Золедронат Медак

Інструкція по застосуванню

ЗОЛЕДРОНАТ МЕДАК

(ZOLEDRONAT MEDAC)

Склад

діюча речовина: zoledronic acid;

100 мл розчину для інфузій містять 4 мг золедронової кислоти (у вигляді моногідрату);

допоміжні речовини: маніт (E 421), натрію цитрат, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний водний розчин.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати.

Код АТX М05В А08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Золедронова кислота належить до класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним із найпотужніших інгібіторів остеокластичної кісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до інгібування остеокластичної активності, на сьогодні не з'ясований. У тривалих дослідженнях на тваринах встановлено, що золедронова кислота пригнічує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім того, що золедронова кислота є потужним інгібітором кісткової резорбції, вона чинить також пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості.

In vivo - інгібування остеокластичної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує пухлинний ріст, антиангіогенну дію, протибольову дію.

In vitro - інгібування остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними препаратами, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика.

Дані з фармакокінетики при метастазах в кістці отримано після одноразової і повторних 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні параметри не залежать від дози препарату.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації препарату швидко збільшуються, досягаючи піка наприкінці інфузії, далі відбувається швидке зменшення концентрації до 10 % від пікового значення після 4 годин і до < 1 % від пікового значення після 24 годин з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1 % від піка, до другої інфузії на 28-й день.

Золедронова кислота, введена внутрішньовенно, виводиться нирками в 3 етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодом напівжиття t½α =3D 0,24 години і t½β =3D 1,87 години і тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення t½γ =3D 146 год. Не відмічено кумуляції препарату в плазмі при повторних введеннях кожні 28 днів. Золедронова кислота не піддається метаболізму і виводиться нирками в незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин у сечі виявляється 39±16 % введеної дози. Решта препарату в основному зв'язується з кістковою тканиною. Потім поволі відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системний кровотік і її виведення нирками. Загальний кліренс препарату в організмі становить 5,04±2,5 л/год і не залежить від дози препарату, статі, віку, расової приналежності і маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30 % наприкінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу в плазмі (AUC).

Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і в інших бісфосфонатів.

Дані з фармакокінетики золедронової кислоти у пацієнтів з гіперкальціємією і печінковою недостатністю відсутні. За даними, отриманими in vitro, золедронова| кислота не інгібує фермент Р450 людини і не піддається біотрансформації; за даними експериментальних досліджень, проведених на тваринах, з калом виводиться менше 3 % введеної дози, що дає можливість припускати, що стан функції печінки суттєво не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 75±33 % кліренсу креатиніну, що досягав у середньому 84±29 мл/хв (діапазон 22-143 мл/хв) у 64 онкологічних пацієнтів, включених у дослідження. Аналіз групи пацієнтів показав, що в пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) та 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти - 37 % та 72 % відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих із гострою нирковою недостатністю (< 30 мл/хв) обмежені.

Виявлена низька спорідненість золедронової| кислоти з|із| клітинними|клітковими| компонентами крові. Зв'язування|зв'язування| з білками плазми крові низьке (близько 56 %) і не залежить від концентрації золедронової| кислоти.

Особливі популяції

Діти

Обмежені фармакокінетичні дані щодо дітей з тяжкою формою недосконалого остеогенезу дають можливість припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років аналогічна такій у дорослих при застосуванні в еквівалентних дозах (мг/кг). Вік, маса тіла, стать і кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

Клінічні характеристики

Показання

- Профілактика симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовпа, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, зумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.

- Лікування пацієнтів з гіперкальціємією, зумовленою злоякісною пухлиною.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини, інших бісфосфонатів або будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.

Вагітність та період годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Під час клінічних досліджень золедронову кислоту призначали сумісно з протипухлинними препаратами, діуретиками, антибіотиками та аналгетиками. Будь-яких клінічно значущих взаємодій не спостерігалося.

За даними, отриманими в ході досліджень in vitro, золедронова кислота істотно не зв'язується з білками плазми крові і не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450, але спеціальні клінічні дослідження щодо лікарської взаємодії не проводилися.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів та аміноглікозидів, оскільки вони можуть мати адитивний вплив, внаслідок чого рівень кальцію в сироватці крові може залишатися зниженим довше, ніж потрібно.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів з іншими потенційно нефротоксичними засобами. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагніємії протягом лікування.

