Етопозид

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЕТОПОЗИД

(ETOPOSIDE)

Склад

діюча речовина: еtoposide.

1 мл концентрату містить етопозиду у перерахуванні на 100 % речовину - 20 мг;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна; спирт бензиловий; полісорбат 80; поліетиленгліколь (макрогол) 300; етанол безводний.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, від майже безбарвного до світло-жовтого кольору розчин без видимих механічних часток.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Похідні подофілотоксину.

Код АТХ L01C B01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Етопозид є напівсинтетичним похідним подофілотоксину. Препарат порушує синтез ДНК, пригнічує мітоз, блокує клітини переважно у G2-фазі та пізній S-фазі клітинного циклу. Цитотоксична дія відносно здорових клітин відзначається лише при застосуванні високих доз препарату.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення фармакокінетика препарату двофазова з періодом напіввиведення у першій фазі приблизно 1,5 години, у другій - 4-11 годин. Загальний кліренс змінюється у межах 33-48 мл/хв. Етопозид у незначній кількості проникає у плевральну рідину, визначається у слині, печінці, селезінці, нирках, міометрії, у тканинах мозку. У жовч надходить мінімальна кількість препарату. Етопозид погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр (концентрація етопозиду у спинномозковій рідині зазвичай варіює від кількості, яка не піддається визначенню, до менш ніж 5 % концентрації у плазмі крові протягом перших 24 годин після внутрішньовенного введення). Етопозид значною мірою (98 %) зв'язується з білками плазми крові.

Препарат метаболізується у печінці з утворенням неактивної оксикислоти, а також глюкуронідів та сульфатів (5-22 %), які мають мінімальну цитотоксичну активність. Виділяється переважно з сечею, у меншій кількості (приблизно 6 %) - з жовчю. Середній нирковий кліренс етопозиду становить 7-10 мл/хв або приблизно 35 % загального кліренсу при призначенні препарату у дозі 80-600 мг/м2.

Клінічні характеристики

Показання

Дрібноклітинна карцинома легенів. Несеміномна карцинома яєчка. Гострий мієломоноцитарний і мієлоцитарний лейкоз (ГМЛ, підтипи M4 або M5 за класифікацією FAB), у складі комбінованої терапії при неефективності індукційної терапії. Паліативна терапія недрібноклітинного раку легенів, реіндукційна терапія хвороби Ходжкіна, індукційна терапія неходжкінської лімфоми і гострого мієлоцитарного лейкозу, а також індукційна і реіндукційна терапія хоріокарцином.

Протипоказання. Підвищена чутливість до етопозиду або до інших компонентів препарату.

Тяжкі порушення функції печінки. Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв). Виражена мієлосупресія. Гострі інфекції.

Етопозид не можна вводити внутрішньоартеріально або внутрішньопорожнинно (у плевральну, черевну або інші порожнини).

Особливі заходи безпеки. Під час роботи з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Готувати розчини для інфузій слід в ізольованому боксі або витяжній шафі для роботи з цитостатичними препаратами. При цьому необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами і шапочками або комбінезонами). Необхідно вживати заходів для запобігання попаданню розчинів етопозиду на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат все ж потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку слід негайно промити великою кількістю води або ізотонічного розчину.

Вагітним жінкам з медичного персоналу не можна працювати з препаратом.

Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій та їх введенні, слід знищувати згідно з затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сумісний з цисплатином (при цьому слід врахувати, що у хворих, які раніше отримували лікування цисплатином, виведення етопозиду знижене).

При застосуванні одночасно з цитостатиками або променевою терапією виникає адитивне пригнічення функції кісткового мозку (може бути потрібне зниження дози).

При одночасному застосуванні з пероральними антикоагулянтами дія останніх може посилюватися. Фенілбутазон, саліцилат натрію та саліцилова кислота можуть пригнічувати білкове зв'язування етопозиду. Експериментально виявлена перехресна резистентність між антрациклінами та етопозидом.

