на такі вакцини може бути послабленою.

Променева терапія.

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікувати пацієнтів, які раніше зазнавали масштабного опромінення, слід з обережністю. Залежно від обраної схеми лікування для цієї групи пацієнтів можуть бути застосовані особливі рекомендації щодо дозування.

Інші фактори.

Оскільки цей препарат містить D-сорбіт, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

Протягом лікування та щонайменше протягом 3 місяців після завершення лікування пацієнтам слід застосовувати контрацепцію.

Слід уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (наприклад, кетоконазол) або індукторами (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності.

Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан має ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, беручи до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати «Іринотекану гідрохлорид» під час вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Жінки, які можуть завагітніти.

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективних заходів для запобігання вагітності під час лікування та протягом 1 місяця після лікування, а чоловікам - під час лікування та протягом 3 місяців після закінчення курсу лікування.

Вплив на репродуктивну функцію.

Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.

Період годування груддю.

Мічений 14С іринотекан був виявлений у молоці самок тварин. Невідомо, чи виділяється іринотекан у грудне молоко людини. Тому, через імовірність виникнення побічних реакцій у дітей, годування груддю протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24 годин після застосування препарату «Іринотекану гідрохлорид» та рекомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Препарат призначений для лікування виключно дорослих. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування до внутрішньовенного введення розчину.

Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін'єкції, розчин препарату «Іринотекану гідрохлорид» слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у концентраті або у розчині є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, набирають каліброваним шприцом необхідну кількість концентрату препарату «Іринотекану гідрохлорид» з флакона та вводять дозу в пакет або пляшку об'ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Ретельно перемішують розчин, вручну обертаючи ємність.

Рекомендовані дози препарату.

При монотерапії препарат «Іринотекану гідрохлорид» зазвичай призначають 1 раз на 3 тижні. Водночас пацієнтам, яким може бути необхідно більш ретельне спостереження або які знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, можна призначити щотижневу схему застосування препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату «Іринотекану гідрохлорид» становить 350 мг/м2 поверхні тіла, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв через кожні 3 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпеку застосування препарату «Іринотекану гідрохлорид» у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фоліновою кислотою (ФК) оцінювали при застосуванні «Іринотекану гідрохлориду» та 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні (див. розділ «Фармакодинаміка»). Рекомендована доза препарату «Іринотекану гідрохлорид» становить 180 мг/м2 поверхні тіла, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолінової кислоти або 5-фторурацилу. Зазвичай, застосовують таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Корекція дози.

Іринотекану гідрохлорид слід вводити після зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку, Канада) та після повного припинення пов'язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату «Іринотекану гідрохлорид» та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії.

Слід відкласти початок лікування на 1-2 тижні до зникнення пов'язаних з лікуванням побічних реакцій.

При розвитку нижчевказаних побічних реакцій дозу препарату «Іринотекану гідрохлорид» та/або 5-ФУ слід знизити на 15-20 %:

- гематотоксичність (нейтропенія 4-го ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3-4-го ступеня, що супроводжується гарячкою 2-4-го ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (4-го ступеня));

- негематологічна токсичність (3-4-го ступеня).

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу.

Тривалість лікування.

Лікування препаратом «Іринотекану гідрохлорид» слід продовжувати до об'єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Монотерапія.

• Пацієнтам з індексом загального стану ≤2 початкову дозу препарату «Іринотекану гідрохлорид» необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому у цих пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.

• Для пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 раза рекомендована доза препарату «Іринотекану гідрохлорид» становить 350 мг/м2 поверхні тіла.

• Для пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази рекомендована доза препарату «Іринотекану гідрохлорид» становить 200 мг/м2 поверхні тіла.

• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази не слід застосовувати «Іринотекану гідрохлорид» (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування препарату «Іринотекану гідрохлорид» у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

Застосовувати «Іринотекану гідрохлорид» пацієнтам з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш уважного спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Подібно до інших протипухлинних препаратів, «Іринотекану гідрохлорид» слід готувати до застосування та застосовувати з обережністю. Застосування захисних окулярів, маски та рукавичок є обов'язковим.

У разі потрапляння концентрату або розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у разі потрапляння на слизові оболонки - слід негайно промити вражене місце водою.

Утилізація.

Всі матеріали, що застосовуються для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

Діти.

Препарат призначений для лікування виключно дорослих.