У пацієнтів із множинною мієломою при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів у комбінації з талідомідом може збільшуватися ризик ниркової дисфункції.

Слід дотримуватись обережності при застосуванні золедронової кислоти з антиангіогенними лікарськими засобами, оскільки у пацієнтів, які отримували одночасно ці лікарські засоби, збільшувалась частота розвитку остеонекрозу щелепи.

Особливості застосування

Загальні

Перед введенням золедронової кислоти слід переконатися в достатній гідратації всіх пацієнтів.

Слід уникати гіпергідратації у пацієнтів із ризиком розвитку серцевої недостатності.

Стандартні метаболічні показники, пов'язані з гіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфатів і магнію, слід ретельно контролювати після початку терапії золедроновою кислотою. У разі розвитку гіпокальціємії, гіпофосфатемії або гіпомагніємії може бути необхідна короткочасна додаткова терапія. Неліковані пацієнти з гіперкальціємією зазвичай мають деякі порушення функції нирок, тому необхідний ретельний моніторинг показників функції нирок.

Окремі препарати, що містять золедронову кислоту як діючу речовину, застосовуються для лікування остеопорозу, а також хвороби Пейджета. Пацієнти, які одержують терапію золедроновою кислотою, не повинні одночасно приймати інші препарати, що містять золедронову кислоту або будь-які інші бісфосфонати, оскільки сукупний вплив цих препаратів невідомий.

Порушення функції нирок

Хворі з гіперкальціємією, зумовленою злоякісною пухлиною, на тлі порушення функції нирок повинні бути належним чином обстежені, враховуючи той факт, чи переважає потенційна користь від лікування золедроновою кислотою можливий ризик.

При прийнятті рішення про лікування пацієнтів з метастазами в кістки з метою запобігання симптомам, пов'язаним із захворюваннями хребта, слід враховувати, що ефект від застосування препарату починає проявлятися через 2-3 місяці.

Були повідомлення щодо порушень функції нирок, пов'язаних із застосуванням бісфосфонатів. Фактори, які збільшують можливість порушення ниркової функції, включають дегідратацію, раніше існуюче порушення функції нирок, багаторазові цикли терапії золедроновою кислотою або іншими бісфосфонатами, а також застосування інших нефротоксичних препаратів. Хоча при введенні золедронової кислоти в дозі 4 мг протягом 15 хв ризик зменшується, погіршення функції нирок можливе. Повідомлялося про погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності та діаліз у пацієнтів після застосування початкової дози або разової дози золедронової кислоти. Підвищення рівня креатиніну в сироватці спостерігалося також у деяких пацієнтів, які постійно приймали препарат у рекомендованих дозах для запобігання виникненню симптомів, пов'язаних із захворюваннями хребта, хоча це спостерігалось досить рідко.

Перед застосуванням кожної дози золедронової кислоти пацієнтам необхідно оцінювати рівні креатиніну в сироватці крові. Після початку лікування пацієнтам з метастазами в кістки при незначних або помірних порушеннях функції нирок рекомендуються нижчі дози золедронової кислоти. Пацієнтам, у яких спостерігається погіршення ниркової функції під час лікування, застосування золедронової кислоти слід припинити. Терапію золедроновою кислотою можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатиніну повернеться до початкового значення в межах 10 % початкової величини. Терапію золедроновою кислотою слід продовжувати у тій же дозі, яка застосовувалась до припинення лікування.

Через можливий вплив золедронової кислоти на функцію нирок у зв'язку з відсутністю клінічних даних з безпеки щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (у клінічних дослідженнях сироватковий креатинін ≥ 400 мкмоль/л, або ≥ 4,5 мг/дл, для пацієнтів з гіперкальціємією, зумовленою пухлиною, та ≥ 265 мкмоль/л, або ≥ 3 мг/дл, для пацієнтів з раком і метастазами в кістки відповідно) на початку дослідження і наявністю лише обмежених фармакокінетичних даних (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) застосування золедронової кислоти пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю не рекомендується.

Порушення функції печінки

Оскільки доступні лише обмежені клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю, ніякі конкретні рекомендації не можуть бути надані цій групі пацієнтів.

Остеонекроз зовнішнього слухового каналу

Повідомлялося про остеонекроз зовнішнього слухового каналу при застосуванні бісфосфонатів, головним чином, у зв'язку з тривалою терапією. Можливі фактори ризику остеонекрозу зовнішнього слухового каналу включають застосування стероїдів і хіміотерапії та/або місцеві фактори ризику, такі як інфекції або травми. Можливість остеонекрозу зовнішнього слухового каналу слід розглядати у пацієнтів, які отримують бісфосфонати та мають симптоми захворювань вуха, в тому числі хронічних інфекцій вуха.

Остеонекроз щелепи

Повідомлялося про остеонекроз щелепи переважно в онкологічних пацієнтів, які отримують лікування бісфосфонатами, у тому числі золедроновою кислотою. Пацієнтам, що мають незагоєні відкриті рани м'яких тканин ротової порожнини, слід відкласти початок лікування чи початок нового курсу лікування, за винятком випадків нагальної потреби.

Пацієнтам з додатковими факторами ризику рекомендується стоматологічне обстеження з відповідними профілактичними заходами, а також індивідуальна оцінка ризиків до початку лікування бісфосфонатами.

Необхідно враховувати такі фактори ризику при оцінюванні індивідуальних ризиків розвитку остеонекрозу щелепи:

- активність бісфосфонатів (вищий ризик при введенні високоактивних сполук), спосіб введення (вищий ризик при парентеральному введенні) та кумулятивну дозу бісфосфонату;

- рак, супутні захворювання (такі як анемія, коагулопатія, інфекції), паління;

- супутня терапія: хіміотерапія, ангіогенні інгібітори, променева терапія шиї та голови, кортикостероїди;

- стоматологічні захворювання в анамнезі, недостатня гігієна порожнини рота, пародонтоз, інвазивні стоматологічні процедури (наприклад видалення зуба) та погане прилягання зубного протеза.

Всім пацієнтам рекомендується дотримуватися гігієни ротової порожнини, регулярно проходити стоматологічний огляд та одразу повідомляти про будь-які симптоми, які виникають під час лікування, такі як рухомість зубів, біль чи наліт.

Інвазивні стоматологічні процедури під час лікування золедроновою кислотою слід проводити лише після детального аналізу ризиків. Також слід уникати інвазивних стоматологічних процедур в місцях, що знаходяться поблизу ділянки введення золедронової кислоти.

Пацієнтам, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи, стоматологічна операція може погіршити стан. Відсутні дані відносно пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, щоб припустити, знижує ризик розвитку остеонекрозу щелепи припинення лікування бісфосфонатами чи ні.

Схема лікування пацієнтів, в яких розвинувся остеонекроз щелепи, має визначатися після консультації зі стоматологом чи хірургом-стоматологом, що має досвід у лікуванні ОНЩ. Потрібно розглядати можливість тимчасового припинення терапії золедроновою кислотою до покращення стану пацієнта та (по можливості) зменшення супровідних факторів ризику.

Кістково-м'язовий біль

Під час постмаркетингових досліджень повідомлялося про сильний, іноді інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м'язах у пацієнтів, які приймають бісфосфонати. Проте такі повідомлення були поодинокими. Ця категорія препаратів включає і золедронову кислоту. Час до початку появи симптомів варіював від одного дня до декількох місяців від початку лікування. У більшості пацієнтів після припинення лікування зменшувалася вираженість симптомів. У даної категорії пацієнтів відзначали рецидив симптомів, якщо лікування відновлювали тим же лікарським засобом або іншим бісфосфонатом.

Атиповий перелом стегнової кістки

Атипові підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки були зареєстровані під час терапії бісфосфонатами, в першу чергу, у пацієнтів, які проходили тривалу терапію остеопорозу. Ці поперечні або короткі косі переломи можливі в будь-якому місці вздовж стегна від трохи нижче малого вертлюга до трохи вище надвиростків. Ці переломи виникають після незначної травми чи без неї, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або паху, що часто асоціюється з рентгенологічними ознаками стрес-перелому, за кілька тижнів або місяців до виникнення повного перелому стегна. Переломи часто бувають двосторонніми, тому у пацієнтів, які перенесли перелом стегнової кістки і отримують бісфосфонатну терапію, потрібно обстежити другу стегнову кістку. Також повідомлялося про погане загоєння таких переломів. На підставі індивідуальної оцінки ризику і користі слід вирішити питання про припинення бісфосфонатної терапії для пацієнтів з підозрою на атипові переломи стегна.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнтам потрібно повідомити лікарю про будь-який біль у тазу, стегні або паху, а кожного пацієнта з такими симптомами потрібно обстежити на наявність неповного перелому стегнової кістки.

Гіпокальціємія

Повідомлялось про гіпокальціємію у пацієнтів, які лікувалися золедроновою кислотою. Повідомлялось про випадки серцевих аритмій та неврологічні реакції (включаючи епілептичні напади, оніміння та тетанію), які були вторинними відносно тяжкої гіпокальціємії. Повідомлялось про випадки тяжкої гіпокальціємії, що потребує госпіталізації. У деяких випадках гіпокальціємія може загрожувати життю.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності

Немає достатніх даних щодо застосування золедронової кислоти вагітним жінкам. Потенційний ризик для людини невідомий. Золедронову кислоту не слід застосовувати під час вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє золедронова кислота у грудне молоко. Золедронова кислота протипоказана під час годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Побічні реакції на препарат, такі як запаморочення та сонливість, можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами, тому необхідна обережність при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами в період застосування золедронової кислоти.

Спосіб застосування та дози

Золедронову кислоту повинні призначати і вводити лише лікарі, які мають досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

Профілактика симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зіі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Дорослі, у т.ч. і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза становить 4 мг золедронової кислоти у вигляді інфузії кожні 3-4 тижні.

Пацієнтам також необхідне щоденне призначення препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

При лікуванні пацієнтів з метастатичним ураженням кісток для профілактики симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини, слід враховувати, що початок лікувального ефекту настає через 2-3 місяці.

Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною пухлиною

Дорослі, у т.ч. і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза золедронової кислоти при гіперкальціємії (рівень сироваткового кальцію, коригований альбуміном, становить ≥ 12,0 мг/дл, або 3,0 ммоль/л) - 4 мг у вигляді одноразової інфузії.

Порушення функції нирок

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісною пухлиною

Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок, можливелише після ретельної оцінки ризику застосування препарату та очікуваної користі. Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові > 400 мкмоль/л, або > 4,5 мг/дл, відсутній. Пацієнтам з гіперкальціємією, зумовленою злоякісною пухлиною, з рівнем креатиніну в сироватці крові < 400 мкмоль/л, або < 4,5 мг/дл, корекція дози не потрібна.

Профілактика симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.

На початку лікування золедроновою кислотою пацієнтів з множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини слід визначати рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну (КК). Кліренс креатиніну розраховується на основі сироваткового креатиніну за формулою Кокрофта-Голта. ізЗоледронова кислота не рекомендується пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок до початку терапії (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Клінічні дослідження щодо застосування золедронової кислоти пацієнтам з з рівнем креатиніну в сироватці крові >265 мкмоль/л, або > 3 мг/дл, не проводилися.

Пацієнтам з нормальною функцією нирок (КК >60 мл/хв) золедронову кислоту можна призначати у вигляді інфузії в дозі 4 мг/100 мл без будь-якої додаткової підготовки. Пацієнтам з метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку терапії (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) дози золедронової кислоти призначають залежно від початкового рівня кліренсу креатиніну.

Таблиця 1.

*Дози розраховані з допущенням заданої AUC=3D0,66 (мг•год/л) (кліренс креатиніну 75 мл/хв). Для пацієнтів з порушенням функції нирок передбачається зменшення дози до такого рівня, при якому досягається така AUC, як і в пацієнтів із кліренсом креатиніну 75 мл/хв.

Після початку терапії рівень сироваткового креатиніну слід вимірювати перед введенням кожної дози золедронової кислоти. У разі порушення функції нирок лікування слід відмінити. У ході клінічних досліджень порушення функції нирок було визначено таким чином:

- для пацієнтів з нормальним початковим рівнем сироваткового креатиніну (< 1,4 мг/дл, або 124 мкмоль/л) - підвищення на 0,5 мг/дл, або 44 мкмоль/л;

- для пацієнтів зі зміненим початковим рівнем сироваткового креатиніну (> 1,4 мг/дл, або 124 мкмоль/л) - підвищення на 1 мг/дл, або 88 мкмоль/л.

