Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ВЕНКЛІКСТО

(VENCLYXTO)

Склад:

діюча речовина: венетоклакс;

1 таблетка містить 10 мг, 50 мг або 100 мг венетоклаксу;

допоміжні речовини: коповідон К, полісорбат, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), кальцію фосфат двохосновний безводний, натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, титану діоксид (E171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (E172), заліза оксид червоний (E172), заліза оксид чорний (E172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

круглі двоопуклі таблетки блідо-жовтого кольору з тисненням «V» з одного боку та «10» з іншого боку.

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

продовгуваті двоопуклі таблетки бежевого кольору з тисненням «V» з одного боку та «50» з іншого боку.

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

продовгуваті двоопуклі таблетки блідо-жовтого кольору з тисненням «V» з одного боку та «100» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група.

Інші антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X X52.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Венетоклакс є сильним селективним інгібітором B-клітинної лімфоми (BCL)-2 - антиапоптозного білка. Було показано, що надлишкова експресія BCL-2 спостерігається у клітинах пацієнтів із хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ), де вона виступає посередником у забезпеченні виживання клітин пухлини і пов'язана з резистентністю до хіміотерапії.

Венетоклакс зв'язується безпосередньо з борозенкою зв'язування BH3 білків BCL-2, заміняючи проапоптозні білки (як, наприклад, ВІМ), що містять BH3-мотив, і запускає процес підвищеної проникності зовнішньої мітохондрійної мембрани (MOMP), активацію каспаз та запрограмовану смерть клітин. В ході доклінічних досліджень було встановлено, що венетоклакс чинить цитотоксичну дію на клітини пухлини, що підвищують експресію BCL-2.

Фармакодинамічні ефекти.

Електрофізіологія серця.

У відкритому неконтрольованому дослідженні за участю 176 пацієнтів оцінювався вплив багаторазових доз препарату Венкліксто, що не перевищували 1200 мг 1 раз на добу, на інтервал QTc. Венкліксто не впливав на інтервал QTc, і не було ніякого зв'язку між дією венетоклаксу і зміною в інтервалі QTc.

Клінічна ефективність і безпека.

Пацієнти з ХЛЛ з наявністю делеції 17p або мутації TP53.

Безпека й ефективність препарату Венкліксто оцінювалися в неконтрольованому відкритому багатоцентровому дослідженні (M13-982) за участю 107 пацієнтів з лікованим раніше ХЛЛ з делецією 17p. Пацієнти дотримувалися схеми поступового титрування дози протягом 4-5 тижнів, починаючи з прийому дози 20 мг і підвищуючи її до 50 мг, 100 мг, 200 мг, 400 мг 1 раз на добу. Пацієнти продовжували приймати Венкліксто в дозі 400 мг 1 раз на добу до моменту прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Середній вік становив 67 років (діапазон: 37-85 років); 65 % пацієнтів були чоловіками, 97 % з них були європеоїдної раси. Медіана часу від встановлення діагнозу становила 6,8 року (діапазон: 0,1-32 роки; N =3D 106). Медіана кількості попередніх лікувань з приводу ХЛЛ складала 2 курси (діапазон: 1-10 курсів); 49,5 % пацієнтів раніше отримували лікування аналогом нуклеозиду, 38 % раніше отримували лікування ритуксимабом і 94 % - алкілуючим засобом (в тому числі 33 % раніше отримували лікування бендамустином). На вихідному рівні 53 % пацієнтів мали один або більше лімфатичних вузлів розміром ≥ 5 см і 51 % пацієнтів мали АЧЛ ≥ 25 × 109/л. 37 % з них (34 пацієнтів з 91) мали резистентність до флударабіну, 81 % (30 пацієнтів з 37) були носіями немутованого гена IgVH, і 72 % (60 пацієнтів з 83) мали мутацію TP53. Середня тривалість лікування під час оцінки становила 12 місяців (діапазон: 0-22 місяці).

Первинною кінцевою точкою оцінки ефективності була загальна частота відповіді (ЗЧВ) на лікування, яку оцінювала незалежна експертна комісія (НЕК), використовуючи рекомендації Міжнародного семінару з проблем ХЛЛ (IWCLL) (2008 р.), оновлені Робочою групою, фінансованою Міжнародним інститутом раку (NCI-WG). Результати оцінки ефективності приведено в таблиці 1. Дані щодо ефективності були отримані у 107 пацієнтів, збір даних завершено 30 квітня 2015 року. В розширену когорту для оцінки безпеки було набрано ще 51 пацієнта. Дані щодо ефективності були отримані у 158 пацієнтів. Збір цих даних було завершено 10 червня 2016 року. Середня тривалість лікування 158 пацієнтів становила 17 місяців (діапазон: 0-34 місяці).

Таблиця 1. Загальна частота відповіді і тривалість відповіді (ТВ) у пацієнтів з лікованим раніше ХЛЛ з делецією 17p (дослідження M13-982)

Мінімальне залишкове захворювання (МЗЗ) оцінювалося із застосуванням потокової цитометрії у 93 зі 158 пацієнтів, які при лікуванні препаратом Венкліксто досягли повної ремісії (ПР), повної ремісії з неповним відновленням кісткового мозку (ПРн) або часткової ремісії (ЧР) з обмеженим залишковим захворюванням. Відсутність мінімального залишкового захворювання визначалася як результат нижче 0,0001 (<1 клітини ХЛЛ на 104 лейкоцитів у зразку). 27 % пацієнтів (41 пацієнтів з 158) мали негативний результат визначення МЗЗ у периферичній крові, в тому числі 16 пацієнтів, які також мали негативний статус МЗЗ у кістковому мозку.

Пацієнти з ХЛЛ, у яких лікування інгібітором В-клітинного рецептора виявилося неефективним.