Передозування

Були отримані повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до препарату «Іринотекану гідрохлорид» не існує. Слід проводити інтенсивне підтримувальне лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та щоб вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

Побічні реакції

Описані у цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану. Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня. Додаткові побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали побічним реакціям, що очікувалися при застосуванні цетуксимабу (наприклад акнеподібні висипання 88 %).

Артеріальна гіпертензія 3-го ступеня була основним суттєвим ризиком, що супроводжував додавання бевацизумабу до схеми лікування болюсним іринотеканом/5-ФУ/ФА. Також при застосуванні цієї схеми дещо збільшувалась частота діареї та лейкопенії 3/4-го ступенів тяжкості порівняно із застосуванням лише болюсного іринотекану/5-ФУ/ФА без додавання бевацизумабу.

При лікуванні пацієнтів комбінацією капецитабіну та іринотекану побічні реакції на лікарський препарат, описані у таких пацієнтів додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

Дуже часто - побічні реакції усіх ступенів тяжкості: тромбоз/емболія.

Часто - побічні реакції усіх ступенів тяжкості: реакції гіперчутливості, ішемія/інфаркт міокарда.

Часто - побічні реакції 3-4 ступенів тяжкості: фебрильна нейтропенія.

Повну інформацію щодо побічних реакцій на капецитабін див. у інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Побічні реакції 3-го та 4-го ступенів тяжкості, про які повідомлялося при лікуванні капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

Часто - побічні реакції 3-го та 4-го ступенів тяжкості: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія та ішемія/інфаркт міокарда.

Перелічені нижче побічні реакції, розцінені як імовірно пов'язані із застосуванням препарату «Іринотекану гідрохлорид», спостерігалися у 765 пацієнтів, які отримували препарат як монотерапію в рекомендованій дозі 350 мг/м2 поверхні тіла, та 145 пацієнтів, які отримували «Іринотекану гідрохлорид» у комбінації з 5-ФУ або ФК кожні 2 тижні у рекомендованій дозі 180 мг/м2 поверхні тіла.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Відстрочена діарея.

Діарея, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату, є проявом токсичності, що лімітує дозу препарату «Іринотекану гідрохлорид».

• Монотерапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 20 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 14 % пацієнтів. Медіана розвитку першого епізоду рідкого випорожнення становила 5 днів з моменту введення «Іринотекану гідрохлориду».

• Комбінована терапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 13,1 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 3,9 % пацієнтів.

Були описані нечасті випадки розвитку псевдомембранозного коліту, один з них отримав бактеріологічне підтвердження (Clostridium difficile).

Нудота та блювання.

• Монотерапія: нудота та блювання тяжкого ступеня спостерігалися приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували антиблювотні засоби.

• Комбінована терапія: спостерігалася нижча частота розвитку нудоти та блювання тяжкого ступеня (2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Зневоднення.

Були описані випадки зневоднення, що зазвичай було пов'язане з діареєю та/або блюванням. У пацієнтів зі зневодненням, що асоціювалося з діареєю та/або блюванням мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.

Інші розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Випадки розвитку запорів, пов'язаних із застосуванням препарату «Іринотекану гідрохлорид» та/або лопераміду, спостерігалися з такою частотою:

• монотерапія: менш ніж у 10 % пацієнтів;

• комбінована терапія: 3,4 % пацієнтів.

Повідомлялося про нечасті випадки обструкції кишкового тракту, кишкової непрохідності або шлунково-кишкової кровотечі, а також про рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишечнику. Інші реакції легкого ступеня тяжкості включали анорексію, біль у животі та мукозит. Із терапією іринотеканом асоціювалися рідкісні випадки симптоматичного та безсимптомного панкреатиту.

З боку системи крові.

Нейтропенія є проявом токсичності, що лімітує дозу. Нейтропенія мала оборотний та некумулятивний характер. Медіана досягнення мінімального рівня нейтрофілів становила 8 днів як при монотерапії, так і при комбінованій терапії.

