Гленраз

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ГЛЕНРАЗ

(GLENRAZ)

Склад:

діюча речовина: rosuvastatine;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить розувастатину 5 мг, 10 мг, 20 мг або 40 мг у вигляді розувастатину кальцію;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, натрію гідрокарбонат, магнію стеарат, Опадрі ІІ рожевий 32К54870 (гіпромелоза, лактози моногідрат, титану діоксид (E 171), триацетин, оксид заліза червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки по 5 мг:
круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіюванням «G» з одного боку та «С» з іншого.
Таблетки по 10 мг:
круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіюванням «G» з одного боку та «D» з іншого.
Таблетки по 20 мг:
круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіюванням «G» з одного боку та «O» з іншого.
Таблетки по 40 мг:
овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіюванням «G 264» з одного боку та «40» з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Розувастатин знижує підвищені рівні холестерину-ЛПНЩ, загального холестерину і тригліцеридів, а також підвищує рівень холестерину-ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності).

Препарат також знижує рівні аліпопротеїну В (АпоВ), холестерину-неЛПНЩ, холестерину-ЛПДНЩ, тригліцеридів-ЛПДНЩ і підвищує рівень аполіпопротеїну A-I (AпoA-I) (див. таблицю 1).

Розувастатин також зменшує показник співвідношення холестерин-ЛПНЩ/холестерин ЛПВЩ, загальний холестерин/холестерин-ЛПВЩ, холестерин неЛПВЩ/холестерин-ЛПВЩ і АпоВ/АпоA-I.

Таблиця 1.

Дозозалежна відповідь у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (тип IIa і IIb) (скоригований середній відсоток змін порівняно з вихідним значенням)

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку лікування, а 90 % максимального ефекту досягається через 2 тижні. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і в подальшому зберігається.

Є дані щодо ризику розвитку цукрового діабету при лікуванні розувастатином у пацієнтів, які вже мають високий ризик розвитку діабету. Користь від зниження ризику кардіоваскулярних подій і смерті при лікуванні розувастатином переважала небезпеку виникнення діабету у досліджуваних пацієнтів як загалом, так і у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку діабету.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин екстенсивно поглинається печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину і кліренсу холестерину-ЛПНЩ. Об'єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв'язується з білками плазми крові, головним чином з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 %). In vitro дослідження метаболізму з використанням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму, опосередкованого цитохромом Р450. CYP2C9 є головним задіяним ізоферментом, а 2C19, 3A4 і 2D6 задіяні меншою мірою. Основними ідентифікованими метаболітами є N-дисметил і лактонові метаболіти. Метаболіт N-дисметилу приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, а лактонові форми вважаються клінічно неактивними. На розувастатин припадає більше 90 % активності інгібітору ГМГ КоА у циркулюючій крові.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з калом (включаючи абсорбовану і неабсорбовану діючу речовину), а решта виводиться із сечею.

Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненому вигляді. Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не подовжується при застосуванні вищих доз. Середній геометричний показник кліренсу плазми крові становить приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь мембранний переносник OATP-C. Цей переносник відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину посилюється пропорційно дозі. Після багаторазового щоденного застосування не спостерігається змін фармакокінетичних показників.

Окремі групи пацієнтів

Вік та стать

Вік і стать не впливають клінічно значущим чином на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей і підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була аналогічною такій у дорослих добровольців (див. «Діти» нижче).

Раса

Фармакокінетичні дослідження демонструють збільшення середніх показників AUC і Cmax у представників монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців і корейців) порівняно з представниками європеоїдної раси; у представників монголоїдної раси середні показники AUC і Cmax збільшуються приблизно в 1,3 раза. Популяційний фармакокінетичний аналіз свідчить про відсутність клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці між європеоїдною і негроїдною расами.