Етопозид може підсилювати цитотоксичну і мієлосупресивну дію інших препаратів. Сумісне застосування з мієлосупресивними препаратами (такими як циклофосфамід, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), 5-фторурацил, вінбластин, доксорубіцин і цисплатин) може збільшувати ефект етопозиду та/або препарату, що використовується у комбінації, на кістковий мозок.

Сумісне застосування етопозиду і циклоспорину у великих дозах може значною мірою збільшувати концентрацію етопозиду в сироватці крові, що призводить до підвищення ризику побічних реакцій. Імовірно, такий ефект спричиняється зменшенням кліренсу і збільшенням об'єму розподілу етопозиду, коли концентрації циклоспорину у сироватці крові перевищують 2000 нг/мл. Дозу етопозиду при паралельному застосуванні інфузій циклоспорину у високих дозах необхідно зменшити на 50 %.

Вакцинація живими вакцинами пацієнтів з ослабленим імунітетом після хіміотерапії може спричинити розвиток тяжких і летальних інфекцій.

Особливості застосування

Лікування препаратом Етопозид може здійснювати лише досвідчений лікар-онколог в умовах спеціалізованого стаціонару.

Етопозид не можна вводити внутрішньоартеріально, внутрішньоплеврально та внутрішньоперитонеально. Етопозид призначений лише для внутрішньовенного введення!

Слід дотримуватися надзвичайної обережності, щоб уникнути транссудації. При виникненні екстравазації введення препарату слід негайно припинити і залишок розчину ввести в іншу вену. При цьому терапевтичні заходи можуть включати прикладання холоду, промивання ізотонічним розчином натрію хлориду та місцеву інфільтрацію кортикостероїдами.

Етопозид вводять шляхом повільної внутрішньовенної інфузії впродовж 30-60 хв, швидке внутрішньовенне введення може спричинити артеріальну гіпотензію. Вираженість артеріальної гіпотензії знижується при подовженні тривалості інфузії.

Слід врахувати можливість розвитку анафілактичних реакцій з такими проявами як припливи (гіперемія), тахікардія, бронхоспазм і артеріальна гіпотензія (див. розділ «Побічні реакції»).

При розвитку анафілактичних реакцій необхідно негайно припинити інфузію препарату, призначити кортикостероїди, антигістамінні засоби, здійснити корекцію об'єму циркулюючої крові.

Етопозид слід з обережністю призначати пацієнтам із серцевими аритміями, інфарктом міокарда в анамнезі, порушеннями функції печінки або нирок, периферичною нейропатією, порушеннями сечовипускання, епілепсією або ушкодженнями головного мозку, запаленням слизової оболонки ротової порожнини, а також хворим, які раніше отримували променеву або хіміотерапію.

Оскільки Етопозид чинить генотоксичну дію, під час і протягом 6 наступних місяців після прийому препарату як жінкам, так і чоловікам слід користуватися контрацептивними засобами. Зважаючи на можливість розвитку необоротного безпліддя, пацієнтам-чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку терапії препаратом Етопозид.

У пацієнтів, які лікуються препаратом Етопозид, необхідно ретельно контролювати пригнічення функції кісткового мозку під час і після лікування. Дозозалежне пригнічення функції кісткового мозку є найпоширенішою формою токсичного впливу етопозиду. На початку терапії етопозидом, а також перед кожним наступним введенням слід проводити аналіз складу периферичної крові: кількість тромбоцитів; гемоглобін; кількість лейкоцитів; диференційний підрахунок клітин крові.

Якщо кількість лейкоцитів менше 2000/мм3 або кількість тромбоцитів становить 150000/мм3 і менше, лікування слід припинити до повної нормалізації гематологічних показників (приблизно через 10 днів).

У разі депресії кісткового мозку, що розвивається внаслідок променевої терапії або хіміотерапії, застосування препарату слід призупинити. Рекомендується не розпочинати повторне лікування препаратом Етопозид до досягнення кількості тромбоцитів мінімум 100000/мм3.