Під час клінічних досліджень лікування золедроновою кислотою відновлювалилише лише після повернення рівня креатиніну до початкового рівня в межах 10 % початкової величини. Лікування золедроновою кислотою слід відновлювати у тій же дозі, що й до переривання лікування.

Дитяча популяція

Безпека та ефективність золедронової кислоти у дітей віком від 1 до 17 років не з'ясована. На сьогоднішній день немає рекомендацій щодо способу застосування золедронової кислоти у дітей.

Спосіб застосування

Для внутрішньовенного застосування.

Золедронову кислоту, розчин для інфузій 4 мг /100 мл, слід вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом не менше 15 хвилин.

Пацієнтам з нормальною функцією нирок (КК >60 мл|/хв) |міри|рекомендовано не розводити розчин для інфузій.

Пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня|міри| тяжкості рекомендовані знижені дози золедронової кислоти.

Для пацієнтів із кліренсом креатиніну ≤ 60 мл|/хв знижені дози препарату готують згідно з таблицею 2. Для цього відбирають необхідний об'єм розчину золедронової кислоти із флакона, додають такий же об'єм стерильного розчину натрію хлориду 0,9 % або 5 % розчину глюкози.

Таблиця 2.

Приготування знижених|знизити| доз золедронової кислоти, розчину для інфузій 4 мг/100 мл.

Золедронову кислоту, розчин для інфузій 4 мг/100 мл, не можна змішувати з|із| іншими розчинами для інфузій. Препарат слід вводити|запроваджувати| у вигляді одноразової|однократної| інфузії з використанням окремої системи для інфузій.

Перед введенням золедронової кислоти і після цього потрібно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Діти.

Безпека та ефективність застосування золедронової кислоти дітям не встановлені.

Передозування

Клінічний досвід гострого передозування золедроновою кислотою обмежений. Повідомлялося про помилкове застосування золедронової кислоти у дозі до 48 мг. Пацієнти, яким застосували дозу препарату, що перевищує рекомендовану, повинні знаходитися під постійним медичним наглядом, оскільки можливе порушення функції нирок (в т.ч. ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (в т.ч. концентрацій кальцію, фосфору і магнію). При виникненні гіпокальціємії показано проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показаннями. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції

Протягом трьох днів після застосування золедронової кислоти повідомлялося про гострофазні реакції, симптоми яких включали біль у кістках, гарячку, слабкість, артралгії, міалгії, озноб і артрити з подальшим набряком суглобів; ці симптоми зазвичай зникали протягом декількох днів.

Нижче наведено важливі ідентифіковані ризики, пов'язані із застосуванням золедронової кислоти за затвердженими показаннями: порушення функції нирок, остеонекроз щелепи, гострофазні реакції, гіпокальціємія, порушення зору, фібриляція передсердь, анафілаксія, інтерстиціальна хвороба легенів. Інформація про частоту кожного з ідентифікованих ризиків наведена в таблиці 3.

Інформація про побічні реакції, перелічені в таблиці 3, була зібрана під час клінічних досліджень та на основі постмаркетингових повідомлень при проведенні тривалої терапії золедроновою кислотою.

Побічні реакції класифіковано за частотою їх виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), іноді (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

Таблиця 3.

Порушення функції нирок

При застосуванні|вживання| золедронової кислоти повідомлялося про порушення функції нирок. На підставі аналізу даних з безпеки, отриманих у ході реєстраційних досліджень золедронової кислоти щодо попередження небажаних явищ, пов'язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів з поширеними злоякісними захворюваннями частота порушень функції нирок, які пов'язували з золедроновою кислотою, була такою: множинна мієлома - 3,2 %, рак простати - 3,1 %, рак молочної залози - 4,3 %, рак легень та інші солідні пухлини - 3,2 %. Фактори|фактори|, що можуть підвищувати ризик|спроможність| порушення функції нирок, включають дегідратацію, раніше існуюче порушення функції нирок, багаторазові|багаторазові| курси лікування золедроновою кислотою або іншими бісфосфонатами|, а також одночасне застосування|вживання| інших нефротоксичних засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії|коштів|. Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності і необхідність проведення гемодіалізу у пацієнтів після першого або одноразового|однократному| застосування|вживанні| золедронової кислоти у дозі 4 мг.