Порушення функції нирок

У ході дослідження за участю пацієнтів із різними ступенями порушення функції нирок, при захворюваннях нирок легкого та помірного ступенів тяжкості не спостерігалося впливу на плазмові концентрації розувастатину і N-дисметил метаболіту. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК < 30 мл/хвилину) спостерігалося збільшення плазмової концентрації у 3 рази і збільшення концентрації N-дисметил метаболіту у 9 разів порівняно зі здоровими добровольцями. Концентрація розувастатину у плазмі крові при рівноважному стані у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, була приблизно на 50 % більшою, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

У ході дослідження за участю пацієнтів з різними ступенями порушення функції печінки при показнику 7 або нижче за шкалою Чайлда-П'ю системна експозиція розувастатину не посилювалась. Однак у 2 пацієнтів з показниками 8 та 9 за шкалою Чайлда-П'ю спостерігалося посилення системної експозиції принаймні у 2 рази порівняно з пацієнтами з нижчими показниками за шкалою Чайлда-П'ю. Немає досвіду застосування препарату пацієнтам з показником вище 9 за шкалою Чайлда-П'ю.

Генетичний поліморфізм

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, включаючи розувастатин, зв'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів з поліморфізмом генів SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 c.521CC та ABCG2 c.421AA пов'язаний з відповідним збільшенням експозиції розувастатину (AUC) приблизно в 1,7 та 2,4 раза порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2.

Діти

Фармакокінетичні показники у дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років до кінця не вивчені. Невелике фармакокінетичне дослідження застосування розувастатину (у вигляді таблеток) за участю 18 дітей продемонструвало, що експозиція препарату у дітей зіставна з такою у дорослих пацієнтів. Крім того, результати вказують на відсутність вираженого відхилення від дозопропорційності.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до розувастатину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату;
• захворювання печінки в активній стадії, включаючи стійке підвищення активності трансаміназ сироватки крові невідомої етіології, а також підвищення активності будь-якої трансамінази сироватки крові більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН);
• тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хвилину);
• міопатія;
• одночасне застосування циклоспорину;
• вагітність, період годування груддю.

Препарат протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належних протизаплідних засобів.

Препарат у дозі 40 мг протипоказаний пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. Такі фактори включають:

• порушення функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хвилину);
• гіпотиреоз;
• спадкові захворювання м'язової системи у особистому або сімейному анамнезі;
• міотоксичність в анамнезі при застосуванні іншого інгібітору ГМГ-КоА-редуктази або фібрату;
• зловживання алкоголем;
• стани, при яких можуть зростати рівні препарату у плазмі крові;
• належність до монголоїдної раси;
• одночасне застосування фібратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування препарату Гленраз із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. таблицю 2).

Циклоспорин

У період супутнього застосування препарату Гленраз та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Гленраз протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин.

Супутнє застосування не впливало на концентрацію циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7

разів відповідно. Одночасне застосування препарату Гленраз та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози препарату Гленраз, виходячи із очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. таблицю 2).

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби

Одночасне застосування препарату Гленраз та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та Cmax розувастатину в 2 рази.

Виходячи із даних спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (> або рівні 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів. Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування препарату Гленраз в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Гленраз та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ.

Антацидні препарати

Одночасне застосування препарату Гленраз із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрацію розувастатину в плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після препарату Гленраз. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне застосування препарату Гленраз та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20%, а Cmax - на 30%. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

При необхідності застосування препарату Гленраз з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу препарату Гленраз потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування Гленразу слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу препарату Гленраз слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза Гленразу становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір - 10 мг (збільшення в 3,1 раза), При одночасному застосуванні з циклоспорином - 5 мг (збільшення в 7,1 раза).

Таблиця 2

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC; в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення - ↓ .

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах препарату Гленраз, в таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування препарату Гленраз або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування препарату Гленраз або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування препарату Гленраз та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26% та 34% відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів.

Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують Гленраз та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Інші лікарські засоби

За даними спеціальних досліджень клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Лопінавір/ритонавір

У фармакологічному дослідженні супутнє застосування Гленразу та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п'ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC(0-24) та Сmах для розувастатину відповідно. Взаємодія між Гленразом та іншими інгібіторами протеази не вивчалась.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Особливості застосування.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які отримували лікування розувастатином у найвищих дозах, зокрема 40 мг, спостерігалась протеїнурія (виявлена із застосуванням тест-смужок), зазвичай канальцевого походження, яка у більшості випадків була тимчасовою або нетривалою. Протеїнурія не була прогнозуючим фактором виникнення гострого або прогресуючого захворювання нирок, тому слід регулярно перевіряти функцію нирок пацієнтів, які отримують препарат у дозі 40 мг.