У відкритому багатоцентровому нерандомізованому досліджені другої фази (M14-032) оцінювалися ефективність і безпека препарату Венкліксто у пацієнтів з ХЛЛ, які раніше лікувалися ібрутинібом або іделалізибом і для яких таке лікування виявилося неефективним. Пацієнти приймали венетоклакс з дотриманням рекомендованого графіка титрування дози. Пацієнти продовжували приймати препарат Венкліксто в дозі 400 мг 1 раз на добу до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності.

На час припинення збору даних були включені у дослідження і лікувалися венетоклаксом 64 пацієнти. З них 43 пацієнти раніше отримували лікування ібрутинібом (група A), 21 пацієнт отримував лікування іделалізибом (група B). У групі А був рецидив захворювання після лікування ібрутинібом або резистентність до ібрутинібу у 93% (39 пацієнтів з 42) і у 67 % (14 пацієнтів з 21) в групі B виник рецидив захворювання після лікування іделалізибом або виникла резистентність до іделалізибу. Середній вік пацієнтів становив 67 років (діапазон: 48-85 років), 75 % пацієнтів були чоловіками, а 92 % пацієнтів європеоїдної раси. Середній час від встановлення діагнозу становив 8,7 року (діапазон: 0,3-18,5 року; N=3D48). До хромосомних аберацій належали делеція 11q (30 %, 19 пацієнтів з 62), делеція 17p (36 %, 23 пацієнтів з 61), мутація TP53 (26 %, 16 пацієнтів з 61) і немутований ген IgVH (86 %, 36 пацієнтів з 42). На вихідному рівні 41 % пацієнтів мали один або більше вузлів розміром ≥ 5 см і 37,5 % мали АЧЛ ≥ 25 × 109/л. Середня кількість попередніх лікувань з приводу онкологічного захворювання становила 4 (діапазон: 1-12) у пацієнтів, які лікувалися ібрутинібом, і 3 (діапазон: 1-11) у пацієнтів, які лікувалися іделалізибом. В цілому, 69 % пацієнтів раніше отримували аналог нуклеозиду, 88 % - ритуксимаб, 31% - інші моноклональні антитіла, а 86 % - алкілуючий засіб (в тому числі 42 % приймали бендамустин). Під час оцінки середня тривалість лікування препаратом Венкліксто становила 11,7 місяця (діапазон: 0,1-17,9 місяця).

Первинною кінцевою точкою оцінки ефективності була ЗЧВ, згідно з рекомендаціями IWCLL, оновленими NCI-WG. Відповідь на терапію оцінювали через 8 тижнів, 24 тижні, а потім кожні 12 тижнів.

Таблиця 2. Загальна частота відповіді і ТВ, оцінена дослідником у пацієнтів, для яких лікування В-клітинного рецептора виявилося неефективним (дослідження M14-032)

Далі дані ефективності, що оцінювала НЕК, продемонстрували комбіновану ЗЧВ у 67 % пацієнтів (група A - 70 %; група B - 62 %). Один пацієнт (для якого лікування ібрутинібом виявилося неефективним) досяг повної ремісії з неповним відновленням кісткового мозку. ЗЧВ для пацієнтів з делецією 17p /мутацією TP53 становила 71 % (15/21) (95 % ДІ: 47,8, 88,7) у групі A і 50 % (1/2) (95 % ДІ: 1,3, 98,7) у групі B. У пацієнтів без делеції 17p /мутації TP53 ЗЧВ становила 68 % (15/22) (95 % ДІ: 45,1, 86,1) у групі A і 63 % (12/19) (95 % ДІ: 38,4, 83,7) у групі B.

Медіана показників ВБП і ТВ не була досягнута при середній тривалості періоду спостереження 12 місяців у групі A і 9 місяців у групі B.

25 % (16 із 64) пацієнтів мали негативний статус МЗЗ в периферичній крові, в тому числі 1 пацієнт, який також мав негативний статус МЗЗ у кістковому мозку.

Пацієнти літнього віку.

Зі 107 пацієнтів, у яких ефективність оцінювалася в межах дослідження M13-982, 57 % були віком від 65 років. Із 64 пацієнтів, у яких оцінювалася ефективність в межах дослідження M14-032, 64 % були віком від 65 років.

З 296 пацієнтів, у яких оцінювалася безпека у 3 відкритих дослідженнях, 57 % були віком від 65 років.

В цілому, ніяких відмінностей у безпеці або ефективності у пацієнтів старшого і молодшого віку не спостерігалося.

Діти.

Немає даних щодо пацієнтів віком до 18 років.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після кількох пероральних прийомів максимальна концентрація венетоклаксу в плазмі крові досягалася через 5-8 годин після прийому препарату. Площа під фармакокінетичною кривою (AUC) венетоклаксу в рівноважному стані збільшувалася пропорційно дозі в діапазоні 150-800 мг. При застосуванні венетоклаксу в дози 400 мг 1 раз на добу разом з вживанням їжі з низьким вмістом жирів середня (± стандартне відхилення) концентрація (Cmax) венетоклаксу в рівноважному стані становила 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC24 - 32,8 ± 16,9 мкг•год/мл.

Вплив їжі.

Прийом разом з їжею з низьким вмістом жирів посилював дію венетоклаксу приблизно у 3,4 раза, а прийом разом з їжею з високим вмістом жирів посилював дію венетоклаксу у 5,1-5,3 раза порівняно з прийомом лікарського засобу натще. Рекомендується приймати венетоклакс під час їди (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.

Венетоклакс має високий ступінь зв'язування з білками плазми крові людини з незв'язаною фракцією у плазмі < 0,01 в межах діапазону концентрації 1-30 мкм (0,87-26 мкг/мл). