Иринотекану Гидрохлорид

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІРИНОТЕКАНУ ГИДРОХЛОРИД

(IRINOTECAN HYDROCHLORIDE)

Состав

действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекану гидрохлорида тригидрату;

вспомогательные вещества: сорбит(Е 420), кислота молочная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор свитло-жовтого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Іринотекан является полусинтетической производной камптотецину. Это противоопухолевый препарат, который выступает в качестве специфического ингибитора ДНК-топоізомерази І. Под действием карбоксильной эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизуеться к соединению SN, - 38, что является активнее относительно очищенной топоизомерази И и более цитотоксической, сравнительно с иринотеканом, относительно ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Притеснение ДНК-топоізомерази И под действием иринотекану или SN - 38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, которая блокирует репликационную вилку и вызывает цитотоксическое действие. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим к S- фазы клеточного цикла.

Было установлено, что иринотекан и SN - 38 in vitro не распознаются в значительной степени мультирезистентным белком Р-глікопротеїном и делают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицину и винбластину. Кроме того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей(аденокарцинома пролива поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека(аденокарцинома толстой кишки Со- 4, аденокарцинома молочной железы Мх- 1, аденокарциномы желудка ST - 15 и ST - 16). Іринотекан также эффективный против опухолей, что експресують мультирезистентный белок Р-глікопротеїн(винкристин- и доксорубицинрезистентни лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекану является притеснение активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика/фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, которые имели место при применении препарата "Іринотекану гидрохлорид"(например, лейкопения и диарея), связана с уровнем экспозиции(AUC) действующего вещества и метаболиту SN - 38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности(минимальные значения, к которым снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC иринотекану и метаболиту SN - 38 при монотерапии.

- Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1(UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, с образованием неактивного
SN- 38-глюкурониду(SN - 38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, который обеспечивает наличие разнообразных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Один особенный вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в промоторе; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1(такие, как синдром Жильбера или синдром Кріглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Кріглера-Найяра(тип 1 и 2) или гомозигота за алелем UGT1A1*28(синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности(3-й и 4-й степени) после введения средних или высоких доз иринотекану(> 150 мг/м2). Связь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи в результате действия иринотекану не установлена.

Пациентам, которые являются известной гомозиготой за алелем UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекану. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, в которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекану. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые последующие изменения дозирования следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

На сегодняшний день недостаточно клинические данные для вывода относительно целесообразности генотипування пациентов за алелями UGT1A1.

Фармакокинетика.

В исследовании И фазы при участии 60 пациентов, которые получали иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии, были продемонстрированы, что профиль выведения иринотекану имеет двухфазный характер. Средний клиренс препарата из плазмы представлял 15 л/год/м2, а объем распределения в равновесном состоянии(Vss) равнялся 157 л/м2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы в первой фазе трехфазной модели равнялся 12 хв, во второй фазе - 2,5 часы, а период полувыведения равнялся 14,2 часы. Выведение SN - 38 носит двухфазный характер, а средняя длительность периода полувыведения этого соединения равняется 13,8 часы. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме представляли 7,7 мкг/мл для иринотекану и 56 г/мл для SN - 38, а средние значения площади под фармакокинетичной кривой(AUC) представляли 34 мкг-год/мл и 451 нг-год/мл соответственно. Для SN - 38 обычно характерные выражены индивидуальные изменения фармакокинетичних характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекану был проведен в выборке 148 пациенты с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в разных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях ІІ фазы. Фармакокінетичні параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобными параметрам, полученным во время исследований И фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекану(СРТ- 11) и SN - 38 растет пропорционально дозе СРТ- 11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы in vitro представляло приблизительно 65 % для иринотекану и приблизительно 95 % для SN - 38.

Исследования баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченого изотопом 14С, продемонстрировали, что больше чем 50 % введенной внутривенно дозы иринотекану выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом(преимущественно с помощью желчи), 22 % - с мочой.

Каждый из 2 ниженазванных путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12 % дозы :

- гидролиз под действием карбоксилестерази по образованию активного метаболиту SN - 38, что выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с дальнейшим выведением глюкуронового конъюгата с помощью печенки и почек(менее чем 0,5 % дозы иринотекану). Считают, что SN- 38-глюкуронид в дальнейшем испытывает гидролиз в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохромов P4503A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производной аминопепнатоевой кислоты и похиднои первичного амина(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Неизменен иринотекан представляет основную фракцию препарата в плазме крови. Дальше в порядке снижения количества идут производная аминопепнатоевой кислоты, SN- 38-глюкуронид и SN - 38. Лишь SN - 38 проявляет значимое цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 разы клиренс иринотекану снижается на 40 %. У пациентов этой группы после введения 200 мг/м2 поверхности тела иринотекану наблюдается такая же экспозиция препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг/м2 поверхности тела иринотекану пациентам с нормальными показателями функции печенки.

Клинические характеристики

Показание

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

- в комбинации из 5-фторурацилом и фолиновой кислотой - для пациентов, которые не получали раньше химиотерапию для лечения распространенного заболевания;

- как монотерапия - для пациентов, в которых лечение с применением 5-фторурацилу оказалось неэффективным.

В комбинации из цетуксимабом "Іринотекану гидрохлорид" применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, что експресуе рецепторы эпидермального фактора роста, пациентам, которые раньше не получали лечения метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекану оказалось неэффективным.

В комбинации из 5-фторурацилом, фолиновой кислотой и бевацизумабом "Іринотекану гидрохлорид" применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации из капецитабином(с добавлением бевацизумабу или без него) "Іринотекану гидрохлорид" применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказание

- Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлориду тригидрату или к любому из вспомогательных компонентов препарата "Іринотекану гидрохлорид".

- Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику(см. раздел "Особенности применения").

- Период кормления груддю.

- Уровень билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы.

- Тяжелая недостаточность костного мозга.

- Состояние здоровья за индексом ВОЗ > 2.

- Сопутствующее лечение зверобоем.

- Вакцинация против желтой лихорадки(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку "Іринотекану гидрохлорид" делает антихолинестеразну действие, препараты, которые также делают антихолинестеразну действую, могут увеличивать длительность нейромышечного блокирования сульфаметонию и противодействовать нейромышечному блокированию недеполяризувальних препаратов.

Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A(например, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекану, SN - 38 и SN- 38-глюкурониду и приводит к уменьшению фармакодинамичного эффекту. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC SN - 38 и SN- 38-глюкурониду на 50 % или даже больше. Кроме индукции цитохрома P4503A, снижения уровня экспозиции иринотекану и его метаболитив может быть обусловлено также усиленной глюкуронизациею и более интенсивным выведением с желчью.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазолу приводило к снижению AUC метаболиту APC на 87 %, а AUC метаболиту SN - 38 снижалась на 109 % в сравнении с применением иринотекану как монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы(например, кетоконазол) или индукторы(например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P4503A4. Одновременное применение иринотекану и индукторов/ингибиторов этого метаболического пути может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекану(см. раздел "Особенности применения"). В небольшом исследовании фармакокинетики(n =3D 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем(Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, в плазме крови на 42 %.

Зверобой снижает уровень SN - 38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобоя одновременно с иринотеканом(см. раздел "Противопоказания").

Одновременное приложение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одновременное применение иринотекану с атазанавиру сульфатом(мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболиту иринотекану SN - 38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих двух препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. Поэтому таким пациентам обычно применяют антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать международное нормализованное отношение. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельнистю показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего приложения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременное приложение с препаратом "Іринотекану гидрохлорид".

- Вакцины против желтой лихорадки - через риск развития генерализуемой реакции на вакцину с летальным следствием.

Не рекомендовано одновременно применять нижеследующие лекарственные средства с препаратом "Іринотекану гидрохлорид".

- Живые атенуйовани вакцины(за исключением вакцины против желтой лихорадки) - через риск развития системных заболеваний с возможным летальным последствием(например, инфекционных заболеваний). Такой риск увеличивается у пациентов с подавленным иммунитетом в результате основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют(полиомиелит).

- фенитоин - через риск обострения судорог в результате снижения интенсивности поглощения фенитоину в пищеварительном тракте под воздействием цитотоксического препарата или через риск усиления токсичности в результате роста интенсивности печеночного метаболизма под воздействием фенитоину.

Нижчевказані лекарственные средства применять вместе с препаратом "Іринотекану гидрохлорид" следует с осторожностью.

- Циклоспорин, такролимус - через риск чрезмерного притеснения иммунной системы в связи с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информация относительно влияния цетуксимабу на профиль беспечности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб отсутствует.

Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумабу на фармакокинетику иринотекану и его активного метаболиту SN - 38. Однако это не исключает повышения токсичности в результате их фармакологических свойств.

Особенности применения

Применять Іринотекану гидрохлорид следует исключительно в отделении, которое специализируется на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат следует применять только под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в нижчевказаних случаях "Іринотекану гидрохлорид" необходимо применять лишь после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с индексом общего положения 2 за ВОЗ;

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут придерживаться рекомендаций относительно лечения побочных реакций(необходимость немедленного и долговременного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о риске развития отсроченной диареи, которая возникает больше чем через 24 часы после применения препарата "Іринотекану гидрохлорид", или в любой момент к началу нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула представляла 5 дни с момента введения препарата "Іринотекану гидрохлорид". Пациенты должны, не медля сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи принадлежат пациенты, которые раньше получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, в которых на выходном уровни имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ³ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, которая содержит электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили "Іринотекану гидрохлорид". После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диарее своего врача из отделения, в каком нем вводили "Іринотекану гидрохлорид".

Рекомендованное на сегодняшний день противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамиду(4 мг на первое приложение и по 2 мг через каждые 2 часы). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамід в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше, чем 48 часы в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться меньше чем 12 часы.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендовано госпитализировать пациентов в таких случаях:

- диарея, которая сопровождается лихорадкой;

- диарея тяжелой степени(пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);

- диарея, которая хранится в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамиду.

Лоперамід не следует применять с профилактической целью даже пациентам, в которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендовано снизить дозу в дальнейших циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние на систему крови.

В течение лечения препаратом "Іринотекану гидрохлорид" рекомендовано еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении(температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клетки/мм3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендовано снизить дозу в дальнейших циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печенки.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 разы следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекану(см. раздел "Фармакокинетика") и повышенным риском гематотоксичности. Относительно пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы - см. раздел "Противопоказания".

Тошнота и блюет.

Перед началом каждого курса лечения препаратом "Іринотекану гидрохлорид" рекомендуется с профилактической целью применять антирвотные препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и блюет. Пациенты с блюет, который сопровождается отсроченной диареей, нуждаются госпитализации в кратчайший срок для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергичний синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний(см. раздел "Побочные реакции") в случае развития острого холинергичного синдрома(ранняя диарея в комбинации с другими симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергичним синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз препарата "Іринотекану гидрохлорид" рекомендовано проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному следствию. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных относительно легких, лучевую терапию и колониестимулюючи факторы. За пациентами с факторами риска во время лечения иринотеканом следует тщательным образом наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Екстравазація.

Хотя иринотекан не принадлежит к препаратам, которые приводят к образованию кожных волдырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендовано промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печенки, пациентам пожилого возраста дозу препарата "Іринотекану гидрохлорид" следует подбирать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику.

Пациенты не должны применять "Іринотекану гидрохлорид" к исчезновению обструкции кишечнику(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушениями функций почек.

Исследований этой категории пациентов не проводили(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Заболевание сердца.

После применения иринотекану наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию(см. раздел "Побочные реакции"). Поэтому пациенты с факторами риска нуждаются тщательного надзора. Следует принять меры для возведения к минимуму всех факторов риска, которые поддаются регулированию(например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов/повышенная склонность к инфекциям.

Введение живых или живых атенуйованих вакцин пациентам с ослабленным в результате влияния препаратов для химиотерапии(в том числе иринотекану) иммунитетом может привести к развитию серьезных инфекций, даже с летальным следствием. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые применяют иринотекан. Позволяется применение инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые раньше получали облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупресии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, которые раньше испытывали масштабное облучение, следует с осторожностью. В зависимости от избранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особенные рекомендации относительно дозирования.

Другие факторы.

Поскольку этот препарат содержит D- сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

В течение лечения и по меньшей мере в течение 3 месяцев по завершению лечения пациентам следует применять контрацепцию.

