Алокси®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Aлоксі®

(Aloxi®)

Состав

действующее вещество: палоносетрону гидрохлорид;

5 мл раствора содержат палоносетрону гидрохлориду 250 мкг;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421); динатрию едетат; натрию цитрат; кислота лимонная, моногидрат; натрию гидроксид; кислота хлористоводородная, разведенная; вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, почти бесцветный раствор, без признаков загрязнения.

Фармакотерапевтична группа.

Антиеметики и средства против тошноты. Антагонисты серотонинових рецепторов(5-НТ3).

Код ATХ A04A A05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Aлоксі® - селективный высокоаффинный антагонист 5-НТ3-рецепторів. Механизм действия связан с притеснением рвотного рефлекса путем блокады серотонинових 5-НТ3-рецепторів на уровне нейронов центральной нервной системы.

Фармакокинетика

Абсорбция

Среднее значение периода полувыведения после внутривенного приложения складывает около 40 часов. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови(Cmax) и площади под кривой "концентрация-время"(AUC0 -¥) в целом есть дозопропорцийними в диапазоне доз 0,3-90 мкг/кг у здоровых добровольцев и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

После внутривенного приложения 0,75 г палоносетрону один раз на сутки однократно в 11 пациентов с раком яичка среднее(± стандартное отклонение(СВ)) увеличение плазменных концентраций из 1-го по 5-й день представляло 42 ± 34%. После внутривенного приложения 0,25 мг палоносетрону один раз на сутки ежедневно в течение 3 дней в 12 здоровых добровольцев среднее(± СВ) увеличение плазменных концентраций палоносетрону из 1-го по 3-й день представляло 110 ± 45%.

В ходе исследований было показано, что общая экспозиция(AUC0 -¥) при внутривенном применении дозы 0,25 мг палоносетрону один раз на сутки в течение 3 дней подряд является аналогичной к общей экспозиции при внутривенном однократном применении дозы 0,75 мг, однако при этом значение Cmax при однократном применении дозы 0,75 мг являются выше.

Распределение

При применении в рекомендованных дозах палоносетрон широко распределяется в организме с объемом распределения около 6,9-7,9 л/кг. Приблизительно 62% дозы палоносетрону связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Элиминация палоносетрону происходит двумя путями: близко 40% дозы выводится почками и близко 50% метаболизуеться с образованием двух основных метаболитив, которые имеют меньше чем 1% антагонистичной активности палоносетрону относительно 5-НТ3-рецепторів. В ходе исследований метаболизма in vitro было показано, что в метаболизме палоносетрону задействованы изофермент CYP2D6 и меньшей мерой - изоферменты CYP3A4 и CYP1A2. Однако отсутствуют клинические фармакокинетични отличия у пациентов с медленным и быстрым метаболизмом субстратов изоферменту CYP2D6. Палоносетрон в клинически значимых концентрациях не ингибуе и не индуктирует изоферменты системы цитохрома P450.

Элиминация

После внутривенного применения однократной дозы 10 мкг/кг [14C]-палоносетрону близко 80% дозы обнаруживали в течение 144 часов в моче, при этом часть неизмененного действующего вещества палоносетрону представляла приблизительно 40% от введенной дозы. После внутривенного болюсного применения однократной дозы у здоровых добровольцев общий клиренс палоносетрону из организма представлял 173 ± 73 мл/хв, а почечный клиренс - 53 ± 29 мл/мин. Низкая скорость общего клиренса из организма и большой объем распределения обусловливают конечный период полувыведения длительностью приблизительно 40 часы. У 10% пациентов среднее значение конечного периода полувыведения представляет свыше 100 часов.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Пациенты пожилого возраста

Возраст пациента не влияет на фармакокинетику палоносетрону. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не нужна.

Пол

Пол пациента не влияет на фармакокинетику палоносетрону. Корректировка дозы в зависимости от пола пациента не нужна.

Педиатрическая популяция

Фармакокінетичні даны при однократном внутривенном введении препарата Алоксі® были получены в подгруппе педиатрических пациентов с раком(n =3D 280), которые получали препарат в дозе 10 мкг/кг или 20 мкг/кг. При увеличении дозы с 10 мкг/кг до 20 мкг/кг наблюдалось дозопропорцийне увеличение среднего значения AUC. После однократной внутривенной инфузии препарата Алоксі® в дозе 20 мкг/кг пиковые концентрации в плазме крови(В.), определенные в конце 15-минутной инфузии, отмечались высокими вариабельнистю во всех возрастных группах с тенденцией к снижению у пациентов в возрасте до 6 лет сравнительно с педиатрическими пациентами старшего возраста. Средний период полураспада представлял 29,5 часы во всех возрастных группах(диапазон приблизительно от 20 до 30 часов) после введения препарата в дозе 20 мкг/кг.

