Етопозид

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕТОПОЗИД

(ETOPOSIDE)

Состав

действующее вещество: еtoposide.

1 мл концентрата содержит етопозиду в перечислении на 100 % вещество - 20 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводна; спирт бензиловый; полисорбат 80; полиетиленгликоль(макрогол) 300; этанол безводен.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от почти бесцветного к свитло-жовтого цвету раствор без видимых механических частей.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Производные подофилотоксину.

Код АТХ L01C B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Етопозид есть полусинтетическим производным подофилотоксину. Препарат нарушает синтез ДНК, подавляет митоз, блокирует клетки преимущественно в G2- фазе и поздней S- фазе клеточного цикла. Цитотоксическое действие относительно здоровых клеток отмечается лишь при применении высоких доз препарата.

Фармакокинетика. После внутривенного введения фармакокинетика препарата двофазова с периодом полувыведения в первой фазе приблизительно 1,5 часы, во второй - 4-11 часы. Общий клиренс изменяется в пределах 33-48 мл/мин. Етопозид в незначительном количестве проникает в плевральную жидкость, определяется в слюне, печенке, селезенке, почках, миометрии, в тканях мозга. В желчь приходит минимальное количество препарата. Етопозид плохо проникает через гематоэнцефалический барьер(концентрация етопозиду в спинномозговой жидкости обычно варьирует от количества, которое не поддается определению, к менее чем 5 % концентрации в плазме крови в течение первых 24 часов после внутривенного введения). Етопозид в значительной степени(98 %) связывается с белками плазмы крови.

Препарат метаболизуеться в печенке с образованием неактивной оксикислоты, а также глюкуронидив и сульфатов(5-22 %), которые имеют минимальную цитотоксическую активность. Выделяется преимущественно с мочой, в меньшем количестве(приблизительно 6 %) - с желчью. Средний почечный клиренс етопозиду представляет 7-10 мл/хв или приблизительно 35 % общего клиренса при назначении препарата в дозе 80-600 мг/м2.

Клинические характеристики

Показание

Мелкоклеточная карцинома легких. Несеміномна карцинома яичка. Острый миеломоноцитарний и миелоцитарний лейкоз(ГМЛ, подтипы M4 или M5 за классификацией FAB), в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии. Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукцийна терапия болезни Ходжкіна, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукцийна терапия хориокарцином.

Противопоказание. Повышенная чувствительность к етопозиду или к другим компонентам препарата.

Тяжелые нарушения функции печенки. Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 15 мл/хв). Выражена миелосупресия. Острые инфекции.

Етопозид нельзя вводить внутриартериальный или внутриполостной(в плевральную, брюшную или другие полости).

Особенные меры безопасности. Во время работы с препаратом необходимо придерживаться общих правил безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой(одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов етопозиду на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды или изотонического раствора.

Беременным женщинам из медицинского персонала нельзя работать с препаратом.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Совместимый с цисплатином(при этом следует учесть, что у больных, которые раньше получали лечение цисплатином, выведение етопозиду снижено).

При применении одновременно с цитостатиками или лучевой терапией возникает адитивне подавление функции костного мозга(может быть нужное снижение дозы).

При одновременном приложении с пероральными антикоагулянтами действие последних может усиливаться. Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут подавлять белковое связывание етопозиду. Экспериментально выявлена перекрестная резистентность между антрациклинами и етопозидом.

Етопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов. Совместимое приложение с миелосупрессивными препаратами(такими как циклофосфамид, кармустин(BCNU), ломустин(CCNU), 5-фторурацил, винбластин, доксорубицин и цисплатин) может увеличивать эффект етопозиду та/або препарату, который используется в комбинации, на костный мозг.

Совместимое применение етопозиду и циклоспорину в больших дозах может в значительной степени увеличивать концентрацию етопозиду в сыворотке крови, которая приводит к повышению риска побочных реакций. Вероятно, такой эффект вызывается уменьшением клиренсу и увеличениям объема распределения етопозиду, когда концентрации циклоспорина в сыворотке крови превышают 2000 нг/мл. Дозу етопозиду при параллельном применении инфузий циклоспорина в высоких дозах необходимо уменьшить на 50 %.

Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может повлечь развитие тяжелых и летальных инфекций.