Следует избегать применения иринотекану в комбинации с мощными ингибиторами(например, кетоконазол) или индукторами(например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекану(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Период беременности.

Данных относительно применения иринотекану беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан имеет эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекану, не следует применять "Іринотекану гидрохлорид" во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщины, которые могут забеременеть.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предупреждения беременности во время лечения и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам - во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация относительно влияния иринотекану на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекану на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления груддю.

Меченый 14С иринотекан был выявлен в молоке самок животных. Неизвестно, или выделяется иринотекан в грудное молоко человека. Тому, через вероятность возникновения побочных реакций у детей, кормление груддю противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата "Іринотекану гидрохлорид" и рекомендовать им при возникновении отмеченных выше симптомов не руководить автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата "Іринотекану гидрохлорид" следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в концентрате или в растворе есть заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Придерживаясь норм асептики, набирают откалиброванным шприцем необходимое количество концентрата препарата "Іринотекану гидрохлорид" из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, что содержит 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательным образом перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендованные дозы препарата.

При монотерапии препарат "Іринотекану гидрохлорид" обычно назначают 1 раз на 3 недели. В то же время пациентам, которым может быть необходимо более тщательное наблюдение или которые находятся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно назначить еженедельную схему применения препарата(см. раздел "Фармакологические свойства").

Монотерапия(для пациентов, которые раньше получали лечение) : рекомендованная доза препарата "Іринотекану гидрохлорид" представляет 350 мг/м2 поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инфузии длительностью 30-90 хв через каждые 3 недели(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная терапия(для пациентов, которые раньше не получали лечения) : эффективность и безопасность применения препарата "Іринотекану гидрохлорид" в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиновой кислотой(ФК) оценивали при применении "Іринотекану гидрохлорида" и 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели(см. раздел "Фармакодинамика"). Рекомендованная доза препарата "Іринотекану гидрохлорид" представляет 180 мг/м2 поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инфузии длительностью 30-90 хв 1 раз на 2 недели с дальнейшим введением путем инфузии фолиновой кислоты или 5-фторурацилу. Обычно, применяют такую же дозу иринотекану, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекану. Іринотекан следует вводить не раньше чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимабу.

Коррекция дозы.

Іринотекану гидрохлорид следует вводить после исчезновения всех побочных реакций к степени 0 или 1 за шкалой NCI - CTC(общие критерии оценки токсичности Национального института рака, Канада) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата "Іринотекану гидрохлорид" и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций самой тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1-2 недели до исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижчевказаних побочных реакций дозу препарата "Іринотекану гидрохлорид" та/або 5-ФУ следует снизить на 15-20 %:

- гематотоксичнисть(нейтропения 4-й степени, фебрильна нейтропения(нейтропения 3-4-й степени, которая сопровождается лихорадкой 2-4-й степени), тромбоцитопения и лейкопения(4-й степени));

- негематологическая токсичность(3-4-й степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекану и капецитабину рекомендуется снижать дозу капецитабину до 800 мг/м2 поверхности тела 2 разы на сутки.

Длительность лечения.

Лечение препаратом "Іринотекану гидрохлорид" следует продолжать к объективному прогрессу заболевания или к развитию признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Монотерапия.

- Пациентам с индексом общего положения ≤2 начальную дозу препарата "Іринотекану гидрохлорид" необходимо определять за уровнем билирубина в крови(при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 3 разы). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновим порою, больше на 50 %, клиренс иринотекану снижается(см. раздел "Фармакокинетика"), в результате чего растет риск развития гематотоксичности. Поэтому у этих пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

- Для пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 1,5 раза рекомендованная доза препарата "Іринотекану гидрохлорид" представляет 350 мг/м2 поверхности тела.

- Для пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 разы рекомендованная доза препарата "Іринотекану гидрохлорид" представляет 200 мг/м2 поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы не следует применять "Іринотекану гидрохлорид"(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Информация относительно применения препарата "Іринотекану гидрохлорид" в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печенки отсутствует.

Пациенты с нарушением функций почек.

Применять "Іринотекану гидрохлорид" пациентам с нарушением функций почек не рекомендуется, поскольку исследования относительно применения препарата такой категории пациентов не проводили(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетичних исследований при участии пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательным образом подбирать дозу, поскольку у таких пациентов намного чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются более внимательного наблюдения(см. раздел "Особенности применения").

Подобно другим противоопухолевым препаратам, "Іринотекану гидрохлорид" следует готовить к применению и применять с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательным образом вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки - следует немедленно промыть пораженное место водой.

Утилизация.

Все материалы, которые применяются для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского заведения, которые применяются к цитотоксическим препаратам.

Деть.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых.

Передозировка

Были полученные сообщения о передозировке, которая может иметь летальное следствие, при применении доз препарата, что приблизительно вдвое превышали рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота до препарата "Іринотекану гидрохлорида" не существует. Следует проводить интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание в результате диареи и, чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекану. Информация относительно влияния цетуксимабу на профиль беспечности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекану из цетуксимабом, отвечали побочным реакциям, которые ожидались при применении цетуксимабу(например акнеподибни высыпание 88 %).

Артериальная гипертензия 3-й степени была основным существенным риском, который сопровождал добавление бевацизумабу к схеме лечения болюсним іринотеканом/5-ФУ/ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4-го степеней тяжести в сравнении с применением лишь болюсного іринотекану/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумабу.

При лечении пациентов комбинацией капецитабину и иринотекану побочные реакции на лекарственный препарат, описанные у таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Очень часто - побочные реакции всех степеней тяжести : тромбоз/эмболия.

Часто - побочные реакции всех степеней тяжести : реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто - побочные реакции 3-4 степеней тяжести : фебрильна нейтропения.

Полную информацию относительно побочных реакций на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабину.

Побочные реакции 3-й и 4-й степеней тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации из иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Часто - побочные реакции 3-й и 4-й степеней тяжести : нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия и ишемия/инфаркт миокарда.

