Алоксі®

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

Aлоксі®

(Aloxi®)

Склад

діюча речовина: палоносетрону гідрохлорид;

5 мл розчину містять палоносетрону гідрохлориду 250 мкг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421); динатрію едетат; натрію цитрат; кислота лимонна, моногідрат; натрію гідроксид; кислота хлористоводнева, розведена; вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, майже безбарвний розчин, без ознак забруднення.

Фармакотерапевтична група.

Антиеметики та засоби проти нудоти. Антагоністи серотонінових рецепторів (5-НТ3).

Код ATХ A04A A05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Aлоксі® - селективний високоафінний антагоніст 5-НТ3-рецепторів. Механізм дії пов'язаний з пригніченням блювотного рефлексу шляхом блокади серотонінових 5-НТ3-рецепторів на рівні нейронів центральної нервової системи.

Фармакокінетика

Абсорбція

Середнє значення періоду напіввиведення після внутрішньовенного застосування складає близько 40 годин. Середні значення максимальної концентрації в плазмі крові (Cmax) та площі під кривою «концентрація-час» (AUC0-¥) в цілому є дозопропорційними в діапазоні доз 0,3-90 мкг/кг у здорових добровольців та у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

Після внутрішньовенного застосування 0,75 г палоносетрону один раз на добу однократно у 11 пацієнтів з раком яєчка середнє (± стандартне відхилення (СВ)) збільшення плазмових концентрацій з 1-го по 5-й день становило 42 ± 34%. Після внутрішньовенного застосування 0,25 мг палоносетрону один раз на добу щоденно протягом 3 днів у 12 здорових добровольців середнє (± СВ) збільшення плазмових концентрацій палоносетрону з 1-го по 3-й день становило 110 ± 45%.

В ході досліджень було показано, що загальна експозиція (AUC0-¥) при внутрішньовенному застосуванні дози 0,25 мг палоносетрону один раз на добу протягом 3 днів поспіль є аналогічною до загальної експозиції при внутрішньовенному однократному застосуванні дози 0,75 мг, однак при цьому значення Cmax при однократному застосуванні дози 0,75 мг є вищим.

Розподіл

При застосуванні в рекомендованих дозах палоносетрон широко розподіляється в організмі з об'ємом розподілу близько 6,9-7,9 л/кг. Приблизно 62% дози палоносетрону зв'язується з білками плазми крові.

Біотрансформація

Елімінація палоносетрону відбувається двома шляхами: близько 40% дози виводиться нирками та близько 50% метаболізується з утворенням двох основних метаболітів, які мають менше ніж 1% антагоністичної активності палоносетрону відносно 5-НТ3-рецепторів. В ході досліджень метаболізму in vitro було показано, що в метаболізмі палоносетрону задіяні ізофермент CYP2D6 та меншою мірою - ізоферменти CYP3A4 і CYP1A2. Однак відсутні клінічні фармакокінетичні відмінності у пацієнтів із повільним та швидким метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2D6. Палоносетрон у клінічно значущих концентраціях не інгібує і не індукує ізоферменти системи цитохрому P450.

Елімінація

Після внутрішньовенного застосування однократної дози 10 мкг/кг [14C]-палоносетрону близько 80% дози виявляли протягом 144 годин у сечі, при цьому частка незміненої діючої речовини палоносетрону становила приблизно 40% від введеної дози. Після внутрішньовенного болюсного застосування однократної дози у здорових добровольців загальний кліренс палоносетрону з організму становив 173 ± 73 мл/хв, а нирковий кліренс - 53 ± 29 мл/хв. Низька швидкість загального кліренсу з організму та великий об'єм розподілу обумовлюють кінцевий період напіввиведення тривалістю приблизно 40 годин. У 10% пацієнтів середнє значення кінцевого періоду напіввиведення становить понад 100 годин.

Фармакокінетика в окремих популяціях

Пацієнти літнього віку

Вік пацієнта не впливає на фармакокінетику палоносетрону. Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна.

Стать

Стать пацієнта не впливає на фармакокінетику палоносетрону. Коригування дози залежно від статі пацієнта не потрібне.

Педіатрична популяція

Фармакокінетичні дані при однократному внутрішньовенному введенні препарату Алоксі® були отримані в підгрупі педіатричних пацієнтів з раком (n =3D 280), що отримували препарат в дозі 10 мкг/кг або 20 мкг/кг. При збільшенні дози з 10 мкг/кг до 20 мкг/кг спостерігалось дозопропорційне збільшення середнього значення AUC. Після однократної внутрішньовенної інфузії препарату Алоксі® в дозі 20 мкг/кг пікові концентрації в плазмі крові (СТ), визначені в кінці 15-хвилинної інфузії, відзначались високою варіабельністю у всіх вікових групах з тенденцією до зниження у пацієнтів віком до 6 років порівняно з педіатричними пацієнтами старшого віку. Середній період напіврозпаду становив 29,5 години у всіх вікових групах (діапазон приблизно від 20 до 30 годин) після введення препарату в дозі 20 мкг/кг.

Загальний кліренс (л/год/кг) у пацієнтів віком від 12 до 17 років був подібним даному показнику в здорових дорослих добровольців. Явної відмінності в об'ємі розподілу, вираженому в л/кг, немає.

Ниркова недостатність

Для пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Дані щодо фармакокінетики у пацієнтів на гемодіалізі відсутні.

Печінкова недостатність

Пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю не потребують корекції дози палоносетрону.

Клінічні характеристики

Показання. Профілактика гострої нудоти та блювання, якими супроводжується високоеметогенна або помірноеметогенна хіміотерапія в онкології.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Палоносетрон метаболізується в основному ізоферментом CYP2D6; менш значну роль у його метаболізмі відіграють ізоферменти CYP3A4 та CYP1A2. Згідно з даними досліджень in vitro, палоносетрон в клінічно значущих концентраціях не інгібує та не індукує ізоферменти системи цитохрому P450.

Хіміотерапевтичні лікарські засоби

В ході доклінічних досліджень було встановлено, що палоносетрон не інгібує протипухлинні ефекти п'яти досліджуваних хіміотерапевтичних засобів (цисплатину, циклофосфаміду, цитарабіну, доксорубіцину та мітоміцину C).

Метоклопрамід

В ході клінічного дослідження не спостерігалося значущого фармакокінетичного взаємозв'язку між палоносетроном, який застосовували однократно внутрішньовенним шляхом, та стабільною концентрацією метоклопраміду (інгібітором CYP2D6), який застосовувався перорально.

Індуктори та інгібітори CYP2D6

В ході популяційного фармакокінетичного аналізу була показана відсутність значущого впливу на кліренс палоносетрону при його одночасному застосуванні з індукторами CYP2D6 (дексаметазон і рифампіцин) та інгібіторами CYP2D6 (включаючи аміодарон, целекоксиб, хлорпромазин, циметидин, доксорубіцин, флуоксетин, галоперидол, пароксетин, хінідин, ранітидин, ритонавір, сертралін або тербінафін).

Кортикостероїди

Палоносетрон безпечно застосовувався одночасно з кортикостероїдами.

Серотонінергічні засоби (СІЗЗС та ІЗЗСН)

Повідомлялося про випадки розвитку серотонінового синдрому на фоні одночасного застосування 5-НТ3-антагоністів та інших серотонінергічних препаратів (в тому числі СІЗЗС та ІЗЗСН).

Інші лікарські засоби

Палоносетрон безпечно застосовувався з анальгетиками, антиеметиками/засобами проти нудоти, спазмолітиками та антихолінергічними лікарськими засобами.

Особливості застосування

Оскільки палоносетрон може збільшувати час пасажу вмісту товстого кишечнику, після введення препарату необхідно спостерігати за станом пацієнтів із запорами в анамнезі або з ознаками підгострої обструкції кишечнику. Повідомлялося про два випадки виникнення запору з каловою пробкою, для лікування якої знадобилася госпіталізація, на фоні застосування палоносетрону у дозі 750 мкг.

Усі досліджувані дози палоносетрону не призводили до клінічно значущого подовження інтервалу QT, скоригованого за частотою серцевих скорочень (QTc).

Однак, як і інші антагоністи 5-гідрокситриптаміну 3 (5-НТ3), цей препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які мають подовження інтервалу QT або схильні до його розвитку. До таких пацієнтів належать особи з подовженням інтервалу QT в особистому або родинному анамнезі, з порушеннями електролітної рівноваги, застійною серцевою недостатністю, брадіаритміями, розладами провідної системи серця, а також особи, які отримують протиаритмічні лікарські засоби або інші лікарські засоби, які призводять до подовження інтервалу QT чи порушення електролітної рівноваги. Перед застосуванням 5-НТ3-антагоніста необхідно відкоригувати гіпокаліємію та гіпомагніємію.

Повідомлялося про випадки виникнення серотонінового синдрому на фоні застосування 5-НТ3-антагоністів як монотерапії чи в комбінації з іншими серотонінергічними препаратами (в тому числі із селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібіторами зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (ІЗЗСН). Рекомендується належне спостереження за станом пацієнтів для своєчасного виявлення симптомів, подібних до ознак серотонінового синдрому.

Не слід застосовувати препарат Алоксі® для профілактики або лікування нудоти та блювання в дні після сеансу хіміотерапії, за винятком випадків, коли таке застосування передує іншому сеансу хіміотерапії.

Препарат Алоксі® майже не містить натрію. Вміст натрію складає менше 1 ммоль (23 мг) на флакон.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Клінічні дані щодо застосування палоносетрону під час вагітності відсутні. Дані досліджень на тваринах не вказують на наявність прямого або непрямого шкідливого впливу цього засобу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток потомства. Досвід застосування палоносетрону під час вагітності у людини відсутній, тому не слід застосовувати палоносетрон вагітним, якщо тільки лікар не вважає це за потрібне, коли користь для жінки перевищує ризик для плода/дитини.