Вплив на скелетні м'язи

Повідомлялося про вплив на скелетні м'язи (міалгію, міопатію і рідко рабдоміоліз) у пацієнтів, які отримували лікування розувастатином у будь-якій дозі, і особливо - у дозах вище 20 мг.

Дуже рідко повідомлялось про випадки рабдоміолізу при застосуванні езетимібу в комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключити фармакодинамічну взаємодію; слід з обережністю проводити таке комбіноване лікування.

Як і стосовно інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в ході постмаркетингового застосування препарату з більшою частотою повідомлялося про виникнення рабдоміолізу, асоційованого з лікуванням розувастатином, при застосуванні дози 40 мг.

Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно проявляється стійкою проксизмальною м'язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром'язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Визначення рівня креатинкінази

Визначення рівня креатинкінази (КК) не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або при наявності інших вірогідних причин підвищення КК, що може призвести до неправильної інтерпретації результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми), слід провести повторний тест через 5-7 днів. Терапію препаратом не слід починати, якщо повторний тест підтверджує, що вихідний рівень КК більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми.

Перед початком лікуванням

Розувастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами схильності до розвитку міопатії/рабдоміолізу. Такі фактори включають:

• порушення функції нирок;
• гіпотиреоз;
• спадкові захворювання м'язів у особистому або сімейному анамнезі;
• міотоксичність в анамнезі при застосуванні іншого інгібітору ГМГ-КоА-редуктази або фібрату;
• зловживання алкоголем;
• вік від 70 років;
• стани, при яких можуть зростати рівні препарату у плазмі крові;
• належність до монголоїдної раси;
• одночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів ризик при лікуванні слід порівняти з потенційними перевагами, а також рекомендовано проводити клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КФК значно підвищені (більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми), не слід розпочинати лікування.

У період лікування

Пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно звернутися до лікаря при несподіваному виникненні болю, слабкості або спазмів у м'язах, особливо якщо вони поєднуються з нездужанням або гарячкою. У таких пацієнтів слід визначити рівень КК. Лікування слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) або якщо симптоми сильно виражені і призводять до щоденного дискомфорту (навіть якщо рівні КК менше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми). Якщо симптоми зникають і рівні КК повертаються у межі норми, слід розглянути питання про повторне застосування розувастатину або альтернативного інгібітору ГМГ-КоА-редуктази в найнижчих дозах і під ретельним спостереженням.

Під час досліджень не спостерігалося ознак посилення впливу на скелетні м'язи у невеликої кількості пацієнтів, які отримували розувастатин і супутню терапію. Однак зростання частоти виникнення міозиту і міопатії спостерігалось у пацієнтів, які отримували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази одночасно з похідними фіброєвої кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази і макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому комбінація розувастатину і гемфіброзилу не рекомендована.

Переваги подальших змін рівнів ліпідів при комбінованому застосуванні розувастатину з фібратами або ніацином слід ретельно зіставити з потенційними ризиками застосування таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана для одночасного застосування з фібратами.

Гленраз слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії, таких як ниркова недостатність, літній вік, гіпотиреоз, або у ситуаціях, коли може збільшитися концентрація препарату в плазмі.

Розувастатин не слід застосовувати пацієнтам із гострими серйозними станами, що можуть вказувати на міопатію або провокувати розвиток ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (такими як сепсис, артеріальна гіпотензія, обширне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольовані епілептичні напади).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають алкоголем і/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендовано перевіряти показники функції печінки перед початком лікування і через 3 місяці після початку лікування. Розувастатин слід відмінити або зменшити дозу препарату, якщо рівень трансаміназ сироватки крові більше ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми. В ході постмаркетингового застосування препарату з більшою частотою повідомлялося про виникнення серйозних реакцій з боку печінки (головним чином, про зростання рівнів трансаміназ сироватки крові) при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, що виникла внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому, слід провести лікування основного захворювання перед початком застосування розувастатину.