Перечислены ниже побочные реакции, расцененные как вероятно связаны с применением препарата "Іринотекану гидрохлорид", наблюдались в 765 пациентов, которые получали препарат как монотерапию в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела, и 145 пациентов, которые получали "Іринотекану гидрохлорид" в комбинации из 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг/м2 поверхности тела.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, которая возникает больше чем через 24 часы после применения препарата, является проявлением токсичности, которая лимитирует дозу препарата "Іринотекану гидрохлорид".

- Монотерапия: диарея тяжелой степени наблюдалась в 20 % пациентов, которые придерживались рекомендаций относительно лечения диареи. В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась в 14 % пациентов. Медиана развития первого эпизода жидкого стула представляла 5 дни с момента введения "Іринотекану гидрохлорида".

- Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась в 13,1 % пациентов, которые придерживались рекомендаций относительно лечения диареи. В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась в 3,9 % пациентов.

Были описаны нечастые случаи развития псевдомембранозного колита, один из них получил бактериологическое подтверждение(Clostridium difficile).

Тошнота и блюет.

- Монотерапия: тошнота и блюет тяжелой степени наблюдались приблизительно в 10 % пациентов, которые получали антирвотные средства.

- Комбинированная терапия: наблюдалась низшая частота развития тошноты и блюет тяжелой степени(2,1 % и 2,8 % пациенты соответственно).

Обезвоживание.

Были описанные случаи обезвоживания, которое обычно было связано с диареей та/або блюет. У пациентов с обезвоживанием, которое ассоциировалось с диареей та/або блюет имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата "Іринотекану гидрохлорид" та/або лоперамиду, наблюдались с такой частотой:

- монотерапия: менее чем в 10 % пациентов;

- комбинированная терапия: 3,4 % пациенты.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита(в том числе тифлиту), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечнику. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, которая лимитирует дозу. Нейтропения имела оборотный и некумулятивный характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов представляла 8 дни как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

- Монотерапия: нейтропения наблюдалась в 78,7 % пациентов; при этом в 22,6 % от отмеченного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов < 500 клетки/мм3). В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, в 18 % пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клетки/мм3, а в 7,6 % - ниже уровня 500 клетки/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 22-го дня. Развитие лихорадки с тяжелой нейтропенией наблюдалось в 6,2 % пациентов в 1,7 % циклы лечения. Инфекционные заболевания развивались приблизительно в 10,3 % пациентов(2,5 % циклы лечения). Приблизительно в 5,3 % пациентов(1,1 % циклы лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией, а в 2 случаях привели к летальным последствиям. Приблизительно в 58,7 % пациентов наблюдалась анемия(в 8 % уровень гемоглобина был меньше чем 8 г/дл, а в 0,9 % - меньше чем 6,5 г/дл). В 7,4 % пациентов(1,8 % циклы) наблюдалась тромбоцитопения(количество тромбоцитов < 100 000/мм3); в 0,9 % пациентов(0,2 % циклы) количество тромбоцитов снижались до ≤ 50 000/мм3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало до 22-го дня.

- Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась в 82,5 % пациентов, при этом в 9,8 % из отмеченного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов < 500 клетки/мм3). В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, в 67,3 % пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клетки/мм3, а в 2,7 % - ниже уровня 500 клетки/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 7-8-го дня. В 3,4 % пациентов в 0,9 % циклы лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались приблизительно у 2 % пациентов(0,5 % циклы лечения); приблизительно в 2,1 % пациентов(0,5 % циклы лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией, а в одном случае привели к летальному следствию. В 97,2 % пациентов развивалась анемия(в 2,1 % уровень гемоглобина был меньшим за 8 г/дл). Тромбоцитопения(< 100 000 тромбоциты/мм3) наблюдалась в 32,6 % пациентов в 21,8 % циклы лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении(уровень тромбоцитов <50 000/мм3) не наблюдалось.

В постмаркетинговый период применения было получено сообщение о 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазия.

У пациентов с сепсисом имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные расстройства и реакции в месте проведения инфузии.

Острый холинергичний синдром.

Временный острый холинергичний синдром тяжелой степени наблюдался в 9 % пациентов при монотерапии и в 1,4 % пациентов - при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделения, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата "Іринотекану гидрохлорид". Эти симптомы исчезали после введения атропина(см. раздел "Особенности применения").

Астения тяжелой степени наблюдалась в 10 % пациентов при монотерапии и в 6,2 % пациентов - при комбинированной терапии. Четко установленной причинной связи с применением препарата "Іринотекану гидрохлорид" не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована в 12 % пациентов при монотерапии и в 6,2 % пациентов - при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или по ее завершению.

Со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекану случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Аллопеция оборотного характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических/анафилактоидних реакций.

Со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги и парестезия.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенке наблюдалось повышение уровней трансаминаз(9,2 % пациенты), щелочной фосфатазы(8,1 % пациенты) или билирубина(1,8 % пациенты) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и мало временный характер.

В 7,3 % пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови(легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенке наблюдалось повышение уровней аланинаминотрансферази(15 % пациенты), аспартатаминотрансферази(11 % пациенты), щелочной фосфатазы(11 % пациенты) или билирубина(10 % пациенты) в сыворотке крови. Такое повышение было 1-й или 2-й степени тяжести и мало временный характер. Временное повышение 3-й степени наблюдалось соответственно в 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациента. Случаев повышения 4-й степени любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы та/або липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, что преимущественно были связаны с диареей и блюет.

Со стороны нервной системы.

В постмаркетинговый период были получены очень редкие сообщения о временных расстройствах вещания, связанных с применением препарата "Іринотекану гидрохлорид".

Побочные реакции, которые можно ожидать.

- Со стороны сердечно-сосудистой системы.

После применения иринотекану наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию.

- Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны нечастые случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширения толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита(в том числе тифлиту), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был усложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предыдущего колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

Изредка наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

- Гиповолемия.

Имели место редкие случаи нарушения функций почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями та/або снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени.

У пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом наблюдались нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

- Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактических или анафилактоидних реакций.

- Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезия.

- Со стороны нервной системы.

У пациентов, которые применяли иринотекан, наблюдалось нарушение вещания, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения вещания связывали с холинергичним синдромом, который развивался во время инфузии иринотекану или в течение короткого времени после инфузии.

- Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Сообщалось о развитии такой ранней реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

- Исследование.

Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, что преимущественно была связана с диареей и блюет. Очень редко сообщалось о повышении уровней трансаминаз(то есть АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку.

Срок пригодности. 2 годы.

Особенные меры безопасности при хранении.

Раствор препарата "Іринотекану гидрохлорид" в растворах для инфузий(0,9 % раствор(масса/объем) натрия хлорида и 5 % раствор(масса/объем) глюкозы) хранит физическую и химическую стабильность в течение 28 дней при условии защиты от действия света и хранения в контейнерах из полиэтилена низкой плотности или ПВХ-контейнерах при температуре 5-30 °C. Было продемонстрировано, что при отсутствии защиты от света раствор хранит физико-химическую стабильность до 3 дней.

В то же время с целью снижения риска микробиологической контаминации рекомендовано готовить растворы для инфузии непосредственно перед введением и проводить инфузии как можно быстрее после приготовления раствора. Если раствор не введен сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора к моменту его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидованих асептических условиях, то его следует хранить при температуре 2-8 °C не дольше, чем 24 часы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка. По 2 мл или по 5 мл в флаконах, по 1 флакону в предохранительной пластиковой коробке и в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Частное акционерное общество "Лекхім-Харків".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцького, дом 36.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ИРИНОТЕКАНА ГИДРОХЛОРИД

(IRINOTECAN HYDROCHLORIDE)

Состав:

действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

вспомогательные вещества: сорбит(Е 420), кислота молочная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иринотекан является полусинтетической производной камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который выступает специфическим ингибитором
ДНК- топоизомеразы І. Под действием карбоксил- эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется к соединения SN - 38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим, в сравнении с иринотеканом, в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение
ДНК- топоизомеразы I под действием иринотекана или SN - 38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, тем самым блокируя репликационную вилку и приводя к цитотоксическому действию. Установлено, что такой цитотоксический эффект зависит вот времени и специфический для S - фазы клеточного цикла.

Было установлено, что иринотекан и SN - 38 in vitro не распознаются в значительной степени мультирезистентным белком Р-гликопротеином и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей в мышей(аденокарцинома пролива поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека(аденокарцинома толстой кишки Со- 4, аденокарцинома молочной железы Мх- 1, аденокарциномы желудка ST - 15 и ST - 16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих мультирезистентный белок Р-гликопротеин(винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика/фармакодинамика.

Выраженность основных проявлен токсичности, имевших место при применении препарата "Иринотекана гидрохлорид"(например, лейкопения и диарея), связана с уровнем экспозиции(AUC) действующего вещества и метаболита SN - 38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности(минимальные значения, к которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC иринотекана и метаболита SN - 38 при монотерапии.

- Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1(UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN - 38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN- 38-глюкуронида(SN - 38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Один особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок у области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1(такие, как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра(тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28(синдром Жильбера) входят в группу повышенного черточка возникновения гематологической токсичности(3-й и 4-й степени) после введения средних или высоких доз иринотекана(>150 мг/м2). Связь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам, которые являются известными гомозиготой по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлен гематологической токсичности. Для пациентов, в которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводит, исходя из того, как пациент переносит лечение(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

На сегодняшний день недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика.

В исследовании I фазы при участии 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах вот 100 до 750 мг/м2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии, было продемонстрировано, что профиль выведения иринотекана имеет двухфазный характер. Средний клиренс препарата из плазмы составлял 15 л/ч/м2, а объем распределения в равновесном состоянии(Vss) равнялся 157 л/м2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы в первой фазе трехфазной модели равен 12 мин, во второй фазе - 2,5 часа, а период полувыведения равен 14,2 часа. Выведение SN - 38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения этого соединения равна 13,8 часа. В конце инфузии при введении рекомендуемой дозы 350 мг/м2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме составляли 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 г/мл для SN - 38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой(AUC) составляли 34 мкг-ч/мл и 451 нг-ч/мл соответственно. Для SN - 38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметрам, полученным в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана(СРТ- 11) и SN - 38 растет пропорционально дозе СРТ- 11. Фармакокинетика этих соединений не зависит вот количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы in vitro составляло примерно 65 % для иринотекана и примерно 95 % для SN - 38.

Исследование баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченого изотопом 14С, продемонстрировали, что более 50 % введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом(преимущественно с помощью желчи) и 22 % - с мочей.

Каждый из 2 следующих путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12 % дозы:

- гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN - 38, который выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выводом глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек(менее чем 0,5 % дозы иринотекана). Считают, что SN- 38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;

- окисление при помощи цитохромов P4503A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевой кислоты и производного первичного амина(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее в порядке убывания количества идут производное аминопепнатоевой кислоты, SN- 38-глюкуронид и SN - 38. Только SN - 38 проявляет значимое цитотоксическое действие.

В пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза клиренс иринотекана снижается на 40 %. В пациентов этой группы после введения 200 мг/м2 поверхности тела иринотекана наблюдается такая же экспозиция препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг/м2 поверхности тела иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

- в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой - для пациентов, не получавших ранее химиотерапию для лечения распространенного заболевания;

- как монотерапия - для пациентов, в которых режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом "Иринотекана гидрохлорид" применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующим рецепторы эпидермального фактора роста, пациентам, ранее не получавшим лечение метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиновой кислотой и бевацизумабом "Иринотекана гидрохлорид" применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином(с добавлением бевацизумаба или без него) "Иринотекана гидрохлорид" применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

- Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлориду тригидрату или к дорогому из вспомогательных компонентов препарата "Иринотекана гидрохлорид".

- Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника(см. раздел "Особенности применения").

- Период кормления грудью.

- Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза.

- Тяжелая недостаточность костного мозга.

- Состояние здоровья по индексу ВОЗ > 2.

- Сопутствующее лечение зверобоем.

- Вакцинация против желтой лихорадки(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку "Иринотекана гидрохлорид" оказывает антихолинэстеразное действие, препараты, которые также оказывают антихолинэстеразное действие, могут увеличивать продолжительность нейромышечной блокады сульфаметония и противодействовать нейромышечному блокированию недеполяризующих препаратов.

Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A(например, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN - 38 и SN- 38-глюкуронида и приводит к уменьшению выраженности фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC SN - 38 и SN- 38-глюкуронида на 50 % или даже больше. Кроме индукции цитохрома P4503A, снижение уровня экспозиции иринотекана и эго метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 %, а AUC метаболита SN - 38 снижалось на 109 % по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, одновременно принимающих ингибиторы(например, кетоконазол) или индукторы(например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P4503A4. Одновременное применение иринотекана и индукторов/ингибиторов этого метаболического пути может приводит к изменению интенсивности метаболизма иринотекана(см. раздел "Особенности применения"). В небольшом исследовании фармакокинетики(n =3D 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем(Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN - 38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %.

Зверобой снижает уровень SN - 38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом(см. раздел "Противопоказания").

Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Атазанавира сульфат. Одновременное применение иринотекана с атазанавира сульфатом(мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN - 38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих двух препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

В пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тромбоэмболических представлен. Поэтому таким пациентам обычно применяют антикоагулянты. При наличии показан к применению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать международное нормализованное отношение. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременное применение с препаратом "Иринотекана гидрохлорид".

- Вакцины против желтой лихорадки - из-за черточка развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Не рекомендуется одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом "Иринотекана гидрохлорид".

- Живые аттенуированные вакцины(за исключением вакцины против желтой лихорадки) - из-за черточка развития системных заболеваний с возможным летальным исходом(например инфекционных заболеваний). Такой риск повышается в пациентов с подавленным иммунитетом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют(полиомиелит).

- Фенитоин - из-за черточка обострения судорог вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за черточка усиления токсичности вследствие роста интенсивности печеночного метаболизма под влиянием фенитоина.

Следующие лекарственные средства применять вместе с препаратом "Иринотекана гидрохлорид" необходимо с осторожностью.

- Циклоспорин, такролимус - из-за черточка чрезмерного угнетения иммунной системы в связи с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информация относительно влияния цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и эго активного метаболита SN - 38. Однако это не исключает повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Особенности применения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в следующих случаях "Иринотекана гидрохлорид" необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков вот лечения:

- для лечения пациентов с факторами черточка, в частности пациентов с индексом общего состояния 2 по ВОЗ;

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вероятно не будут придерживаться рекомендаций относительно лечения побочных реакций(необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часа после применения препарата "Иринотекана гидрохлорид", или в любой момент к началу нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата "Иринотекана гидрохлорид". Пациенты должны немедленно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного черточка развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, в которых на исходном уровне отмечают гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ≥ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может составлять угрозу для жизни, особенно если оная сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводит соответствующее противодиарейное лечение. Проводит противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили "Иринотекана гидрохлорид". После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи своему врачу того отделения, в котором эму вводили "Иринотекана гидрохлорид".

Рекомендованное на сегодняшний день противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида(4 мг в первый прием и по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует проводит в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема терапии не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно продолжаться менее 12 часов.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов нижет чем 500 клеток/мм3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

- диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

- диарея тяжелой степени(пациенту необходимо проводит регидратацию внутривенным путем);

- диарея, которая сохраняется в течение 48 часов после начала лечения лоперамидом в высоких дозах.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, в которых в течение предыдущих циклов терапии развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние на систему крови.

Во время лечения препаратом "Иринотекана гидрохлорид" рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупредить о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении(температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

В пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлен гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводит клинический анализ крови.

Со стороны печени.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводит печеночные пробы.

В пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана(см. раздел "Фармакокинетика") и повышенным риском гематотоксичности. Относительно пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза - см. раздел "Противопоказания".

Тошнота и рвота.

Перед началом каждого курса лечения препаратом "Иринотекана гидрохлорид" рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний(см. раздел "Побочные реакции") в случае развития острого холинергического синдрома(ранняя диарея в сочетании со вторыми симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводит 0,25 мг атропина сульфата подкожно.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз препарата "Иринотекана гидрохлорид" рекомендуется проводит профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициального заболевания легких, которое проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальное заболевание легких может приводит к летальному исходу. К факторам черточка, возможно связанным с развитием интерстициального заболевания легких, относят применение препаратов, токсичных в отношении легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациенты с факторами черточка во время лечения иринотеканом требуют тщательного наблюдения относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не принадлежит к препаратам, приводящим к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводит с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложит лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата "Иринотекана гидрохлорид" следует подбирать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

Пациенты не должны применять "Иринотекана гидрохлорид" к исчезновения обструкции кишечника(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушениями функции почек.

Исследований этой категории пациентов не проводили(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Заболевания сердца.

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно в пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, вторыми известными факторами черточка развития заболеваний сердца и в пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию(см. раздел "Побочные реакции"). Поэтому пациенты с факторами черточка нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов черточка, поддающихся регулированию(например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов/повышенная склонность к инфекциям.

Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с иммунитетом, ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии(в том числе иринотекана), может привести к развитию серьезных инфекций и даже к летальному исходу. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается применение инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Лучевая терапия.

Пациенты, ранее получавшие облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного черточка развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, ранее подвергавшихся масштабному облучению, следует с осторожностью. В зависимости вот выбранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особые рекомендации относительно дозирования.

Другие факторы.

Поскольку этот препарат содержит D- сорбит, эго нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

В пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также в пациентов с сепсисом редко были отмечены случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после окончания лечения пациентам следует применять контрацепцию.

Необходимо избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами(например кетоконазол) или индукторами(например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности.

Данных относительно применения иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных продемонстрировано, что иринотекан имеет эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять "Иринотекана гидрохлорид" в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщины, которые могут забеременеть.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам - во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления грудью.

Меченый 14С иринотекан выявлен у молоке самок животных. Неизвестно, проникает иринотекан ли в грудное молоко человека. Соответственно, из-за вероятности возникновения побочных реакций в детей, кормление грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения на протяжении 24 часов после применения препарата "Иринотекана гидрохлорид" и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать со вторыми механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. Раствор для инфузий необходимо вводит в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно вторым препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата "Иринотекана гидрохлорид" следует готовит с соблюдением требований асептики. Если в концентрате или в растворе имеется видимый преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, набирают калиброванным шприцем необходимое количество концентрата препарата "Иринотекана гидрохлорид" из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащую 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендуемые дозы препарата.