Общий клиренс(л/год/кг) у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет был подобным данному показателю у здоровых взрослых добровольцев. Явного отличия в объеме распределению, выраженному в л/кг, нет.

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна. Даны относительно фармакокинетики у пациентов на гемодиализе отсутствуют.

Печеночная недостаточность

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не нуждаются коррекции дозы палоносетрону.

Клинические характеристики

Показание. Профилактика острой тошноты и блюют, которыми сопровождается високоеметогенна или помирноеметогенна химиотерапия в онкологии.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Палоносетрон метаболизуеться в основном изоферментом CYP2D6; менее значительную роль в его метаболизме играют изоферменты CYP3A4 и CYP1A2. Согласно данным исследований in vitro, палоносетрон в клинически значимых концентрациях не ингибуе и не индуктирует изоферменты системы цитохрома P450.

Химиотерапевтические лекарственные средства

В ходе доклинических исследований было установлено, что палоносетрон не ингибуе противоопухолевые эффекты пяти исследуемых химиотерапевтических средств(цисплатину, циклофосфамиду, цитарабину, доксорубицину и митомицину C).

Метоклопрамид

В ходе клинического исследования не наблюдалось значимой фармакокинетичного взаимосвязи между палоносетроном, которую применяли однократно внутривенным путем, и стабильной концентрацией метоклопрамиду(ингибитором CYP2D6), который применялся перорально.

Индукторы и ингибиторы CYP2D6

В ходе популяционного фармакокинетичного анализа было показанное отсутствие значимого влияния на клиренс палоносетрону при его одновременном приложении с индукторами CYP2D6(дексаметазон и рифампицин) и ингибиторами CYP2D6(включая амиодарон, целекоксиб, хлорпромазин, циметидин, доксорубицин, флуоксетин, галоперидол, пароксетин, хинидин, ранитидин, ритонавир, сертралин или тербинафин).

Кортикостероиды

Палоносетрон безопасно применялся одновременно с кортикостероидами.

Серотонінергічні средства(СІЗЗС и ІЗЗСН)

Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома на фоне одновременного применения 5-НТ3-антагоністів и других серотонинергичних препаратов(в том числе СІЗЗС и ІЗЗСН).

Другие лекарственные средства

Палоносетрон безопасно применялся с анальгетиками, антиеметиками/средствами против тошноты, спазмолитиками и антихолинергичними лекарственными средствами.

Особенности применения

Поскольку палоносетрон может увеличивать время пассажа содержимого толстого кишечнику, после введения препарата необходимо наблюдать по состоянию пациентов с запорами в анамнезе или с признаками подострой обструкции кишечнику. Сообщалось о двух случаях возникновения запора с каловой пробкой, для лечения которой понадобилась госпитализация, на фоне применения палоносетрону в дозе 750 мкг.

Все исследуемые дозы палоносетрону не приводили к клинически значимому удлинению интервала QT, откорректированного за частотой сердечных сокращений(QTc).

Однако, как и другие антагонисты 5-гидрокситриптамину 3(5-НТ3), этот препарат следует с осторожностью применять пациентам, которые имеют удлинение интервала QT или склонны к его развитию. К таким пациентам принадлежат лица с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, с нарушениями электролитного равновесия, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, расстройствами ведущей системы сердца, а также лица, которые получают противоаритмичные лекарственные средства или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушение электролитного равновесия. Перед применением 5-НТ3-антагоніста необходимо откорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Сообщалось о случаях возникновения серотонинового синдрома на фоне применения 5-НТ3-антагоністів как монотерапии или в комбинации с другими серотонинергичними препаратами (в том числе с селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину (СІЗЗС) и ингибиторами обратного увлечения серотонину и норадреналину (ІЗЗСН). Рекомендуется надлежащее наблюдение по состоянию пациентов для своевременного выявления симптомов, подобных признакам серотонинового синдрома.

Не следует применять препарат Алоксі® для профилактики или лечения тошноты и блюет в дне после сеанса химиотерапии, за исключением случаев, когда такое приложение предшествует другому сеансу химиотерапии.

Препарат Алоксі® почти не содержит натрия. Содержимое натрия составляет менее 1 ммоль(23 мг) на флакон.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Клинические данные относительно применения палоносетрону во время беременности отсутствуют. Данные исследований на животных не указывают на наличие прямого или непрямого вредного влияния этого средства на ход беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие потомства. Опыт применения палоносетрону во время беременности у человека отсутствует, потому не следует применять палоносетрон беременным, если только врач не считает нужным это, когда польза для женщины превышает риск для плода/ребенка.

