Земігло

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЗЕМІГЛО

(ZEMIGLO)

Склад

діюча речовина: гемігліптин;

1 таблетка містить 68,9 мг гемігліптину тартрату сесквігідрату, що еквівалентно 50 мг гемігліптину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (тип 101), целюлоза мікрокристалічна (тип 102), натрію кроскармелоза, натрію стеарилфумарат;

плівкова оболонка: Опадрай ІІ Orange 85F43172: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 3350, тальк, FD&C жовтий №6/ жовтий захід FCF алюмінієвий лак (Е 110), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, помаранчевого кольору, лимоновидної форми, з витисненим символом LG і хвилеподібним узором з одного боку та з рискою - з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Протидіабетичні препарати, інгібітори дипептидилпептидази-4 (ДПП-4). Код АТХ A10B H06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Гемігліптин - інгібітор дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), який застосовують на додаток до дієти та фізичних навантажень з метою досягнення кращого контролю рівня глікемії у дорослих з цукровим діабетом 2-го типу.

Механізм дії

Препарат Земігло належить до класу пероральних цукрознижувальних лікарських засобів, які називаються інгібіторами дипептидилпептидази-4 (ДПП-4). Вони збільшують рівень активних інкретинових гормонів, включаючи глюкагоноподібний пептид-1 (ГПП-1) та глюкозозалежний інсулінотропний пептид (ГІП), завдяки чому рівні глюкози в крові зменшуються. Активні пептиди ГПП-1 та ГІП стимулюють вироблення інсуліну та його вивільнення з бета-клітин підшлункової залози. ГПП-1 також знижує секрецію глюкагону з альфа-клітин підшлункової залози, в результаті чого вироблення глюкози печінкою зменшується. Однак ці інкретини швидко розщеплюються під дією ДПП-4. Гемігліптин селективно інгібує активність ДПП-4, сприяючи подовженій активації інкретинових гормонів. Було показано, що гемігліптин має > 3400-кратну та > 9500-кратну селективність відносно ДПП-8 та ДПП-9 відповідно.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після однократного перорального застосування у здорових добровольців гемігліптин швидко всмоктувався, Tmax досягався через 1-5 годин після прийому. При застосуванні рекомендованої дози 50 мг значення Cmax та AUC становили 62,7 нг/мл та 743,1 нг∙год/мл відповідно. Збільшення системної експозиції мало дозозалежний характер при застосуванні доз у діапазоні 25-400 мг.

Розподіл

За даними досліджень in vitro, зв'язування з білками плазми крові гемігліптину становить 29%, його метаболітів ─ 35-48%.

Біотрансформація

За метаболізм гемігліптину відповідає ізофермент CYP3A4. При застосуванні радіоактивно міченого гемігліптину його частка та частка основного метаболіту (LC15-0636) в плазмі крові становила 65-100% та 0-17,5% відповідно. LC15-0636, метаболіт гемігліптину, утворений в результаті гідроксилювання, є фармакологічно активним та в два рази більш потужним, ніж гемігліптин. Дані досліджень in vitro вказують на те, що гемігліптин не є інгібітором ізоферментів CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 чи 3A4 і не є індуктором ізоферментів CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 чи 3A4. Тому взаємодія гемігліптину з іншими лікарськими засобами, які використовують ці метаболічні шляхи, є малоймовірною.

Елімінація

Після перорального застосування радіоактивно міченого [14C] гемігліптину у здорових осіб сліди радіоактивної дози знаходили в калі (27%) та сечі (63%). Період напіввиведення після перорального прийому становить приблизно 17 годин і 24 години для гемігліптину та його метаболіту LC15-0636 відповідно.

Ниркова недостатність

Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику гемігліптину в ході досліджень не оцінювався. У пацієнтів із захворюванням нирок легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), помірного (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв), тяжкого (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та термінального ступеня (на гемодіалізі) значення AUCinf збільшувалися в 1,20; 2,04; 1,50 та 1,69 разу для гемігліптину та в 0,91; 2,17; 3,07 та 2,66 разу для його метаболіту LC15-0636 порівняно з такими значеннями у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Загальна концентрація діючих речовин, тобто сумарна концентрація гемігліптину та його метаболіту LC15-0636, у пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю збільшувалася приблизно в 2 рази або менше.

У пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю плазмовий рівень гемігліптину збільшується порівняно з особами з нормальною функцією нирок. У зв'язку з цим у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю гемігліптин слід застосовувати з обережністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки»).

Пацієнтам, яким необхідний гемодіаліз, гемігліптин можна застосовувати незалежно від часу гемодіалізу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки»).

Стать

Коригування дози залежно від статі пацієнта не потрібно. Різниця в значеннях Cmax та AUCinf у чоловіків і жінок не була клінічно значущою.

Літні пацієнти

Кількість людей похилого віку, які брали участь у контрольованих клінічних дослідженнях із застосуванням гемігліптину, є недостатньою для того, щоб робити які-небудь висновки щодо того, чи відрізняється їхня відповідь на цей лікарський засіб від відповіді у більш молодих людей. Літнім пацієнтам препарат Земігло слід застосовувати з обережністю, оскільки в цій популяції фізіологічні функції, в тому числі функції печінки та нирок, звичайно бувають зниженими.

Клінічні характеристики

Показання

Цукровий діабет 2-го типу ─ як доповнення до дієти та фізичних вправ для контролю рівня глюкози крові у дорослих пацієнтів: монотерапія або в комбінації з метформіном у пацієнтів, у яких монотерапія метформіном не дозволяє досягти задовільного контролю рівня глюкози крові.

Протипоказання

- Реакції гіперчутливості, наприклад ангіоневротичний набряк або анафілаксія, на інший інгібітор дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) в анамнезі;

- Цукровий діабет 1-го типу або діабетичний кетоацидоз.

Особливі заходи безпеки

Ниркова недостатність

Пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю препарат Земігло слід застосовувати з обережністю.

Земігло можна застосовувати незалежно від часу гемодіалізу.

Серцева недостатність

Клінічний досвід застосування пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю функціонального класу (ФК) I за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) обмежений. У зв'язку з цим гемігліптин у цій популяції слід застосовувати з обережністю. Пацієнтам з ФК II-IV за класифікацією NYHA застосування препарату Земігло не рекомендується.

Печінкова недостатність

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику гемігліптину не оцінювався. Під час застосування препарату Земігло особам з печінковою недостатністю слід ретельно контролювати стан пацієнтів.

Реакції гіперчутливості

Пацієнтам з алергічними реакціями або реакціями гіперчутливості на будь-який з інгредієнтів препарату Земігло слід застосовувати його з обережністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

За метаболізм гемігліптину відповідає ізофермент CYP3A4. Дані досліджень in vitro вказують на те, що гемігліптин не є інгібітором ізоферментів CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 чи 3A4 і не є індуктором ізоферментів CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 чи 3A4. Тому взаємодія гемігліптину з іншими лікарськими засобами, які використовують ці метаболічні шляхи, є малоймовірною. Крім того, результати досліджень in vitro свідчать, що гемігліптин не індукує p-глікопротеїн, проте при застосуванні у високих концентраціях справляє легкий інгібуючий вплив на опосередкований p-глікопротеїном транспорт. Таким чином, малоймовірно, щоб гемігліптин у терапевтичних концентраціях спричиняв взаємодію з іншими субстратами p-глікопротеїнів.

Вплив гемігліптину на інші лікарські засоби

В ході клінічних досліджень гемігліптин значущо не змінював фармакокінетику метформіну та піоглітазону, тобто існують доказові дані in vivo на користь того, що для гемігліптину характерна низька здатність спричиняти лікарські взаємодії з субстратами ізоферментів CYP3A4, CYP2C8 та транспортерами органічних катіонів (OCT).

Метформін. При багатократному одночасному застосуванні 50 мг гемігліптину та 2000 мг метформіну, який є субстратом OCT1 та OCT2, значення Cmax метформіну зменшувалося на 13%, проте впливу на AUC метформіну не спостерігалося.

Піоглітазон. При багатократному одночасному застосуванні 50 мг гемігліптину та 30 мг піоглітазону значення AUC та Cmax піоглітазону зменшувалися на 15% та 17% відповідно. Однак ці значення для активних метаболітів піоглітазону не зазнавали змін.