Особенности применения

Лечение препаратом Етопозид может осуществлять лишь опытный врач-онколог в условиях специализированного стационара.

Етопозид нельзя вводить внутриартериальный, внутришнеплеврально и внутришнеперитонеально. Етопозид предназначен лишь для внутривенного введения!

Следует соблюдать чрезвычайную осторожность, во избежание транссудации. При возникновении екстравазации введения препарата следует немедленно прекратить и остаток раствора ввести в другую вену. При этом терапевтические мероприятия могут включать прикладывание холода, промывания изотоническим раствором натрия хлорида и местную инфильтрацию кортикостероидами.

Етопозид вводят путем медленной внутривенной инфузии на протяжении 30-60 хв, быстрое внутривенное введение может повлечь артериальную гипотензию. Выраженность артериальной гипотензии снижается при удлинении длительности инфузии.

Следует учесть возможность развития анафилактических реакций с такими проявлениями как приливы(гиперемия), тахикардия, бронхоспазм и артериальная гипотензия(см. раздел "Побочные реакции").

При развитии анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инфузию препарата, назначить кортикостероиды, антигистаминные средства, осуществить коррекцию объема циркулирующей крови.

Етопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печенки или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, которые раньше получали лучевую или химиотерапию.

Поскольку Етопозид делает генотоксичну действую, под время и в течение 6 следующих месяцев после приема препарата как женщинам, так и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами. Принимая во внимание возможность развития необоротного бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации сперме к началу терапии препаратом Етопозид.

У пациентов, которые лечатся препаратом Етопозид, необходимо тщательным образом контролировать подавление функции костного мозга под время и после лечения. Дозозависимое подавление функции костного мозга является самой распространенной формой токсичного влияния етопозиду. В начале терапии етопозидом, а также перед каждым следующим введением следует проводить анализ состава периферической крови : количество тромбоцитов; гемоглобин; количество лейкоцитов; дифференциальный подсчет клеток крови.

Если количество лейкоцитов менее 2000/мм3 или количество тромбоцитов представляет 150000/мм3 и меньше, лечение следует прекратить к полной нормализации гематологических показателей(приблизительно через 10 дни).

В случае депрессии костного мозга, который развивается в результате лучевой терапии или химиотерапии, применение препарата следует приостановить. Рекомендуется не начинать повторное лечение препаратом Етопозид к достижению количества тромбоцитов минимум 100000/мм3.

Бактериальные инфекции необходимо лечить к началу терапии препаратом Етопозид.

Если подавление функции костного мозга развивается в результате лучевой терапии или химиотерапии, необходимо сделать перерыв в применении препарата.

Необходимо контролировать показатели периферической крови и функции печенки.

Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина могут поддаваться повышенному риску токсичности етопозиду. Сообщалось о случаях острого лейкоза из/без миелодиспластичного синдрома у пациентов, которые получали химиотерапию препаратом Етопозид.

Экспериментально выявлена перекрестная резистентность между антрациклинами и етопозидом.

Сообщалось о случаях острого лейкоза с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, которые применяют Етопозид в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, например блеомицином, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом.

Мутные растворы, а также растворы, которые содержат осадок, непригодны для применения.

Применение в период беременности или кормления груддю. Вследствие отсутствия достаточных данных относительно применения препарата Етопозид в период беременности рекомендовано применять препарат лишь за жизненными показаниями.

Во время лечения препаратом пациентам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предупреждения беременности. Если беременность установлена, следует тщательным образом оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода.

Доныне неизвестно, или екскретуеться Етопозид в грудное молоко, потому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у детей, которых кормят груддю. Во время лечения препаратом Етопозид кормления груддю необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Поскольку Етопозид может вызывать утомляемость и транзиторную корковую слепоту, пациентам не рекомендуется руководить автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.

Способ применения и дозы

Препарат вводят лишь путем медленной внутривенной инфузии в течение 30-60 минут.

Доза препарата Етопозид представляет 100-120 мг/м2 площади поверхности тела на сутки в течение 5 дней, повторные курсы - с интервалом 10-20 дни. При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Содержимое флакона необходимо растворить непосредственно перед применением в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида к концентрации етопозиду 0,2-0,4 мг/мл(обычно не больше 0,25 мг/мл). Всего проводят 3-4 курсы лечения. Необходимо принять меры для предотвращения екстравазации.