У післяреєстраційному періоді зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на фоні лікування розувастатином розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, негайно припинить прийом препарату. Якщо інші причини не виявлено, не поновлюйте лікування препаратами розувастатину.

Раса

Фармакокінетичні дослідження вказують на посилення експозиції у представників монголоїдної раси порівняно з представниками європеоїдної раси. Для таких пацієнтів необхідна корекція дозування препарату Гленраз. Для пацієнтів монголоїдної раси початкова доза препарату повинна бути 5 мг. Підвищена концентрація розувастатину в плазмі була помічена у азійських пацієнтів. Слід взяти до уваги збільшену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами до 20 мг.

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція до розувастатину спостерігалася у осіб які застосовували розувастатин супутньо із різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою препаратів розувастатину у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози Гленразу у пацієнтів які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза Гленразу не скоригована.

Інтерстиціальне захворювання легень

Про виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень повідомлялося при застосуванні деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні. Прояви можуть включати диспное, непродуктивний кашель і погіршення загального стану (слабкість, зниження маси тіла і гарячка). Якщо у пацієнта підозрюється інтерстиціальне захворювання легень, лікування статинами слід припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини, підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть спричинити гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно із національними керівництвами.

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівнів глюкози у сироватці крові. В деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим рівнем розвитку цукрового діабету.

У дослідженнях було показано, що розувастатин як монотерапія не спричиняє зниження базової концентрації кортизолу плазми крові і не впливає на резерв наднирникових залоз. Необхідна обережність у разі одночасного застосування препарату Гленраз та іншіх лікарських засобів, здатних знижувати рівні ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину.

Непереносимість лактози

Пацієнтам з такими рідкісними станами, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати даний препарат.

Діти

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 10 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік. Після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було. Досвід клінічних досліджень застосування препарату дітям та підлтікам обмежений, і довготривалі ефекти застосування розувастатину (>1 рік) на статеве дозрівання невідомі.

У дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК >10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м'язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Розувастатин протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату в період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє в період застосування цього препарату, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко людини та з огляду на те, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування препаратом Гленраз, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Даних щодо проникнення препарату в грудне молоко у людини немає.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження з визначення впливу розувастатину на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводились.

При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами необхідно враховувати можливість виникнення запаморочення в період лікування.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої він повинен дотримуватися і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих керівництв.

Препарат Гленраз можна приймати у будь-який час дня незалежно від прийому їжі.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально один раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для переведених на препарат з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні холестерину в кожного окремого пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також ймовірність розвитку небажаних реакцій. За необхідності підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тижні. З огляду на те, що на фоні застосування препарату в дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при менших дозах, остаточно титрувати дозу до 40 мг варто лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних порушень (зокрема хворим із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози 20 мг і які перебуватимуть під регулярним наглядом. На початку прийому препарату у дозі 40 мг рекомендований нагляд спеціалістів.

Запобігання порушенням з боку серцево-судинної системи

У дослідженні зниження ризику порушень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували у дозі 20 мг на добу.

Пацієнти літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком > 70 років становить 5 мг. Інша корекція дози з огляду на вік не потрібна.

Пацієнти із нирковою недостатністю

Пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна.

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок. Застосування препарату Гленраз пацієнтам із тяжкими порушеннями ниркових функції протипоказано у будь-яких дозах.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

У пацієнтів із порушеннями печінки, що оцінювалися у 7 або менше балів за шкалою Чайлда-П'ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак у осіб із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю системна експозиція зростала. У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок. Досвід застосування препарату пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю, відсутній. Гленраз протипоказаний пацієнтам із активними захворюваннями печінки.

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату. Рекомендована початкова доза для пацієнтів азійського походження становить 5 мг; доза 40 мг таким пацієнтам протипоказана.

Генетичний поліморфізм

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину. Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату Гленраз.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із факторами ризику до розвитку міопатії становить 5 мг.

Доза 40 мг протипоказана деяким із таких пацієнтів.