• Монотерапія: нейтропенія спостерігалася у 78,7 % пацієнтів; при цьому у 22,6 % від зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів < 500 клітин/мм3). Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, у 18 % пацієнтів число нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм3, а у 7,6 % - нижче рівня 500 клітин/мм3. Зазвичай повне одужання наступало до 22-го дня. Розвиток гарячки з тяжкою нейтропенією спостерігався у 6,2 % пацієнтів в 1,7 % циклів лікування. Інфекційні захворювання розвивались приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % циклів лікування). Приблизно у 5,3 % пацієнтів (1,1 % циклів лікування) інфекційні захворювання були пов'язані з тяжкою нейтропенією, а у 2 випадках призвели до летальних наслідків. Приблизно у 58,7 % пацієнтів спостерігалася анемія (у 8 % рівень гемоглобіну був менше ніж 8 г/дл, а у 0,9 % - менше ніж 6,5 г/дл). У 7,4 % пацієнтів (1,8 % циклів) спостерігалася тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 100 000/мм3); у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів) кількість тромбоцитів знижувалась до ≤ 50 000/мм3. Майже у всіх пацієнтів одужання наставало до 22-го дня.

• Комбінована терапія: нейтропенія спостерігалася у 82,5 % пацієнтів, при цьому у 9,8 % із зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів < 500 клітин/мм3). Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, у 67,3 % пацієнтів число нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм3, а у 2,7 % - нижче рівня 500 клітин/мм3. Зазвичай повне одужання наступало до 7-8-го дня. У 3,4 % пацієнтів у 0,9 % циклів лікування виникала гарячка з тяжкою нейтропенією. Інфекційні захворювання розвивалися приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % циклів лікування); приблизно у 2,1 % пацієнтів (0,5 % циклів лікування) інфекційні захворювання були пов'язані з тяжкою нейтропенією, а в одному випадку призвели до летального наслідку. У 97,2 % пацієнтів розвивалася анемія (у 2,1 % рівень гемоглобіну був меншим за 8 г/дл). Тромбоцитопенія (< 100 000 тромбоцитів/мм3) спостерігалася у 32,6 % пацієнтів у 21,8 % циклів лікування. Випадків тяжкої тромбоцитопенії (рівень тромбоцитів <50 000/мм3) не спостерігалося.

У постмаркетинговий період застосування було отримано повідомлення про 1 випадок розвитку периферичної тромбоцитопенії з утворенням антитіл до тромбоцитів.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.

Системні розлади та реакції у місці проведення інфузії.

Гострий холінергічний синдром.

Тимчасовий гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9 % пацієнтів при монотерапії та у 1,4 % пацієнтів - при комбінованій терапії. Основними симптомами цього синдрому були рання діарея та інші симптоми, такі як біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, розширення судин, підвищена пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, посилене сльозо- та слиновиділення, що виникали під час інфузії чи протягом 24 годин після інфузії препарату «Іринотекану гідрохлорид». Ці симптоми зникали після введення атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Астенія тяжкого ступеня спостерігалася у 10 % пацієнтів при монотерапії та у 6,2 % пацієнтів - при комбінованій терапії. Чітко встановленого причинного зв'язку із застосуванням препарату «Іринотекану гідрохлорид» не було. Гарячка за відсутності інфекційного захворювання та супутньої нейтропенії тяжкого ступеня була зареєстрована у 12 % пацієнтів при монотерапії та у 6,2 % пацієнтів - при комбінованій терапії. Реакції в місці інфузії виникали нечасто та були легкого ступеня.

З боку серця.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку артеріальної гіпертензії під час інфузії чи після її завершення.

З боку дихальної системи.

При застосуванні іринотекану випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях, зустрічалися нечасто. Повідомлялося про розвиток такого раннього ефекту, як задишка (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Алопеція оборотного характеру виникала дуже часто. Нечасто повідомлялося про розвиток шкірних реакцій легкого ступеня.

З боку імунної системи.

Повідомлялося про розвиток алергічних реакцій легкого ступеня та про рідкісні випадки анафілактичних/анафілактоїдних реакцій.

З боку кістково-м'язової системи.

Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м'язові скорочення або судоми та парестезія.

Результати лабораторних досліджень.

При монотерапії за відсутності прогресуючих метастазів у печінці спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ (9,2 % пацієнтів), лужної фосфатази (8,1 % пацієнтів) або білірубіну (1,8 % пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення було легкого або помірного ступеня тяжкості та мало тимчасовий характер.

У 7,3 % пацієнтів спостерігалося тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (легкого або помірного ступеня тяжкості).

При комбінованій терапії за відсутності прогресуючих метастазів у печінці спостерігалося підвищення рівнів аланінамінотрансферази (15 % пацієнтів), аспартатамінотрансферази (11 % пацієнтів), лужної фосфатази (11 % пацієнтів) або білірубіну (10 % пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення було 1-го або 2-го ступеня тяжкості та мало тимчасовий характер. Тимчасове підвищення 3-го ступеня спостерігалося відповідно у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів. Випадків підвищення 4-го ступеня будь-якого показника не спостерігалося. Дуже рідко повідомлялося про випадки підвищення активності амілази та/або ліпази.