При монотерапии препарат "Иринотекана гидрохлорид" обычно назначают 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым требуется более тщательное наблюдение или находящимся в группе повышенного черточка развития тяжелой нейтропении, можно назначит еженедельную схему применения препарата(см. раздел "Фармакологические свойства").

Монотерапия(для пациентов, ранее получавших лечение) : рекомендованная доза препарата "Иринотекана гидрохлорид" составляет 350 мг/м2 поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 мин через каждые 3 недели(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная терапия(для пациентов, ранее не получавших лечение) : эффективность и безопасность применения препарата "Иринотекана гидрохлорид" в комбинации с 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиновой кислотой(ФК) оценивали при применении "Иринотекана гидрохлорида" и 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели(см. раздел "Фармакодинамика"). Рекомендуемая доза препарата "Иринотекана гидрохлорид" составляет 180 мг/м2 поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 мин 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиновой кислоты или 5-фторурацила. Обычно, применяют такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводит не ранее чем через 1 время после окончания инфузии цетуксимаба.

Коррекция дозы.

Иринотекана гидрохлорид следует вводит после исчезновения всех побочных реакций к степени 0 или 1 по шкале NCI - CTC(общие критерии оценки токсичности Национального института рака, Канада) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата "Иринотекана гидрохлорид" и 5-ФУ, в случае применения, следует снижать в зависимости вот проявлен побочных реакций самой тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1-2 недели к исчезновения побочных реакций, связанных с лечением.

При развитии следующих побочных реакций дозу препарата "Иринотекана гидрохлорид" и/или 5-ФУ следует снизить на 15-20 %:

- гематотоксичность (нейтропения 4-й степени, фебрильная нейтропения (нейтропения
3-4-й степени, сопровождающаяся лихорадкой 2-4-й степени), тромбоцитопения и лейкопения(4-й степени) );

- негематологическая токсичность(3-4-й степени).

Пациентам старше 65 течение при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения.

Лечение препаратом "Иринотекана гидрохлорид" следует продолжать к объективного прогрессирования заболевания или к развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Монотерапия.

- Пациентам с индексом общего состояния ≤2 начальную дозу препарата "Иринотекана гидрохлорид" необходимо определять по уровню билирубина в крови(при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). В таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, большим на 50 %, клиренс иринотекана снижается(см. раздел "Фармакокинетика"), в результате чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому в этих пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

- Для пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза препарата "Иринотекана гидрохлорид" составляет 350 мг/м2 поверхности тела.

- Для пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза рекомендуемая доза препарата "Иринотекана гидрохлорид" составляет 200 мг/м2 поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять "Иринотекана гидрохлорид"(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Информация относительно применения препарата "Иринотекана гидрохлорид" в комбинации со вторыми препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применять "Иринотекана гидрохлорид" больным с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследования относительно применения препарата такой категории пациентов не проводили(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку в таких пациентов гораздо чаще отмечают снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют более тщательного наблюдения(см. раздел "Особенности применения").

Подобно вторым противоопухолевым препаратам, "Иринотекана гидрохлорид" следует готовит к применению и принимать с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

При попадании концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки - следует немедленно промыть пораженное место водой.

Утилизация.

Все материалы, используемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, которые применяются в отношении цитотоксических препаратов.

Дети.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых.

Передозировка

Были получены сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении препарата в дозах, которые приблизительно вдвое превышали рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарата "Иринотекана гидрохлорид" не существует. Следует проводит интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и, чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, зарегистрированные при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, соответствовали побочным реакциям, которые ожидались при применении цетуксимаба(например, акнеобразная сыпь 88 %).

Артериальная гипертензия 3-й степени была основным существенным риском, сопровождавшим добавление бевацизумаба к схеме лечения болюсным иринотеканом/5-ФУ/ФА. Также при применении этой схемы несколько повышалась частота диареи и лейкопении 3/4-й степеней тяжести по сравнению с применением только болюсного иринотекана/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумаба.

При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, описанные в таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Очень часто - побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз/эмболия.

Часто - побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто - побочные реакции 3-4-й степеней тяжести: фебрильная нейтропения.

Полную информацию относительно побочных реакций на капецитабин см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Побочные реакции 3-й и 4-й степеней тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Часто - побочные реакции 3-й и 4-й степеней тяжести: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия и ишемия/инфаркт миокарда.

Нижеперечисленные побочные реакции, которые расценены как вероятно связанные с применением препарата "Иринотекана гидрохлорид", наблюдались в 765 пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела, и 145 пациентов, получавших "Иринотекана гидрохлорид" в комбинации с 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг/м2 поверхности тела.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, возникающая боле чем через 24 часа после применения препарата, является проявлением токсичности, лимитирующим дозу препарата "Иринотекана гидрохлорид".

- Монотерапия: диарея тяжелой степени отмечалась в 20 % пациентов, придерживающихся рекомендаций относительно лечения диареи. В течение циклов лечения, которые подвергались оценке, диарея тяжелой степени отмечалась в 14 % пациентов. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения "Иринотекана гидрохлорида".

- Комбинированная терапия : диарея тяжелой степени отмечалась в 13,1 % пациентов, придерживающихся рекомендаций относительно лечения диареи. В течение циклов лечения, которые подвергались оценке, диарея тяжелой степени отмечалась в 3,9 % пациентов.

Были описаны редкие случаи развития псевдомембранозного колита, один из них получил бактериологическое подтверждение(Clostridium difficile).

Тошнота и рвота.

- Монотерапия: тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались приблизительно в 10 % пациентов, получавших противорвотные средства.

- Комбинированная терапия : наблюдалась более низкая частота развития тошноты и рвоты тяжелой степени(2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно).

Обезвоживание.