Супутнє застосування

Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (в тому числі рабдоміолізу) зростає при супутньому застосуванні Гленразу із певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати концентрацію розувастатину у плазмі внаслідок взаємодії із цими транспортними білками (наприклад із циклоспорином та певними інгібіторами протеази, в тому числі з комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром). По можливості слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та у разі необхідності тимчасово перервати терапію препаратом Гленраз. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів із Гленразом уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь та ризик від супутнього застосування та відповідним чином відкорегувати дозу препарату Гленраз.

Діти.

Застосування препарату дітям має проводити лише спеціаліст.

Застосовують дітям та підліткам віком від 10 до 17 років (хлопчики на стадії розвитку ІІ та вище за Таннером та дівчата, в яких менструації почалися щонайменше рік тому).

Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу. Препарат зазвичай приймають перорально в дозах від 5 мг до 20 мг один раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості препарату, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей. Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування. Безпека та ефективність лікарського засобу у дозах більше 20 мг у цій популяції не досліджувалися.

Таблетки по 40 мг не застосовують дітям.

Досвід лікування дітей віком до 10 років обмежений застосуванням препарату у невеликої кількості пацієнтів (віком від 8 до 10 років) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Таким чином, препарат Гленраз не рекомендується застосовувати дітям віком до10 років.

Передозування.

Немає специфічного лікування у разі передозування. При передозуванні слід проводити симптоматичне лікування пацієнта, а також підтримуючі заходи у разі необхідності. Слід контролювати функцію печінки та рівнів КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.

Побічні реакції.

Небажані явища, що відзначаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові. У контрольованих клінічних дослідженнях менше 4% пацієнтів, які застосовували розувастатин, вийшли із дослідження через небажані реакції.

У нижченаведеній таблиці представлений профіль небажаних реакцій на розувастатин за даними клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстраційного застосування. Небажані реакції класифіковані за частотою та системно-органними класами (СОК).

За частотою небажані реакції розподілені таким чином: часті (≥1/100 та <1/10), нечасті (≥1/1000 та <1/100), рідкі (≥1/10000 та <1/1000), дуже рідкі (<1/10 000), невідомої частоти (неможливо оцінити за наявними даними).

Таблиця 3

Небажані реакції за даними клінічних досліджень та досвіду

післяреєстраційного застосування

1 Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які застосовували розувастатин. Зміни вмісту білка у сечі від нуля або слідів до значення ++ або більше спостерігалися у <1% пацієнтів у деяких часових точках в ході застосування препарату в дозах 10 та 20 мг і у приблизно 3% - при дозі 40 мг. Невелике збільшення частоти зміни вмісту від нуля або слідів до значення + спостерігалися при дозі 20 мг. В більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявлено причинно-наслідкового зв'язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

На фоні застосування розувастатину відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень частота її мала.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах > 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; в більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування слід припинити.

Вплив на печінку

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. При застосуванні розувастатину також відмічалося підвищення рівнів HbA1c.

На фоні застосування деяких статинів відзначалися такі небажані явища:

Розлад статевої функції.

Окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні.

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більша при застосуванні препарату в дозі 40 мг.

У процесі післяреєстраційного застосування розувастатину ідентифіковано таку небажану реакцію, як летальна та нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося спонтанно із популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату.

Зрідка у післяреєстраційному періоді повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад погіршення пам'яті, забудькуватість, амнезія, погіршення пам'яті, сплутаність свідомості), що асоціюються із застосуванням статинів. Про такі когнітивні проблеми повідомлялося у зв'язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться у повідомленнях, звичайно мають легкий характер і минають після відміни статинів, а також мають різний час до появи симптомів (від 1 дня до років) та до зникнення симптомів (медіана - 3 тижні).

Діти

Підвищення рівня креатинкінази >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м'язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52-тижневому клінічному дослідженні за участю дітей та підлітків порівняно із дорослими. Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Гленмарк Фармасьютикалз Лтд. / Glenmark Pharmaceuticals Ltd.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Ділянка № С-7, промислова зона Колваль, Колваль, Бардез, Гоа - 403 513, Індія /

Plot № S-7, Colvale Industrial Estate, Colvale, Bardez, Goa - 403 513, India.