Бактеріальні інфекції необхідно лікувати до початку терапії препаратом Етопозид.

Якщо пригнічення функції кісткового мозку розвивається внаслідок променевої терапії або хіміотерапії, необхідно зробити перерву у застосуванні препарату.

Необхідно контролювати показники периферичної крові і функції печінки.

Пацієнти з низьким рівнем сироваткового альбуміну можуть піддаватися підвищеному ризику токсичності етопозиду. Повідомлялося про випадки гострого лейкозу з/без мієлодиспластичного синдрому у пацієнтів, які отримували хіміотерапію препаратом Етопозид.

Експериментально виявлена перехресна резистентність між антрациклінами та етопозидом.

Повідомлялося про випадки гострого лейкозу з передлейкозною фазою або без неї у пацієнтів, які застосовують Етопозид у комбінації з іншими протипухлинними засобами, наприклад блеоміцином, цисплатином, іфосфамідом, метотрексатом.

Каламутні розчини, а також розчини, які містять осад, непридатні для застосування.

Застосування в період вагітності або годування груддю. Унаслідок відсутності достатніх даних щодо застосування препарату Етопозид у період вагітності рекомендовано застосовувати препарат лише за життєвими показаннями.

Під час лікування препаратом пацієнтам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами для запобігання вагітності. Якщо вагітність встановлена, слід ретельно оцінити доцільність продовження терапії з урахуванням потенційної користі для матері і можливого ризику для плода.

Дотепер невідомо, чи екскретується Етопозид у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних ефектів у дітей, яких годують груддю. Під час лікування препаратом Етопозид годування груддю необхідно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Оскільки Етопозид може спричиняти стомлюваність і транзиторну кіркову сліпоту, пацієнтам не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами після введення препарату.

Спосіб застосування та дози

Препарат вводять лише шляхом повільної внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хвилин.

Доза препарату Етопозид становить 100-120 мг/м2 площі поверхні тіла на добу протягом 5 днів, повторні курси - з інтервалом 10-20 днів. При лікуванні негематологічних онкологічних захворювань інтервали між курсами мають бути не менше 21 дня. Вміст флакона необхідно розчинити безпосередньо перед застосуванням у 5 % розчині глюкози або 0,9 % розчині натрію хлориду до концентрації етопозиду 0,2-0,4 мг/мл (зазвичай не більше 0,25 мг/мл). Усього проводять 3-4 курси лікування. Необхідно вжити заходів для запобігання екстравазації.

Повторні курси хіміотерапії слід проводити лише після нормалізації гематологічних показників.

Дози і кількість циклів лікування встановлюють також з урахуванням стану кісткового мозку і відповідної реакції пухлини на лікування.

Корекція дози для хворих із нирковою недостатністю.

Хворі, у яких кліренс креатиніну становить >50 мл/хв, не потребують корекції дозування.

Пацієнтам з кліренсом креатиніну 15-50 мл/хв спочатку слід застосовувати 75 % рекомендованої дози препарату Етопозид. Пацієнтам з кліренсом креатиніну <15 мл/хв препарат не застосовують.

Діти.

Препарат не застосовують дітям.

Передозування

Гостре передозування супроводжується тяжкими проявами побічних реакцій, особливо лейкопенією та тромбоцитопенією.

Тяжкі мукозити та підвищені рівні сироваткового білірубіну, АСТ, лужної фосфатази спостерігалися після застосування високих доз етопозиду. Метаболічний ацидоз та тяжка гепатотоксичність розвивалися після перевищення рекомендованих доз.

Лікування мієлосупресії симптоматичне, включаючи переливання еритроцитарної і/або тромбоцитарної маси та антибіотикотерапію. У разі гіперчутливості до препарату призначають антигістамінні препарати та внутрішньовенне введення кортикостероїдів.

Побічні реакції

Частота і тяжкість побічних реакцій залежать від дози препарату Етопозид та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими реакціями є лейкопенія і тромбоцитопенія. При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростає.