Повторные курсы химиотерапии следует проводить лишь после нормализации гематологических показателей.

Дозы и количество циклов лечения устанавливают также с учетом состояния костного мозга и соответствующей реакции опухоли на лечение.

Коррекция дозы для больных с почечной недостаточностью.

Больные, в которых клиренс креатинина представляет >50 мл/хв, не нуждаются коррекции дозирования.

Пациентам с клиренсом креатинина 15-50 мл/хв сначала следует применять 75 % рекомендованной дозы препарата Етопозид. Пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/хв препарат не применяют.

Деть.

Препарат не применяют детям.

Передозировка

Острая передозировка сопровождается тяжелыми проявлениями побочных реакций, особенно лейкопенией и тромбоцитопенией.

Тяжелые мукозити и повышены уровни сывороточного билирубина, АСТ, щелочной фосфатазы наблюдались после применения высоких доз етопозиду. Метаболический ацидоз и тяжелая гепатотоксичность развивались после превышения рекомендованных доз.

Лечение миелосупресии симптоматическое, включая переливание эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы и антибиотикотерапию. В случае гиперчувствительности к препарату назначают антигистаминные препараты и внутривенное введение кортикостероидов.

Побочные реакции

Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы препарата Етопозид и интервалов между введениями. Дозолімітуючими реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения. При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов растет.

Инфекции и инвазия : лихорадка, сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования(включая кисты и полипы) : вторичный острый лейкоз(с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, которые лечились етопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : подавление функции костного мозга(преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), снижения уровня гемоглобина(приблизительно на 40 %). Количество лейкоцитов обычно снижается к минимуму через 5-15 дни после введения препарата(гранулоцитов - через 7-14 дни). Лейкопения(в том числе III или IV степени за классификацией ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24-28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии етопозидом не отмечается. Возможные инфекции такровотечи в результате тяжелой миелосупресии, анемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, диарея, анорексия, стоматит, боль в области живота, запор, эзофагит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : апноэ со спонтанным возобновлением дыхания после окончания лечения етопозидом; внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм и цианоз; интерстициальный пневмонит/легочный фиброз; насморк, пневмония.

Со стороны сердечной системы: инфаркт миокарда, сердечные аритмии, боль в области сердца.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия при очень быстром введении препарата. При снижении скорости инфузии артериальное давление нормализуется. Артериальная гипертензия и приливы(артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата); флебит; ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, боль в пояснице, судороги, спутывание сознания, гиперкинезия, акинезия, сонливость, головокружение, утомляемость, изменения вкуса, транзиторная корковая слепота.

Со стороны органов зрения : неврит зрительного нерва, слезотечение.

Метаболические и алиментарные расстройства: гиперурикемия, метаболический ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : аменорея, ановуляторные циклы, снижения фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции(с такими проявлениями как озноб, приливы, тахикардия, одышка, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией Етопозиду, выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат следует отменить и назначить симптоматическое лечение вазопрессорными агентами(например адреналином), кортикостероидами, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями.

Реакции гиперчувствительности может вызывать бензиловый спирт, который входит в состав препарата.

Со стороны кожи и подкожных тканей : оборотная аллопеция(иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потовыделение, сыпи, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, дерматит. Сообщалось о возвращении симптомов лучевого дерматита, токсичном эпидермальном некролизе и синдроме Стівенса-Джонсона, однако их взаимосвязь с терапией етопозидом не доказана.

Со стороны почек и сечевидильной системы : поскольку в почках достигаются высокие концентрации етопозиду, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровней печеночных ферментов, повышения уровня мочевины и креатинина, повышения уровня АЛТ.

Срок пригодности. 2 годы от даты изготовления in bulk. Не использовать после срока, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС. Избегать замораживания. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Раствор етопозиду нельзя смешивать в одной емкости с другими препаратами для парентерального введения, кроме растворителей, указанных в разделе "Способ применения и дозы".

Етопозид фармацевтически несовместимый с растворами, которые имеют щелочные значения рН.

Сообщалось о растрескивании деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнітрил-бутадієн-стиролу(АБС) бутадиена, при контакте с неразведенным концентратом для инфузий етопозиду 20 мг/мл. С разведенными растворами для инфузий этого эффекта не наблюдается.