Были описаны случаи обезвоживания, которое обычно было связано с диареей и/или рвотой. В пациентов с обезвоживанием, которое ассоциировалось с диареей и/или рвотой, имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запорол, связанных с применением препарата "Иринотекана гидрохлорид" и/или лоперамида, отмечали со следующей частотой:

- монотерапия: менее чем в 10 % пациентов;

- комбинированная терапия: 3,4 % пациентов.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита(в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующей дозу. Нейтропения имела обратимый и некумулятивный характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

- Монотерапия: нейтропения наблюдалась в 78,7 % пациентов; при этом в 22,6 % вот указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов < 500 клеток/мм3). На протяжении циклов лечения, которые подвергались оценке, в 18% пациентов число нейтрофилов снижалось нижет уровня 1000 клеток/мм3, а в 7,6 % - нижет уровня 500 клеток/мм3. Обычно полное выздоровление наступало к 22-у дню. Развитие лихорадки с тяжелой нейтропенией наблюдалось в 6,2 % пациентов в 1,7 % циклов лечения. Инфекционные заболевания развивались приблизительно в 10,3 % пациентов(2,5 % циклов лечения). Приблизительно в 5,3 % пациентов(1,1 % циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному исходу. Приблизительно в 58,7 % пациентов наблюдалась анемия(в 8 % уровень гемоглобина был меньше чем 8 г/дл, а в 0,9 % - меньше чем 6,5 г/дл). В 7,4 % пациентов(1,8 % циклов) наблюдалась тромбоцитопения(количество тромбоцитов < 100 000/мм3); в 0,9 % пациентов(0,2 % циклов) количество тромбоцитов снижалось до ≤ 50 000/мм3. Свиты во всех пациентов выздоровление наступало к 22-у дню.

- Комбинированная терапия : нейтропения наблюдалась в 82,5 % пациентов, при этом в 9,8 % вот указанного количества нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов < 500 клеток/мм3). На протяжении циклов лечения, которые подвергались оценке, в 67,3 % пациентов число нейтрофилов снижалось нижет уровня 1000 клеток/мм3, а в 2,7 % - нижет уровня 500 клеток/мм3. Обычно полное выздоровление наступало к 7-8-у дню. В 3,4 % пациентов в 0,9 % циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались приблизительно в 2 % пациентов(0,5 % циклов лечения); приблизительно в 2,1 % пациентов(0,5 % циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному исходу. В 97,2 % пациентов развивалась анемия(в 2,1 % уровень гемоглобина был менее чем 8 г/дл). Тромбоцитопения(< 100 000 тромбоцитов/мм3) наблюдалась в 32,6 % пациентов в 21,8 % циклов лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении(уровень тромбоцитов < 50 000/мм3) не наблюдалось.

В постмаркетинговый период применения было получено сообщение о 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазии.

В пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные нарушения и реакции в месте проведения инфузии.

Острый холинергический синдром.

Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался в 9 % пациентов при монотерапии и в 1,4 % пациентов - при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, возникавшие во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата "Иринотекана гидрохлорид". Эти симптомы исчезали после введения атропина(см. раздел "Особенности применения").

Астения тяжелой степени наблюдалась в 10 % пациентов при монотерапии и в 6,2 % пациентов - при комбинированной терапии. Четко установленной причинной связи с применением препарата "Иринотекана гидрохлорид" не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована в 12 % пациентов при монотерапии и в 6,2 % пациентов - при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.

Со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекана случаи развития интерстициального заболевания легких, которое проявляется в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Алопеция обратимого характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических/анафилактоидных реакций.

Со стороны костно- мышечной системы.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги и парестезия.

Результаты лабораторных исследований.

Во время монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени наблюдалось повышение уровней трансаминаз(9,2 % пациентов), щелочной фосфатазы(8,1 % пациентов) или билирубина(1,8 % пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и имело временный характер.

В 7,3 % пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови(легкой или умеренной степени тяжести).

Во время комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени наблюдалось повышение уровней аланинаминотрансферазы(15 % пациентов), аспартатаминотрансферазы(11 % пациентов), щелочной фосфатазы(11 % пациентов) или билирубина(10 % пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было 1-й или 2-й степени тяжести и имело временный характер. Временное повышение 3-й степени наблюдалось соответственно в 0 %; 0 %; 0 % и 1 % пациентов. Случаев повышения 4-й степени дорогого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, которые преимущественно были связаны с диареей и рвотой.

Со стороны нервной системы.

В постмаркетинговый период получены очень редкие сообщения о временных расстройства речи, связанных с применением препарата "Иринотекана гидрохлорид".

Побочные реакции, которых можно ожидать.

- Со стороны сердечно-сосудистой системы.

После применения иринотекана отмечали случаи развития ишемии миокарда, преимущественно в пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, вторыми известными факторами черточка развития заболеваний сердца и в пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию.

- Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны редкие случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширения толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита(в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был осложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предварительного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

Редко наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

- Гиповолемия.

Имели место редкие случаи нарушения функции почек и острой почечной недостаточности, обычно в пациентов с инфекционными заболеваниями и/или снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени.

В пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также в пациентов с сепсисом отмечали нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

- Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций.

- Со стороны костно- мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезия.

- Со стороны нервной системы.

В пациентов, применявших иринотекан, наблюдалось нарушение речи, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения речи связывали с холинергическим синдромом, который развивался во время инфузии иринотекана или в течение короткого времени после инфузии.

- Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициального заболевания легких, которое проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Сообщалось о развитии такой ранней реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

- Исследования.

Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, которая преимущественно была связана с диареей и рвотой. Очень редко сообщалось о повышении уровня трансаминаз(то есть АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов у пекут.

Срок годности. 2 года.

Особые меры безопасности при хранении.

Раствор препарата "Иринотекана гидрохлорид" в растворах для инфузий(0,9 % раствор(масса/объем) натрия хлорида и 5 % раствор(масса/объем) глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 28 дней при условии защиты вот действия света и хранения в контейнерах из полиэтилена низкой плотности или ПВХ-контейнерах при температуре 5-30 °C. Было продемонстрировано, что при отсутствии защиты вот света раствор сохраняет физико-химическую стабильность до 3 дней.

Вместе с тем с целью снижения черточка микробиологической контаминации рекомендуется готовит растворы для инфузии непосредственно перед введением и проводит инфузии как можно скорее после приготовления раствора. Если раствор не введен сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора к момента эго введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидированных асептических условиях, то эго следует хранить при температуре 2-8 °C не дольше 24 часов.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не смешивать со вторыми лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка. По 2 мл или по 5 мл во флаконах, по 1 флакону в защитной пластиковой коробке и в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Частное акционерное общество "Лекхим-Харьков".

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., огород Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.