Інфекції та інвазії: пропасниця, сепсис.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): вторинний гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами.

З боку системи крові та лімфатичної системи: пригнічення функції кісткового мозку (переважно лейкопенія і тромбоцитопенія), зниження рівня гемоглобіну (приблизно на 40 %). Кількість лейкоцитів зазвичай знижується до мінімуму через 5-15 днів після введення препарату (гранулоцитів - через 7-14 днів). Лейкопенія (у тому числі III або IV ступеня за класифікацією ВООЗ) відзначається частіше, ніж тромбоцитопенія. Нормалізація гематологічних показників зазвичай відбувається протягом 24-28 днів після введення останньої дози. Кумулятивна токсичність при монотерапії етопозидом не відзначається. Можливі інфекції такровотечі внаслідок тяжкої мієлосупресії, анемія.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, анорексія, стоматит, біль у ділянці живота, запор, езофагіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: апное зі спонтанним відновленням дихання після закінчення лікування етопозидом; раптові летальні реакції, пов'язані з бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм і ціаноз; інтерстиціальний пневмоніт/легеневий фіброз; нежить, пневмонія.

З боку серцевої системи: інфаркт міокарда, серцеві аритмії, біль у ділянці серця.

З боку судинної системи: артеріальна гіпотензія при дуже швидкому введенні препарату. При зниженні швидкості інфузії артеріальний тиск нормалізується. Артеріальна гіпертензія і припливи (артеріальний тиск зазвичай нормалізується протягом кількох годин після закінчення введення препарату); флебіт; ангіоневротичний набряк.

З боку нервової системи: периферична нейропатія, біль у попереку, судоми, сплутаність свідомості, гіперкінезія, акінезія, сонливість, запаморочення, стомлюваність, зміни смаку, транзиторна кіркова сліпота.

З боку органів зору: неврит зорового нерва, сльозотеча.

Метаболічні та аліментарні розлади: гіперурикемія, метаболічний ацидоз.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: аменорея, ановуляторні цикли, зниження фертильності, гіпоменорея, азооспермія.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції (з такими проявами як озноб, припливи, тахікардія, задишка, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія). Анафілактичні реакції частіше відзначалися у дітей, яким вводили розчини для інфузій з концентрацією Етопозиду, вищою за рекомендовану. Залежність анафілактичних реакцій від концентрації розчинів для інфузій або швидкості введення препарату не встановлена. При розвитку анафілактичних реакцій препарат слід відмінити і призначити симптоматичне лікування вазопресорними агентами (наприклад адреналіном), кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і, при необхідності, плазмозамінниками.

Реакції гіперчутливості може спричиняти бензиловий спирт, який входить до складу препарату.

З боку шкіри та підшкірних тканин: оборотна алопеція (інколи повне випадання волосся), набряк обличчя і язика, посилене потовиділення, висипи, кропив'янка, зміни пігментації шкіри, свербіж, дерматит. Повідомлялося про повернення симптомів променевого дерматиту, токсичний епідермальний некроліз та синдром Стівенса-Джонсона, проте їх взаємозв'язок з терапією етопозидом не доведений.

З боку нирок та сечовидільної системи: оскільки у нирках досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію нирок унаслідок кумуляції.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівня сечовини та креатиніну, підвищення рівня АЛТ.

Термін придатності. 2 роки від дати виготовлення in bulk. Не використовувати після терміну, вказаного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати оригінальній упаковці при температурі не вище 25 оС. Уникати заморожування. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Розчин етопозиду не можна змішувати в одній ємкості з іншими препаратами для парентерального введення, окрім розчинників, вказаних у розділі «Спосіб застосування та дози».

Етопозид фармацевтично несумісний з розчинами, які мають лужні значення рН.

Повідомлялося про розтріскування деталей шприців та інфузійних систем, виготовлених із акрилових полімерів або акрилнітрил-бутадієн-стиролу (АБС), при контакті з нерозведеним концентратом для інфузій етопозиду 20 мг/мл. З розведеними розчинами для інфузій цей ефект не спостерігається.