Упаковка

По 10 мл в флаконе. По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ПАТ "Київмедпрепарат"(упаковка из in bulk фирмы-производителя "Фрезеніус Кабі Онколоджи Лімітед", Индия).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганського, 139.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЭТОПОЗИД

(ETOPOSIDE)

Состав:
действующее вещество: еtoposide;

1 мл концентрата содержит этопозида в пересчете на 100 % вещество - 20 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная; спирт бензиловый; полисорбат 80; полиэтиленгликоль(макрогол) 300; этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, вот свиты бесцветного к светло-желтого цвета раствор без видимых механических частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Производные подофилотоксина. Код АТХ L01С В01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Этопозид является полусинтетической производной подофилотоксина. Препарат нарушает синтез ДНК, подавляет митоз, блокирует клетки преимущественно в G2- фазе и поздней S- фазе клеточного цикла. Цитотоксическое действие в отношении здоровых клеток отмечается только при применении высоких доз препарата.

Фармакокинетика. После внутривенного введения фармакокинетика препарата двухфазная с периодом полувыведения в первой фазе примерно 1,5 часа, во второй - 4-11 часов. Общий клиренс меняется в пределах 33-48 мл/мин. Этопозид в незначительном количестве проникает в плевральную жидкость, определяется в слюне, печени, селезенке, почках, миометрии, в тканях мозга. В желчь поступает минимальное количество препарата. Этопозид плохо проникает через гематоэнцефалический барьер(концентрация этопозида в спинномозговой жидкости обычно варьирует вот количества, которое не поддается определению, к менее чем 5 % вот концентрации в плазме крови в течение первых 24 часов после внутривенного введения). Этопозид в значительной мере(98 %) связывается с белками плазмы крови.

Препарат метаболизируется в печени с образованием неактивной оксикислоты, а также глюкуронидов и сульфатов(5-22 %), которые имеют минимальную цитотоксичную активность. Выделяется преимущественно с мочей, в меньшем количестве(примерно 6 %) - с желчью. Средний почечный клиренс этопозида составляет 7-10 мл/мин или примерно 35 % общего клиренса при назначении препарата в дозе 80-600 мг/м2.

Клинические характеристики

Показания.
Мелкоклеточная карцинома легких. Несеминомная карцинома яичка. Острый миеломоноцитарный и миелоцитарной лейкоз(ОМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB), в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии. Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукционная терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукционная терапия хориокарцином.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к этопозиду или к вторым компонентам препарата. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина <15 мл/мин). Выраженная миелосупрессия. Острые инфекции.

Этопозид нельзя вводит внутриартериально или внутриполостно(в плевральную, брюшную или другие полости).

Особые меры безопасности. Во время работы с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Готовит растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой(одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов этопозида на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывать большим количеством воды или изотонического раствора.

Беременным женщинам из медицинского персонала нельзя работать с препаратом.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Совместим с цисплатином(при этом следует учитывать, что в больных, ранее получавших лечение цисплатином, выведение этопозида снижено).

При одновременном применении с цитостатиками или лучевой терапией возникает аддитивное угнетение функции костного мозга(может быть необходимым снижение дозы).

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами действие последних может усиливаться. Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут подавят белковое связывание этопозида. Экспериментально выявлена перекрестная резистентность между антрациклинами и этопозидом.

Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивное действие вторых препаратов. Совместное применение с миелосупрессивными препаратами(такими как циклофосфамид, кармустин(BCNU), ломустин(CCNU), 5-фторурацил, винбластин, доксорубицин и цисплатин) может увеличивать эффект этопозида и/или препарата, который используется в комбинации, на костный мозг.

Совместное применение этопозида и циклоспорина в больших дозах может значительно увеличивать концентрацию этопозида в сыворотке крови, что приводит к повышению черточка побочных реакций. Вероятно, такой эффект вызывается уменьшением клиренса и увеличением объема распределения этопозида, когда концентрации циклоспорина в сыворотке крови превышают 2000 нг/мл. Дозу этопозида при параллельном применении инфузий циклоспорина в высоких дозах необходимо уменьшить на 50 %.

Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может вызвать развитие тяжелых и летальных инфекций.