Повідомлялося про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, що переважно були пов'язані з діареєю та блюванням.

З боку нервової системи.

У постмаркетинговий період були отримані дуже рідкісні повідомлення про тимчасові розлади мовлення, пов'язані із застосуванням препарату «Іринотекану гідрохлорид».

Побічні реакції, які можна очікувати.

• З боку серцево-судинної системи.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію.

• З боку шлунково-кишкового тракту.

Були описані нечасті випадки обструкції травного тракту, кишкової непрохідності, розширення товстої кишки або шлунково-кишкової кровотечі, а також рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. У деяких випадках коліт був ускладнений утворенням виразок, кровотечею, кишковою непрохідністю або розвитком інфекційного захворювання. Також повідомлялося про випадки непрохідності без попереднього коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишкового тракту.

Зрідка спостерігалися випадки розвитку безсимптомного панкреатиту або безсимптомного підвищення рівня ферментів підшлункової залози.

• Гіповолемія.

Мали місце рідкісні випадки порушення функцій нирок та гострої ниркової недостатності, зазвичай у пацієнтів з інфекційними захворюваннями та/або зниженням об'єму циркулюючої крові, спричиненого шлунково-кишковою токсичністю тяжкого ступеня.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом спостерігалися нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

• З боку імунної системи.

Повідомлялося про розвиток реакцій гіперчутливості, у тому числі тяжких анафілактичних або анафілактоїдних реакцій.

• З боку кістково-м'язової системи та сполучних тканин.

Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м'язові скорочення або судоми, а також парестезія.

• З боку нервової системи.

У пацієнтів, які застосовували іринотекан, спостерігалося порушення мовлення, як правило, транзиторне. У окремих випадках порушення мовлення пов'язували з холінергічним синдромом, що розвивався під час інфузії іринотекану або протягом короткого часу після інфузії.

• З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Повідомлялося про розвиток такої ранньої реакції, як задишка. Також повідомлялося про розвиток гикавки.

• Дослідження.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку гіпонатріємії, що переважно була пов'язана з діареєю та блюванням. Дуже рідко повідомлялося про підвищення рівнів трансаміназ (тобто АЛТ та АСТ) у сироватці крові за відсутності прогресуючих метастазів у печінку.

Термін придатності. 2 роки.

Особливі заходи безпеки при зберіганні.

Розчин препарату «Іринотекану гідрохлорид» у розчинах для інфузій (0,9 % розчин (маса/об'єм) натрію хлориду та 5 % розчин (маса/об'єм) глюкози) зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 28 днів за умови захищення від дії світла та зберігання у контейнерах з поліетилену низької щільності або ПВХ-контейнерах при температурі 5-30 °C. Було продемонстровано, що при відсутності захисту від світла розчин зберігає фізико-хімічну стабільність до 3 днів.

Водночас з метою зниження ризику мікробіологічної контамінації рекомендовано готувати розчини для інфузії безпосередньо перед введенням та проводити інфузії якомога швидше після приготування розчину. Якщо розчин не введено одразу після приготування, то відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач. Якщо розчин готували не в контрольованих та валідованих асептичних умовах, то його слід зберігати при температурі 2-8 °C не довше ніж 24 години.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність. Не змішувати з іншими лікарськими засобами. Несумісність препарату невідома.

Упаковка. По 2 мл або по 5 мл у флаконах, по 1 флакону у запобіжній пластиковій коробці та у пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Приватне акціонерне товариство «Лекхім-Харків».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 61115, Харківська обл., місто Харків, вулиця Северина Потоцького, будинок 36.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ИРИНОТЕКАНА ГИДРОХЛОРИД

(IRINOTECAN HYDROCHLORIDE)

Состав:

действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иринотекан является полусинтетической производной камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который выступает специфическим ингибитором
ДНК-топоизомеразы І. Под действием карбоксил-эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим, в сравнении с иринотеканом, в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение
ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, тем самым блокируя репликационную вилку и приводя к цитотоксическому действию. Установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфический для S-фазы клеточного цикла.