Грудне вигодовування

Оскільки дані щодо здатності палоносетрону проникати в грудне молоко відсутні, грудне вигодовування на період терапії цим засобом слід припинити.

Фертильність

Дані щодо впливу палоносетрону на фертильність відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Не проводилось досліджень впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Оскільки палоносетрон може викликати запаморочення, сонливість або втомлюваність, слід попереджати пацієнтів, що вони мають утримуватися від роботи, що потребує швидкості психомоторних реакцій.

Спосіб застосування та дози

Препарат Алоксі® слід призначати тільки перед застосуванням хіміотерапії. Цей лікарський засіб повинен вводити медичний працівник в умовах належного медичного контролю.

Дозування

Дорослі

250 мкг палоносетрону застосовують шляхом однократного внутрішньовенного болюсного введення протягом 30 секунд приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерапії. Ефективність препарату Алоксі® стосовно профілактики нудоти та блювання, спричинених високоеметогенною хіміотерапією, можна підвищити, якщо перед хіміотерапією додатково застосувати кортикостероїд.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку корекція дози не потрібна.

Діти (віком від 1 місяця до 17 років):

Палоносетрон в дозі 20 мкг/кг (максимальна загальна доза не повинна перевищувати 1500 мкг) застосовується у вигляді однократної 15-хвилинної внутрішньовенної інфузії, яка розпочинається приблизно за 30 хвилин перед початком хіміотерапії.

Безпечність та ефективність препарату Алоксі® в дітей віком менше 1 місяця не встановлені. Дані з цього приводу відсутні. Наявні обмежені дані щодо застосування препарату Алоксі® для попередження нудоти та блювання у дітей віком до 2 років.

Печінкова недостатність

Пацієнтам з печінковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Ниркова недостатність

Пацієнтам з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Наразі немає доступних даних щодо застосування цього препарату пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок, які знаходяться на гемодіалізі.

Спосіб застосування

Для внутрішньовенного застосування.

Діти. Цю лікарську форму застосовують дітям віком від 1 місяця до 17 років.

Передозування.

Наразі не повідомлялося про жоден випадок передозування.

В ході клінічних досліджень застосовували дози до 6 мг. У групі, яка отримувала найвищу дозу, частота виникнення небажаних реакцій була подібною до частоти, яка спостерігалася в інших групах; дозозалежності реакцій не спостерігалося. У малоймовірному випадку передозування показана підтримувальна терапія. Досліджень доцільності застосування діалізу не проводилося, однак, враховуючи великий об'єм розподілу препарату, ефективність діалізу для лікування передозування препаратом Алоксі® є малоймовірною.

Педіатрична популяція

Жодних повідомлень про випадки передозування під час клінічних досліджень за участю педіатричної популяції не було.

Побічні реакції

В ході клінічних досліджень при застосуванні дози 250 мкг (загальна кількість учасників - 633) побічними реакціями, які спостерігалися найбільш часто і які принаймні можливо були пов'язані з дією препарату Алоксі®, були головний біль (9%) та запор (5%).

Перелічені нижче побічні реакції (ПР) спостерігалися в ході клінічних досліджень і були розцінені як можливо або ймовірно пов'язані із застосуванням препарату Алоксі®. Вони були класифіковані за частотою таким чином: часто (від ≥1/100 до <1/10) або нечасто (від ≥1/1000 до <1/100). В період постмаркетингового нагляду були зареєстровані реакції, які зустрічалися дуже рідко (<1/10 000).

Всередині кожної частотної групи побічні реакції розташовані в порядку зменшення їхньої серйозності.

Таблиця 1

° Дані отримані в період постмаркетингового нагляду.

* У тому числі: відчуття печіння, ущільнення шкіри, дискомфорт та біль.

Педіатрична популяція

В рамках клінічних досліджень за участю педіатричної популяції для попередження нудоти та блювання, спричинених помірноеметогенною та високоеметогенною хіміотерапією, 402 пацієнти отримували однократну дозу палоносетрону (3, 10 або 20 мкг/кг). При застосуванні палоносетрону було повідомлено про зазначені в таблиці 2 часті та нечасті побічні реакції, при цьому частота жодної з побічних реакцій, про які було повідомлено, не становила більше 1%.

Таблиця 2

Побічні реакції були оцінені у педіатричних пацієнтів, які отримували палоносетрон перед хіміотерапією з кількістю циклів до 4.

Термін придатності. 5 років.

Після розкриття флакона розчин слід використати одразу, а весь невикористаний розчин утилізувати.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС у місцях, недоступних для дітей.

Упаковка

Флакон зі скла типу І з пробкою із силіконізованого хлорбутилкаучуку та алюмінієвим ковпачком. 1 флакон містить 5 мл розчину. По 1 флакону розчину в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник/заявник.

Хелсінн Бірекс Фармасьютікалс Лтд., Ірландія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності/місцезнаходження заявника

Дамастаун, Малхаддарт, Дублін 15, Ірландія.