Остеонекроз щелепи

Про випадки остеонекрозу щелепи повідомлялося переважно у хворих на рак, які застосовували препарати, що блокують процес резорбції кісток, такі як золедронова кислота. Багато з цих пацієнтів також проходили курс хіміотерапії, приймали кортикостероїди, а також у них спостерігалися симптоми, що свідчили про місцеві інфекційні процеси, у тому числі остеомієліт. Більшість випадків розвитку остеонекрозу щелепи стосується ракових хворих, яким були проведені стоматологічні операції, такі як видалення зуба.

Фібриляція передсердь

У ході 3-річного рандомізованого подвійного сліпого контрольованого клінічного дослідження, в якому оцінювалися|оцінювала| ефективність і безпека золедронової| кислоти у пацієнток з|із| постменопаузальним| остеопорозом, загальна|спільна| частота розвитку фібриляції передсердь становила 2,5 % (96 із 3862) у групі пацієнток, які отримували|одержували| золедронову| кислоту в дозі 5 мг|міліграм-еквівалентів|, і 1,9 % (75 із 3852) у групі плацебо. Дисбаланс, який спостерігався у цьому дослідженні, був відсутній в інших дослідженнях із застосуванням золедронової кислоти, включаючи дослідження, де золедронову кислоту вводили онкологічним хворим в дозі 4 мг кожні 3-4 тижні. Причина підвищеної частоти розвитку фібриляції передсердь в цьому єдиному клінічному дослідженні невідома|установлена|.

Гострофазна реакція

Ця побічна реакція включає сукупність клінічних симптомів, таких як пропасниця, міалгія, головний біль, біль у кінцівках, нудота, блювання, діарея, артралгія та артрит з подальшим опуханням суглобів. Ці симптоми можуть з'являтися протягом перших 3 днів після інфузії золедронової кислоти. Зазначену реакцію називають «грипоподібним» синдромом або синдромом «після отримання препарату».

Атипові переломи стегнової кістки

Протягом періоду постреєстраційного застосування рідко повідомлялося про такі реакції, як гострі підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки (небажана реакція на бісфосфонати).

Побічні реакції, пов'язані з гіпокальціємією

Гіпокальціємія є важливим ідентифікованим ризиком при застосуванні золедронової кислоти за зареєстрованими показаннями. Дані клінічних та постмаркетингових досліджень свідчать про зв'язок між терапією золедроновою кислотою і розвитком гіпокальціємії та серцевих аритмій. Крім того, є дані про зв'язок між гіпокальціємією та неврологічними реакціями, включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанію.

Термін придатності. 2,5 року.

Після першого відкриття: хімічна та фізична стабільність препарату зберігається протягом 4 днів при температурі 2 - 8 °C і 25 °С.

Після першого відкриття та розведення, з мікробіологічної точки зору, препарат має бути використаний відразу. Якщо ж препарат відразу не використовується, його можна зберігати не більше 24 годин при температурі 2 - 8 °С, якщо тільки розведення не відбувалося у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Препарат не потребує особливих умов зберігання. Не заморожувати! Якщо препарат зберігався у холодильнику, перед застосуванням необхідно дати йому досягти кімнатної температури.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Цей лікарський засіб не можна змішувати з|із| розчинами для інфузій, що містять|утримують| кальцій. Його не можна змішувати або вводити внутрішньовенно з будь-якими іншими лікарськими засобами через одну систему для інфузій.

Дослідження зі скляними флаконами, а також кількома типами інфузійних пакетів та інфузійних систем, виготовлених із полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену (попередньо заповнених 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози), показали відсутність несумісності з золедроновою кислотою.

Упаковка

По 100 мл розчину для інфузій у безбарвному прозорому флаконі. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Санохемія Фармацойтіка АГ/Sanochemia Pharmazeutika AG.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Німеччина/Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.

Ландеггерштрассе, 7, 2491 Нойфельд-на-Лайті, Австрія/ Landeggerstrasse 7, 2491 Neufeld an der Leitha, Austria.