Было установлено, что иринотекан и SN-38 in vitro не распознаются в значительной степени мультирезистентным белком Р-гликопротеином и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протоки поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих мультирезистентный белок Р-гликопротеин (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика/фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, имевших место при применении препарата «Иринотекана гидрохлорид» (например, лейкопения и диарея), связана с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

• Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Один особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие, как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3-й и 4-й степени) после введения средних или высоких доз иринотекана (>150 мг/м2). Связь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам, которые являются известными гомозиготами по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

На сегодняшний день недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика.

В исследовании I фазы при участии 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии, было продемонстрировано, что профиль выведения иринотекана имеет двухфазный характер. Средний клиренс препарата из плазмы составлял 15 л/ч/м2, а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) равнялся 157 л/м2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы в первой фазе трехфазной модели равен 12 мин, во второй фазе - 2,5 часа, а период полувыведения равен 14,2 часа. Выведение SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения этого соединения равна 13,8 часа. В конце инфузии при введении рекомендуемой дозы 350 мг/м2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме составляли 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 г/мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 34 мкг•ч/мл и 451 нг•ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметрам, полученным в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 растет пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы in vitro составляло примерно 65 % для иринотекана и примерно 95 % для SN-38.

Исследование баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченого изотопом 14С, продемонстрировали, что более 50 % введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22 % - с мочой.

Каждый из 2 следующих путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12 % дозы:

- гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, который выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выводом глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее чем 0,5 % дозы иринотекана). Считают, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;

- окисление при помощи цитохромов P4503A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевой кислоты и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее в порядке убывания количества идут производное аминопепнатоевой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 проявляет значимое цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза клиренс иринотекана снижается на 40 %. У пациентов этой группы после введения 200 мг/м2 поверхности тела иринотекана наблюдается такая же экспозиция препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг/м2 поверхности тела иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой - для пациентов, не получавших ранее химиотерапию для лечения распространенного заболевания;

• как монотерапия - для пациентов, у которых режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом «Иринотекана гидрохлорид» применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующим рецепторы эпидермального фактора роста, пациентам, ранее не получавшим лечение метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиновой кислотой и бевацизумабом «Иринотекана гидрохлорид» применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) «Иринотекана гидрохлорид» применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

• Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлориду тригидрату или к любому из вспомогательных компонентов препарата «Иринотекана гидрохлорид».

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»).

• Период кормления грудью.

• Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза.

• Тяжелая недостаточность костного мозга.

• Состояние здоровья по индексу ВОЗ > 2.

• Сопутствующее лечение зверобоем.

• Вакцинация против желтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку «Иринотекана гидрохлорид» оказывает антихолинэстеразное действие, препараты, которые также оказывают антихолинэстеразное действие, могут увеличивать продолжительность нейромышечной блокады сульфаметония и противодействовать нейромышечному блокированию недеполяризующих препаратов.

Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (например, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида и приводит к уменьшению выраженности фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % или даже больше. Кроме индукции цитохрома P4503A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 %, а AUC метаболита SN-38 снижалось на 109 % по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, одновременно принимающих ингибиторы (например, кетоконазол) или индукторы (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P4503A4. Одновременное применение иринотекана и индукторов/ингибиторов этого метаболического пути может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекана (см. раздел «Особенности применения»). В небольшом исследовании фармакокинетики (n =3D 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %.

Зверобой снижает уровень SN-38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Атазанавира сульфат. Одновременное применение иринотекана с атазанавира сульфатом (мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих двух препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. Поэтому таким пациентам обычно применяют антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать международное нормализованное отношение. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременное применение с препаратом «Иринотекана гидрохлорид».

- Вакцины против желтой лихорадки - из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Не рекомендуется одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом «Иринотекана гидрохлорид».

- Живые аттенуированные вакцины (за исключением вакцины против желтой лихорадки) - из-за риска развития системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекционных заболеваний). Такой риск повышается у пациентов с подавленным иммунитетом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).

- Фенитоин - из-за риска обострения судорог вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности печеночного метаболизма под влиянием фенитоина.

Следующие лекарственные средства применять вместе с препаратом «Иринотекана гидрохлорид» необходимо с осторожностью.

- Циклоспорин, такролимус - из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы в связи с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информация относительно влияния цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Особенности применения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в следующих случаях «Иринотекана гидрохлорид» необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с индексом общего состояния 2 по ВОЗ;

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вероятно не будут придерживаться рекомендаций относительно лечения побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часа после применения препарата «Иринотекана гидрохлорид», или в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата «Иринотекана гидрохлорид». Пациенты должны немедленно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне отмечают гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ≥ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может составлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили «Иринотекана гидрохлорид». После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи своему врачу того отделения, в котором ему вводили «Иринотекана гидрохлорид».