Вплив інших лікарських засобів на гемігліптин

В ході клінічних досліджень було показано, що метформін та піоглітазон значущо не впливали на фармакокінетику гемігліптину. Кетоконазол значущо не змінював фармакокінетику гемігліптину. Таким чином, потужні та помірні інгібітори CYP3A4 не будуть спричиняти клінічно значущі лікарські взаємодії. З іншого боку, рифампіцин (рифампін) значущо зменшував експозицію гемігліптину. У зв'язку з цим одночасне застосування з іншими потужними індукторами CYP3A4, включаючи рифампіцин (рифампін), дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифабутин і фенобарбітал, не рекомендується.

Метформін. При багатократному одночасному застосуванні 50 мг гемігліптину та 2000 мг метформіну, який є субстратом OCT1 та OCT2, фармакокінетика гемігліптину значущих змін не зазнавала.

Піоглітазон. При багатократному одночасному застосуванні 50 мг гемігліптину та 30 мг піоглітазону, який є субстратом CYP2C8 та 3A4, фармакокінетика гемігліптину значущих змін не зазнавала.

Кетоконазол. При багатократному застосуванні одночасно з кетоконазолом, який є потужним інгібітором CYP3A4, значення AUC активних речовин, тобто суми гемігліптину та його активного метаболіту, збільшувалося в 1,9 разу.

Рифампіцин. При багатократному застосуванні одночасно з рифампіцином, який є потужним індуктором CYP3A4, значення AUC та Cmax гемігліптину зменшувалися на 80% та 59% відповідно. Значення Cmax активного метаболіту гемігліптину значущо не змінювалися, тоді як значення AUC зменшувалося на 41%.

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Належних та добре контрольованих досліджень застосування гемігліптину вагітним жінкам не проводилося, тому застосовувати гемігліптин під час вагітності не рекомендується.

Інформація щодо того, чи екскретується гемігліптин у грудне молоко людини, відсутня. Препарат Земігло не слід застосовувати у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Земігло не справляє жодного відомого впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування

Препарат Земігло можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Дозування

Дорослі

Максимальна рекомендована добова доза препарату Земігло становить 50 мг один раз на добу. У випадку якщо один прийом був пропущений, слід прийняти дозу одразу після того, як пацієнт згадав про це. Не слід приймати дві добові дози за одну добу.

Дози протидіабетичних лікарських засобів слід призначати в індивідуальному порядку залежно від рівня глюкози в крові пацієнта. Як правило, лікування рекомендується починати з найменшої ефективної дози та збільшувати дозу препарату залежно від рівня глюкози в крові пацієнта. Для цього необхідно проводити регулярне спостереження за рівнем глюкози в крові.

Додаткова інформація щодо застосування в окремих популяціях

Ниркова недостатність

Пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю препарат Земігло слід застосовувати з обережністю.

Земігло можна застосовувати незалежно від часу гемодіалізу.

Серцева недостатність

Клінічний досвід застосування у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю ФК І за класифікацією NYHA обмежений. У зв'язку з цим гемігліптин у цій популяції слід застосовувати з обережністю. Пацієнтам із захворювання ФК II-IV за класифікацією NYHA застосування препарату Земігло не рекомендується.

Печінкова недостатність

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику гемігліптину не оцінювався. В період застосування препарату Земігло в цій популяції слід ретельно контролювати стан пацієнта.

Літні пацієнти

Кількість осіб похилого віку, які брали участь у контрольованих клінічних дослідженнях із застосуванням гемігліптину, є недостатньою для того, щоб робити які-небудь висновки щодо того, чи відрізняється їхня відповідь на цей лікарський засіб від відповіді у більш молодих людей.

Діти

Безпечність та ефективність для дітей та підлітків (віком до 18 років) не встановлені.