Грудное выкармливание

Поскольку даны относительно способности палоносетрону проникать в грудное молоко отсутствующие, грудное выкармливание на период терапии этим средством следует прекратить.

Фертильность

Даны относительно влияния палоносетрону на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не проводилось исследований влияния препарата на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Поскольку палоносетрон может вызывать головокружение, сонливость или утомляемость, следует предупреждать пациентов, что они должны воздерживаться от работы, которая нуждается скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Препарат Алоксі® следует назначать только перед применением химиотерапии. Это лекарственное средство должен вводить медицинский работник в условиях надлежащего медицинского контроля.

Дозирование

Взрослые

250 мкг палоносетрону применяют путем однократного внутривенного болюсного введения в течение 30 секунд примерно за 30 минуты до начала химиотерапии. Эффективность препарата Алоксі® относительно профилактики тошноты и блюет, вызванных високоеметогенной химиотерапией, можно повысить, если перед химиотерапией дополнительно применить кортикостероид.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не нужна.

Деть(в возрасте от 1 месяца до 17 лет) :

Палоносетрон в дозе 20 мкг/кг(максимальная общая доза не должна превышать 1500 мкг) применяется в виде однократной 15-минутной внутривенной инфузии, которая начинается примерно за 30 минуты перед началом химиотерапии.

Беспечность и эффективность препарата Алоксі® у детей возрастом менее 1 месяца не установлены. Даны по этому поводу отсутствуют. Имеющиеся ограниченные даны относительно применения препарата Алоксі® для предупреждения тошноты и блюет у детей в возрасте до 2 лет.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекция дозы не нужна.

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна.

Теперь нет доступных данных относительно применения этого препарата пациентам с терминальной стадией заболевания почек, которые находятся на гемодиализе.

Способ применения

Для внутривенного приложения.

Деть. Эту врачебную форму применяют детям в возрасте от 1 месяца до 17 лет.

Передозировка.

Теперь не сообщалось ни об одном случае передозировки.

В ходе клинических исследований применяло дозы до 6 мг. В группе, которая получала наивысшую дозу, частота возникновения нежелательных реакций была подобной частоте, которая наблюдалась в других группах; дозозалежности реакций не наблюдалось. В маловероятном случае передозировки показана поддерживающая терапия. Исследований целесообразности применения диализа не проводилось, однако, учитывая большой объем распределения препарата, эффективность диализа для лечения передозировки препаратом Алоксі® является маловероятной.

Педиатрическая популяция

Никаких сообщений о случаях передозировки во время клинических исследований при участии педиатрической популяции не было.

Побочные реакции

В ходе клинических исследований при применении дозы 250 мкг(общее количество участников - 633) побочными реакциями, которые наблюдались наиболее часто и которые по крайней мере возможно были связаны с действием препарата Алоксі®, были головная боль(9%) и запор(5%).

Перечислены ниже побочные реакции(ПР) наблюдались в ходе клинических исследований и были расценены как возможно или вероятно связаны с применением препарата Алоксі®. Они были классифицированы за частотой таким образом: часто(от ≥1/100 к <1/10) или нечасто(от ≥1/1000 к <1/100). В период постмаркетингового надзора были зарегистрированные реакции, которые встречались очень редко(<1/10 000).

Внутри каждой частотной группы побочные реакции расположены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 1

° Данные получены в период постмаркетингового надзора.

* В том числе: ощущение печиння, уплотнения кожи, дискомфорт и боль.

Педиатрическая популяция

В рамках клинических исследований при участии педиатрической популяции для предупреждения тошноты и блюет, вызванных помирноеметогенной и високоеметогенной химиотерапией, 402 пациенты получали однократную дозу палоносетрону(3, 10 или 20 мкг/кг). При применении палоносетрону было поставлено в известность об отмеченных в таблице 2 частые и нечастые побочные реакции, при этом частота ни одной из побочных реакций, о которых было поставлено в известность, не представляла больше 1%.

Таблица 2

Побочные реакции были оценены у педиатрических пациентов, которые получали палоносетрон перед химиотерапией с количеством циклов до 4.

Срок пригодности. 5 годы.

После раскрытия флакона раствор следует использовать сразу, а весь неиспользованный раствор утилизировать.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в местах, недоступных для детей.

Упаковка

Флакон из стекла типа И с пробкой из силиконизованого хлорбутилкаучука и алюминиевым колпачком. 1 флакон содержит 5 мл раствора. По 1 флакону раствора в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель/заявитель.

Хелсінн Бірекс Фармасьютікалс Лтд., Ирландия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности/местонахождения заявителя

Дамастаун, Малхаддарт, Дублин 15, Ирландия.