Рекомендованное на сегодняшний день противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг в первый прием и по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема терапии не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно продолжаться менее 12 часов.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже чем 500 клеток/мм3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

- диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

- диарея тяжелой степени (пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);

- диарея, которая сохраняется в течение 48 часов после начала лечения лоперамидом в высоких дозах.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов терапии развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови.

Во время лечения препаратом «Иринотекана гидрохлорид» рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупредить о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Относительно пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза - см. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота.

Перед началом каждого курса лечения препаратом «Иринотекана гидрохлорид» рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с другими симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз препарата «Иринотекана гидрохлорид» рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициального заболевания легких, которое проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальное заболевание легких может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициального заболевания легких, относят применение препаратов, токсичных в отношении легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациенты с факторами риска во время лечения иринотеканом требуют тщательного наблюдения относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не принадлежит к препаратам, приводящим к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата «Иринотекана гидрохлорид» следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

Пациенты не должны применять «Иринотекана гидрохлорид» до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Исследований этой категории пациентов не проводили (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Заболевания сердца.

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому пациенты с факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов/повышенная склонность к инфекциям.

Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с иммунитетом, ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии (в том числе иринотекана), может привести к развитию серьезных инфекций и даже к летальному исходу. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается применение инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Лучевая терапия.

Пациенты, ранее получавшие облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, ранее подвергавшихся масштабному облучению, следует с осторожностью. В зависимости от выбранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особые рекомендации относительно дозирования.

Другие факторы.

Поскольку этот препарат содержит D-сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом редко были отмечены случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после окончания лечения пациентам следует применять контрацепцию.

Необходимо избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например кетоконазол) или индукторами (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности.

Данных относительно применения иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных продемонстрировано, что иринотекан имеет эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять «Иринотекана гидрохлорид» в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщины, которые могут забеременеть.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам - во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления грудью.

Меченый 14С иринотекан выявлен в молоке самок животных. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, из-за вероятности возникновения побочных реакций у детей, кормление грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения на протяжении 24 часов после применения препарата «Иринотекана гидрохлорид» и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата «Иринотекана гидрохлорид» следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в концентрате или в растворе имеется видимый преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, набирают калиброванным шприцом необходимое количество концентрата препарата «Иринотекана гидрохлорид» из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащую 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендуемые дозы препарата.

При монотерапии препарат «Иринотекана гидрохлорид» обычно назначают 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым требуется более тщательное наблюдение или находящимся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно назначить еженедельную схему применения препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение): рекомендованная доза препарата «Иринотекана гидрохлорид» составляет 350 мг/м2 поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 мин через каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение): эффективность и безопасность применения препарата «Иринотекана гидрохлорид» в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК) оценивали при применении «Иринотекана гидрохлорида» и 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуемая доза препарата «Иринотекана гидрохлорид» составляет 180 мг/м2 поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 мин 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиновой кислоты или 5-фторурацила. Обычно, применяют такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

Коррекция дозы.

Иринотекана гидрохлорид следует вводить после исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака, Канада) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата «Иринотекана гидрохлорид» и 5-ФУ, в случае применения, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций самой тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1-2 недели до исчезновения побочных реакций, связанных с лечением.

При развитии следующих побочных реакций дозу препарата «Иринотекана гидрохлорид» и/или 5-ФУ следует снизить на 15-20 %:

- гематотоксичность (нейтропения 4-й степени, фебрильная нейтропения (нейтропения
3-4-й степени, сопровождающаяся лихорадкой 2-4-й степени), тромбоцитопения и лейкопения (4-й степени));

- негематологическая токсичность (3-4-й степени).

Пациентам старше 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения.

Лечение препаратом «Иринотекана гидрохлорид» следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Монотерапия.

• Пациентам с индексом общего состояния ≤2 начальную дозу препарата «Иринотекана гидрохлорид» необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, большим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), в результате чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому у этих пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

• Для пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза препарата «Иринотекана гидрохлорид» составляет 350 мг/м2 поверхности тела.

• Для пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза рекомендуемая доза препарата «Иринотекана гидрохлорид» составляет 200 мг/м2 поверхности тела.

• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять «Иринотекана гидрохлорид» (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация относительно применения препарата «Иринотекана гидрохлорид» в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применять «Иринотекана гидрохлорид» больным с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследования относительно применения препарата такой категории пациентов не проводили (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще отмечают снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют более тщательного наблюдения (см. раздел «Особенности применения»).

Подобно другим противоопухолевым препаратам, «Иринотекана гидрохлорид» следует готовить к применению и принимать с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

При попадании концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки - следует немедленно промыть пораженное место водой.

Утилизация.

Все материалы, используемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, которые применяются в отношении цитотоксических препаратов.

Дети.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых.

Передозировка

Были получены сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении препарата в дозах, которые приблизительно вдвое превышали рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату «Иринотекана гидрохлорид» не существует. Следует проводить интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, зарегистрированные при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, соответствовали побочным реакциям, которые ожидались при применении цетуксимаба (например, акнеобразная сыпь 88 %).

Артериальная гипертензия 3-й степени была основным существенным риском, сопровождавшим добавление бевацизумаба к схеме лечения болюсным иринотеканом/5-ФУ/ФА. Также при применении этой схемы несколько повышалась частота диареи и лейкопении 3/4-й степеней тяжести по сравнению с применением только болюсного иринотекана/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумаба.

При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, описанные у таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Очень часто - побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз/эмболия.

Часто - побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто - побочные реакции 3-4-й степеней тяжести: фебрильная нейтропения.

Полную информацию относительно побочных реакций на капецитабин см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Побочные реакции 3-й и 4-й степеней тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Часто - побочные реакции 3-й и 4-й степеней тяжести: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия и ишемия/инфаркт миокарда.

Нижеперечисленные побочные реакции, которые расценены как вероятно связанные с применением препарата «Иринотекана гидрохлорид», наблюдались у 765 пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела, и 145 пациентов, получавших «Иринотекана гидрохлорид» в комбинации с 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг/м2 поверхности тела.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, возникающая боле чем через 24 часа после применения препарата, является проявлением токсичности, лимитирующим дозу препарата «Иринотекана гидрохлорид».

• Монотерапия: диарея тяжелой степени отмечалась у 20 % пациентов, придерживающихся рекомендаций относительно лечения диареи. В течение циклов лечения, которые подвергались оценке, диарея тяжелой степени отмечалась у 14 % пациентов. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения «Иринотекана гидрохлорида».

• Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени отмечалась у 13,1 % пациентов, придерживающихся рекомендаций относительно лечения диареи. В течение циклов лечения, которые подвергались оценке, диарея тяжелой степени отмечалась у 3,9 % пациентов.

Были описаны редкие случаи развития псевдомембранозного колита, один из них получил бактериологическое подтверждение (Clostridium difficile).

Тошнота и рвота.

• Монотерапия: тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались приблизительно у 10 % пациентов, получавших противорвотные средства.

• Комбинированная терапия: наблюдалась более низкая частота развития тошноты и рвоты тяжелой степени (2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно).

Обезвоживание.

Были описаны случаи обезвоживания, которое обычно было связано с диареей и/или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, которое ассоциировалось с диареей и/или рвотой, имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата «Иринотекана гидрохлорид» и/или лоперамида, отмечали со следующей частотой:

• монотерапия: менее чем у 10 % пациентов;

• комбинированная терапия: 3,4 % пациентов.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующей дозу. Нейтропения имела обратимый и некумулятивный характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

• Монотерапия: нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов; при этом у 22,6 % от указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов < 500 клеток/мм3). На протяжении циклов лечения, которые подвергались оценке, у 18% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток/мм3, а у 7,6 % - ниже уровня 500 клеток/мм3. Обычно полное выздоровление наступало к 22-му дню. Развитие лихорадки с тяжелой нейтропенией наблюдалось у 6,2 % пациентов в 1,7 % циклов лечения. Инфекционные заболевания развивались приблизительно у 10,3 % пациентов (2,5 % циклов лечения). Приблизительно у 5,3 % пациентов (1,1 % циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному исходу. Приблизительно у 58,7 % пациентов наблюдалась анемия (у 8 % уровень гемоглобина был меньше чем 8 г/дл, а у 0,9 % - меньше чем 6,5 г/дл). У 7,4 % пациентов (1,8 % циклов) наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100 000/мм3); у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов) количество тромбоцитов снижалось до ≤ 50 000/мм3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало к 22-му дню.

• Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, при этом у 9,8 % от указанного количества нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов < 500 клеток/мм3). На протяжении циклов лечения, которые подвергались оценке, у 67,3 % пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток/мм3, а у 2,7 % - ниже уровня 500 клеток/мм3. Обычно полное выздоровление наступало к 7-8-му дню. У 3,4 % пациентов в 0,9 % циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались приблизительно у 2 % пациентов (0,5 % циклов лечения); приблизительно у 2,1 % пациентов (0,5 % циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному исходу. У 97,2 % пациентов развивалась анемия (у 2,1 % уровень гемоглобина был менее чем 8 г/дл). Тромбоцитопения (< 100 000 тромбоцитов/мм3) наблюдалась у 32,6 % пациентов в 21,8 % циклов лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении (уровень тромбоцитов < 50 000/мм3) не наблюдалось.

В постмаркетинговый период применения было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазии.

У пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные нарушения и реакции в месте проведения инфузии.

Острый холинергический синдром.

Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов при монотерапии и у 1,4 % пациентов - при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, возникавшие во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата «Иринотекана гидрохлорид». Эти симптомы исчезали после введения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Астения тяжелой степени наблюдалась у 10 % пациентов при монотерапии и у 6,2 % пациентов - при комбинированной терапии. Четко установленной причинной связи с применением препарата «Иринотекана гидрохлорид» не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12 % пациентов при монотерапии и у 6,2 % пациентов - при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.

Со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекана случаи развития интерстициального заболевания легких, которое проявляется в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Алопеция обратимого характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических/анафилактоидных реакций.

Со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги и парестезия.

Результаты лабораторных исследований.

Во время монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени наблюдалось повышение уровней трансаминаз (9,2 % пациентов), щелочной фосфатазы (8,1 % пациентов) или билирубина (1,8 % пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и имело временный характер.

У 7,3 % пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (легкой или умеренной степени тяжести).

Во время комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени наблюдалось повышение уровней аланинаминотрансферазы (15 % пациентов), аспартатаминотрансферазы (11 % пациентов), щелочной фосфатазы (11 % пациентов) или билирубина (10 % пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было 1-й или 2-й степени тяжести и имело временный характер. Временное повышение 3-й степени наблюдалось соответственно у 0 %; 0 %; 0 % и 1 % пациентов. Случаев повышения 4-й степени любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, которые преимущественно были связаны с диареей и рвотой.

Со стороны нервной системы.

В постмаркетинговый период получены очень редкие сообщения о временных расстройства речи, связанных с применением препарата «Иринотекана гидрохлорид».

Побочные реакции, которых можно ожидать.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы.

После применения иринотекана отмечали случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию.

• Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны редкие случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширения толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был осложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предварительного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

Редко наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

• Гиповолемия.

Имели место редкие случаи нарушения функции почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями и/или снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом отмечали нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

• Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций.

• Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезия.

• Со стороны нервной системы.

У пациентов, применявших иринотекан, наблюдалось нарушение речи, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения речи связывали с холинергическим синдромом, который развивался во время инфузии иринотекана или в течение короткого времени после инфузии.

• Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициального заболевания легких, которое проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Сообщалось о развитии такой ранней реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

• Исследования.

Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, которая преимущественно была связана с диареей и рвотой. Очень редко сообщалось о повышении уровня трансаминаз (то есть АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень.

Срок годности. 2 года.

Особые меры безопасности при хранении.

Раствор препарата «Иринотекана гидрохлорид» в растворах для инфузий (0,9 % раствор (масса/объем) натрия хлорида и 5 % раствор (масса/объем) глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 28 дней при условии защиты от действия света и хранения в контейнерах из полиэтилена низкой плотности или ПВХ-контейнерах при температуре 5-30 °C. Было продемонстрировано, что при отсутствии защиты от света раствор сохраняет физико-химическую стабильность до 3 дней.

Вместе с тем с целью снижения риска микробиологической контаминации рекомендуется готовить растворы для инфузии непосредственно перед введением и проводить инфузии как можно скорее после приготовления раствора. Если раствор не введен сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидированных асептических условиях, то его следует хранить при температуре 2-8 °C не дольше 24 часов.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка. По 2 мл или по 5 мл во флаконах, по 1 флакону в защитной пластиковой коробке и в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.