Особенности применения.

Лечение препаратом Этопозид может осуществлять только опытный врач-онколог в условиях специализированного стационара.

Этопозид нельзя вводит внутриартериально, внутриплеврально и внутриперитонеально. Этопозид предназначен исключительно для внутривенного введения!

Следует соблюдать чрезвычайную осторожность, чтобы избежать транссудации. При возникновении экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить и остаток раствора ввести в другую вену. При этом терапевтические меры могут включат прикладывание холода, промывание изотоническим раствором натрия хлорида и местную инфильтрацию кортикостероидами.

Этопозид вводят путем медленной внутривенной инфузии в течение 30-60 минут, быстрое внутривенное введение может вызвать артериальную гипотонию. Выраженность артериальной гипотензии снижается при удлинении продолжительности инфузии.

Следует учесть возможность развития анафилактических реакций с такими проявлениями как приливы(гиперемия), тахикардия, бронхоспазм и артериальная гипотензия(см. раздел "Побочные реакции"). При развитии анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инфузию препарата, назначит кортикостероиды, антигистаминные средства, осуществить коррекцию объема циркулирующей крови.

Этопозид следует с осторожностью назначат пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями главного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, ранее получавшим лучевую или химиотерапию.

Поскольку Этопозид оказывает генотоксическое действие, во время и в течение последующих 6 месяцев после приема препарата как женщинам, так и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами. Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы к началу терапии препаратом Этопозид.

В пациентов, которые лечатся препаратом Этопозид, необходимо тщательно контролировать угнетение функции костного мозга во время и после лечения. Дозозависимое угнетение функции костного мозга является наиболее распространенной формой токсического воздействия этопозида. В начале терапии этопозидом, а также перед каждым последующим введением следует проводит анализ состава периферической крови: количество тромбоцитов; гемоглобин; количество лейкоцитов; дифференциальный подсчет клеток крови.

Если количество лейкоцитов менее 2000/мм3 или количество тромбоцитов составляет 150000/мм3 и меньше, лечение следует прекратить к полной нормализации гематологических показателей(примерно через 10 дней).

В случае угнетения костного мозга, развивающегося в результате лучевой терапии или химиотерапии, применение препарата следует приостановить. Рекомендуется не начинать повторное лечение препаратом Этопозид к достижения количества тромбоцитов минимум 100000/мм3.

Бактериальные инфекции необходимо лечить к началу терапии препаратом Этопозид.

Если угнетение функции костного мозга развивается в результате лучевой терапии или химиотерапии, необходимо сделать перерыв в применении препарата.

Необходимо контролировать показатели периферической крови и функции печени.

Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина могут подвергаться повышенному риску токсичности этопозида. Сообщалось о случаях острого лейкоза с/без миелодиспластического синдрома в пациентов, получавших химиотерапию препаратом Этопозид.

Экспериментально выявлена перекрестная резистентность между антрациклинами и этопозидом.

Сообщалось о случаях острого лейкоза с предлейкозной фазой или без нее в пациентов, которым применяли Этопозид в комбинации со вторыми противоопухолевыми средствами, например блеомицином, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом.

Мутные растворы, а также растворы, содержащие осадок, непригодны для применения.

Применение в период беременности или кормления грудью. Вследствие отсутствия достаточных данных относительно применения препарата Этопозид в период беременности рекомендуется применять препарат только по жизненным показаниям.

Во время лечения препаратом пациентам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предупреждения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для матери и возможного черточка для плода.

К сим пор неизвестно, экскретируется Этопозид ли в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов в детей, которых кормят грудью. Во время лечения препаратом Этопозид кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами. Поскольку Этопозид может вызывать утомляемость и транзиторную корковую слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или вторыми механизмами после введения препарата.

Способ применение и дозы. Препарат вводят только путем медленной внутривенной инфузии в течение 30-60 минут. Доза препарата Этопозид составляет 100-120 мг/м2 площади поверхности тела в сутки в течение 5 дней, повторные курсы - с интервалом 10-20 дней. При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Содержимое флакона необходимо растворить непосредственно перед применением в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида к концентрации этопозида 0,2-0,4 мг/мл(обычно не более 0,25 мг/мл). Всего проводят 3-4 курса лечения. Необходимо принимать меры для предотвращения экстравазации.