Передозування. В ході клінічних досліджень застосування гемігліптину у дозах до 600 мг протягом 10 днів спостерігався один випадок підвищення частоти серцевих скорочень. Досвід застосування в клінічних дослідженнях доз, вищих за 600 мг, відсутній. У разі передозування доцільно вживати звичайні підтримувальні заходи, наприклад видалити неабсорбований матеріал із шлунково-кишкового тракту, здійснювати клінічне спостереження (включаючи електрокардіографію), а також розпочати підтримувальну терапію згідно з клінічним статусом пацієнта.

Побічні реакції. В трьох рандомізованих, подвійних сліпих, контрольованих клінічних дослідженнях з вивчення клінічної безпечності та ефективності, проведених з метою оцінки впливу гемігліптину на контроль рівня глікемії, взяли участь 748 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, з яких 480 пацієнтів отримували гемігліптин.

Загальна частота випадків виникнення небажаних явищ у пацієнтів, які отримували гемігліптин, була такою самою, як і у пацієнтів у групі плацебо та у групі препарату активного контролю.

Частота випадків відміни терапії через небажані явища була подібною у пацієнтів, які отримували гемігліптин порівняно із тими, які приймали плацебо (0,79% проти 0,78%).

В ході усіх клінічних досліджень серйозних небажаних явищ, пов'язаних із застосуванням гемігліптину, не спостерігалося.

Побічні реакції розподілено за системами органів та за частотою їхнього виникнення. Частоту класифіковано так: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); частота невідома (не може бути оцінена на основі доступних даних).

Було проведено два плацебо-контрольованих дослідження із застосуванням гемігліптину як монотерапії: одне тривалістю 12 тижнів, інше - 24 тижні, в ході яких пацієнти отримували 50 мг гемігліптину один раз на добу. В таблиці 1 перелічені небажані реакції, які виникали у ≥1% пацієнтів, що отримували 50 мг гемігліптину один раз на добу.

Таблиця 1. Застосування гемігліптину в якості монотерапії.

В ході одного дослідження з активним контролем з вивчення комбінованої терапії, у рамках якого досліджуваний препарат призначали як доповнення до базової терапії метформіном, пацієнти отримували гемігліптин 25 мг двічі на добу, гемігліптин 50 мг один раз на добу та ситагліптин 100 мг один раз на добу.

В таблиці 2 перелічені небажані реакції, які виникали у ≥1% пацієнтів, що отримували гемігліптин 25 мг двічі на добу, гемігліптин 50 мг один раз на добу.

Таблиця 2. Застосування гемігліптину як доповнення до базової терапії метформіном.

Опис окремих побічних реакцій

Гіпоглікемія

За даними двох плацебо-контрольованих досліджень із застосуванням гемігліптину 50 мг один раз на добу як монотерапії, у 2 пацієнтів (1,59%) спостерігалася гіпоглікемія. В ході дослідження з активним контролем з вивчення комбінованої терапії, у рамках якого гемігліптин у дозі 50 мг один раз на добу застосовували як доповнення до базової терапії, гіпоглікемія спостерігалася у 1 пацієнта (0,71%) протягом перших 24 тижнів дослідження та у 3 пацієнтів (2,7%) - протягом наступних 28 тижнів. Гіпоглікемія, яка виникала у пацієнтів у ході клінічних досліджень, була розцінена як легка за ступенем тяжкості. Всі пацієнти одужали.

Анафілактичні реакції

В ході дослідження з активним контролем з вивчення комбінованої терапії у двох пацієнтів (1,71%), які отримували 25 мг гемігліптину двічі на добу при одночасному застосуванні стабільної дози метформіну під час перших 24 тижнів та 50 мг один раз на добу під час наступних 28, тижнів виникали анафілактичні реакції, які не були пов'язані із застосуванням гемігліптину.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. № 28 (14 × 2) або № 56 (14 × 4): по 14 таблеток у блістері, по 2 або по 4 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ЕлДжі Кем, Лтд. Республіка Корея / LG Chem, Ltd., Korea.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності / місцезнаходження заявника.

151, Осонсенмьон 1-ро, Осон-ип, Хеунгдеок-гу, Чеонгджу-сі, Чхунчхонпук-то, Республіка Корея / 151, Osongsaengmyeong 1-ro, Osong-eup, Heungdeok-gu, Cheongju-si, Chungcheongbuk-do, Republic of Korea