Упаковка

По 10 мл у флаконі. По 1 флакону у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ПАТ «Київмедпрепарат» (пакування з in bulk фірми-виробника «Фрезеніус Кабі Онколоджи Лімітед», Індія).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського,139.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЭТОПОЗИД

(ETOPOSIDE)

Состав:
действующее вещество: еtoposide;

1 мл концентрата содержит этопозида в пересчете на 100 % вещество - 20 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная; спирт бензиловый; полисорбат 80; полиэтиленгликоль (макрогол) 300; этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от почти бесцветного до светло-желтого цвета раствор без видимых механических частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Производные подофилотоксина. Код АТХ L01С В01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Этопозид является полусинтетической производной подофилотоксина. Препарат нарушает синтез ДНК, подавляет митоз, блокирует клетки преимущественно в G2-фазе и поздней S-фазе клеточного цикла. Цитотоксическое действие в отношении здоровых клеток отмечается только при применении высоких доз препарата.

Фармакокинетика. После внутривенного введения фармакокинетика препарата двухфазная с периодом полувыведения в первой фазе примерно 1,5 часа, во второй - 4-11 часов. Общий клиренс меняется в пределах 33-48 мл/мин. Этопозид в незначительном количестве проникает в плевральную жидкость, определяется в слюне, печени, селезенке, почках, миометрии, в тканях мозга. В желчь поступает минимальное количество препарата. Этопозид плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (концентрация этопозида в спинномозговой жидкости обычно варьирует от количества, которое не поддается определению, до менее чем 5 % от концентрации в плазме крови в течение первых 24 часов после внутривенного введения). Этопозид в значительной мере (98 %) связывается с белками плазмы крови.

Препарат метаболизируется в печени с образованием неактивной оксикислоты, а также глюкуронидов и сульфатов (5-22 %), которые имеют минимальную цитотоксичную активность. Выделяется преимущественно с мочой, в меньшем количестве (примерно 6 %) - с желчью. Средний почечный клиренс этопозида составляет 7-10 мл/мин или примерно 35 % общего клиренса при назначении препарата в дозе 80-600 мг/м2.

Клинические характеристики

Показания.
Мелкоклеточная карцинома легких. Несеминомная карцинома яичка. Острый миеломоноцитарный и миелоцитарной лейкоз (ОМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB), в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии. Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукционная терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукционная терапия хориокарцином.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к этопозиду или к другим компонентам препарата. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <15 мл/мин). Выраженная миелосупрессия. Острые инфекции.

Этопозид нельзя вводить внутриартериально или внутриполостно (в плевральную, брюшную или другие полости).

Особые меры безопасности. Во время работы с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов этопозида на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывать большим количеством воды или изотонического раствора.

Беременным женщинам из медицинского персонала нельзя работать с препаратом.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Совместим с цисплатином (при этом следует учитывать, что у больных, ранее получавших лечение цисплатином, выведение этопозида снижено).

При одновременном применении с цитостатиками или лучевой терапией возникает аддитивное угнетение функции костного мозга (может быть необходимым снижение дозы).

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами действие последних может усиливаться. Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут подавлять белковое связывание этопозида. Экспериментально выявлена перекрестная резистентность между антрациклинами и этопозидом.

Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов. Совместное применение с миелосупрессивными препаратами (такими как циклофосфамид, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), 5-фторурацил, винбластин, доксорубицин и цисплатин) может увеличивать эффект этопозида и/или препарата, который используется в комбинации, на костный мозг.

Совместное применение этопозида и циклоспорина в больших дозах может значительно увеличивать концентрацию этопозида в сыворотке крови, что приводит к повышению риска побочных реакций. Вероятно, такой эффект вызывается уменьшением клиренса и увеличением объема распределения этопозида, когда концентрации циклоспорина в сыворотке крови превышают 2000 нг/мл. Дозу этопозида при параллельном применении инфузий циклоспорина в высоких дозах необходимо уменьшить на 50 %.

Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может вызвать развитие тяжелых и летальных инфекций.

Особенности применения.

Лечение препаратом Этопозид может осуществлять только опытный врач-онколог в условиях специализированного стационара.

Этопозид нельзя вводить внутриартериально, внутриплеврально и внутриперитонеально. Этопозид предназначен исключительно для внутривенного введения!

Следует соблюдать чрезвычайную осторожность, чтобы избежать транссудации. При возникновении экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить и остаток раствора ввести в другую вену. При этом терапевтические меры могут включать прикладывание холода, промывание изотоническим раствором натрия хлорида и местную инфильтрацию кортикостероидами.

Этопозид вводят путем медленной внутривенной инфузии в течение 30-60 минут, быстрое внутривенное введение может вызвать артериальную гипотонию. Выраженность артериальной гипотензии снижается при удлинении продолжительности инфузии.

Следует учесть возможность развития анафилактических реакций с такими проявлениями как приливы (гиперемия), тахикардия, бронхоспазм и артериальная гипотензия (см. раздел «Побочные реакции»). При развитии анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инфузию препарата, назначить кортикостероиды, антигистаминные средства, осуществить коррекцию объема циркулирующей крови.

Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, ранее получавшим лучевую или химиотерапию.

Поскольку Этопозид оказывает генотоксическое действие, во время и в течение последующих 6 месяцев после приема препарата как женщинам, так и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами. Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии препаратом Этопозид.

У пациентов, которые лечатся препаратом Этопозид, необходимо тщательно контролировать угнетение функции костного мозга во время и после лечения. Дозозависимое угнетение функции костного мозга является наиболее распространенной формой токсического воздействия этопозида. В начале терапии этопозидом, а также перед каждым последующим введением следует проводить анализ состава периферической крови: количество тромбоцитов; гемоглобин; количество лейкоцитов; дифференциальный подсчет клеток крови.

Если количество лейкоцитов менее 2000/мм3 или количество тромбоцитов составляет 150000/мм3 и меньше, лечение следует прекратить до полной нормализации гематологических показателей (примерно через 10 дней).

В случае угнетения костного мозга, развивающегося в результате лучевой терапии или химиотерапии, применение препарата следует приостановить. Рекомендуется не начинать повторное лечение препаратом Этопозид до достижения количества тромбоцитов минимум 100000/мм3.

Бактериальные инфекции необходимо лечить до начала терапии препаратом Этопозид.

Если угнетение функции костного мозга развивается в результате лучевой терапии или химиотерапии, необходимо сделать перерыв в применении препарата.

Необходимо контролировать показатели периферической крови и функции печени.

Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина могут подвергаться повышенному риску токсичности этопозида. Сообщалось о случаях острого лейкоза с/без миелодиспластического синдрома у пациентов, получавших химиотерапию препаратом Этопозид.

Экспериментально выявлена перекрестная резистентность между антрациклинами и этопозидом.

Сообщалось о случаях острого лейкоза с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, которым применяли Этопозид в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, например блеомицином, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом.

Мутные растворы, а также растворы, содержащие осадок, непригодны для применения.

Применение в период беременности или кормления грудью. Вследствие отсутствия достаточных данных относительно применения препарата Этопозид в период беременности рекомендуется применять препарат только по жизненным показаниям.

Во время лечения препаратом пациентам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предупреждения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода.

До сих пор неизвестно, экскретируется ли Этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения препаратом Этопозид кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Поскольку Этопозид может вызывать утомляемость и транзиторную корковую слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.

Способ применение и дозы. Препарат вводят только путем медленной внутривенной инфузии в течение 30-60 минут. Доза препарата Этопозид составляет 100-120 мг/м2 площади поверхности тела в сутки в течение 5 дней, повторные курсы - с интервалом 10-20 дней. При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Содержимое флакона необходимо растворить непосредственно перед применением в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида до концентрации этопозида 0,2-0,4 мг/мл (обычно не более 0,25 мг/мл). Всего проводят 3-4 курса лечения. Необходимо принимать меры для предотвращения экстравазации.