Повторные курсы химиотерапии следует проводит только после нормализации гематологических показателей. Дозы и количество циклов лечения следует устанавливают также с учетом состояния костного мозга и соответсвенной реакции опухоли на лечение.

Коррекция дозы для больных с почечной недостаточностью.

Больные, в которых клиренс креатинина >50 мл/мин, не требуют коррекции дозировки. Пациентам с клиренсом креатинина 15-50 мл/мин сначала следует применять 75 % рекомендованной дозы препарата Этопозид. Пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин препарат не применяют.

Дети.

Препарат не применяют детям.

Передозировка.

Острая передозировка сопровождается тяжелыми проявлениями побочных реакций, особенно лейкопенией и тромбоцитопенией.

Тяжелые мукозиты и повышенные уровни сывороточного билирубина, АСТ, щелочной фосфатазы наблюдались после применения высоких доз этопозида. Метаболический ацидоз и тяжелая гепатотоксичность развивались после превышения рекомендуемых доз.

Лечение миелосупресии - симптоматическое, включая переливание эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы и антибиотикотерапию. При гиперчувствительности к препарата назначают антигистаминные препараты и внутривенное введение кортикостероидов.

Побочные реакции.

Частота и тяжесть побочных реакций зависят вот дозы препарата Этопозид и интервалов между введениями. Дозолимитирующими реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения. При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.

Инфекции и инвазии: лихорадка, сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования(включая кисты и полипы) : вторичный острый лейкоз(с предлейкозной фазой или без нее) в пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании со вторыми антинеопластическими препаратами.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: угнетение функции костного мозга(преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), снижение уровня гемоглобина(примерно на 40 %). Количество лейкоцитов обычно снижается к минимума через 5-15 дней после введения препарата(гранулоцитов - через 7-14 дней). Лейкопения(в том числе III или IV степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24-28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается. Возможны инфекции и кровотечения в результате тяжелой миелосупрессии, анемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит, боль у области живота, запор, эзофагит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм и цианоз; интерстициальный пневмонит/легочный фиброз; насморк, пневмония.

Со стороны сердечной системы: инфаркт миокарда, сердечные аритмии, боль в области сердца.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия при очень быстром введении препарата. При снижении скорости инфузии артериальное давление нормализуется. Артериальная гипертензия и приливы(артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата); флебит; ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, боли в пояснице, судороги, спутывание сознания, гиперкинезия, акинезия, сонливость, головокружение, утомляемость, изменение вкуса, транзиторная корковая слепота.

Со стороны органов зрения: неврит зрительного нерва, слезотечение.

Метаболические и алиментарные расстройства: гиперурикемия, метаболический ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции(с такими проявлениями как озноб, приливы, тахикардия, одышка, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Анафилактические реакции чаще отмечались в детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией Этопозида, выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций вот концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат следует отменить и назначит симптоматическое лечение вазопрессорными агентами(например адреналином), кортикостероидами, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями.

Реакции гиперчувствительности может вызывать бензиловый спирт, который входит в состав препарата.

Со стороны кожи и подкожных тканей: обратимая алопеция(иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потоотделение, сыпь, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, дерматит. Сообщалось о возвращении симптомов лучевого дерматита, токсическом эпидермальном некролизе и синдроме Стивенса-Джонсона, однако их взаимосвязь с терапией этопозидом не доказана.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, вон может нарушать функцию почек вследствие кумуляции.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня мочевины и креатинина, повышение уровня АЛТ.

Срок годности. 2 года с даты изготовления in bulk. Не использовать после срока, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Избегать замораживания. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Раствор этопозида нельзя смешивать в одной емкости со вторыми препаратами для парентерального введения, кроме растворителей, указанных в разделе "Способ применения и дозы".

Этопозид фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

Сообщалось о растрескивании деталей шприцов и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола(АБС), при контакте с неразведенным концентратом для инфузий етопозида 20 мг/мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

Упаковка. По 10 мл во флаконе. По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО "Киевмедпрепарат"(упаковка из in bulk фирмы- производителя "Фрезениус Каби Онколоджи Лимитед", Индия)

Местонахождение производителя и эго адресов места ведения эго деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.