Повторные курсы химиотерапии следует проводить только после нормализации гематологических показателей. Дозы и количество циклов лечения следует устанавливают также с учетом состояния костного мозга и соответсвенной реакции опухоли на лечение.

Коррекция дозы для больных с почечной недостаточностью.

Больные, у которых клиренс креатинина >50 мл/мин, не требуют коррекции дозировки. Пациентам с клиренсом креатинина 15-50 мл/мин сначала следует применять 75 % рекомендованной дозы препарата Этопозид. Пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин препарат не применяют.

Дети.

Препарат не применяют детям.

Передозировка.

Острая передозировка сопровождается тяжелыми проявлениями побочных реакций, особенно лейкопенией и тромбоцитопенией.

Тяжелые мукозиты и повышенные уровни сывороточного билирубина, АСТ, щелочной фосфатазы наблюдались после применения высоких доз этопозида. Метаболический ацидоз и тяжелая гепатотоксичность развивались после превышения рекомендуемых доз.

Лечение миелосупресии - симптоматическое, включая переливание эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы и антибиотикотерапию. При гиперчувствительности к препарату назначают антигистаминные препараты и внутривенное введение кортикостероидов.

Побочные реакции.

Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы препарата Этопозид и интервалов между введениями. Дозолимитирующими реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения. При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.

Инфекции и инвазии: лихорадка, сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: угнетение функции костного мозга (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), снижение уровня гемоглобина (примерно на 40 %). Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5-15 дней после введения препарата (гранулоцитов - через 7-14 дней). Лейкопения (в том числе III или IV степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24-28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается. Возможны инфекции и кровотечения в результате тяжелой миелосупрессии, анемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит, боль в области живота, запор, эзофагит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм и цианоз; интерстициальный пневмонит/легочный фиброз; насморк, пневмония.

Со стороны сердечной системы: инфаркт миокарда, сердечные аритмии, боль в области сердца.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия при очень быстром введении препарата. При снижении скорости инфузии артериальное давление нормализуется. Артериальная гипертензия и приливы (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата); флебит; ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, боли в пояснице, судороги, спутывание сознания, гиперкинезия, акинезия, сонливость, головокружение, утомляемость, изменение вкуса, транзиторная корковая слепота.

Со стороны органов зрения: неврит зрительного нерва, слезотечение.

Метаболические и алиментарные расстройства: гиперурикемия, метаболический ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции (с такими проявлениями как озноб, приливы, тахикардия, одышка, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией Этопозида, выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат следует отменить и назначить симптоматическое лечение вазопрессорными агентами (например адреналином), кортикостероидами, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями.

Реакции гиперчувствительности может вызывать бензиловый спирт, который входит в состав препарата.

Со стороны кожи и подкожных тканей: обратимая алопеция (иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потоотделение, сыпь, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, дерматит. Сообщалось о возвращении симптомов лучевого дерматита, токсическом эпидермальном некролизе и синдроме Стивенса-Джонсона, однако их взаимосвязь с терапией этопозидом не доказана.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня мочевины и креатинина, повышение уровня АЛТ.

Срок годности. 2 года с даты изготовления in bulk. Не использовать после срока, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Избегать замораживания. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Раствор этопозида нельзя смешивать в одной емкости с другими препаратами для парентерального введения, кроме растворителей, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Этопозид фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

Сообщалось о растрескивании деталей шприцов и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с неразведенным концентратом для инфузий етопозида 20 мг/мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

Упаковка. По 10 мл во флаконе. По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Киевмедпрепарат» (упаковка из in bulk фирмы-производителя «Фрезениус Каби Онколоджи Лимитед», Индия)

Местонахождение производителя и его адрес места ведения его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.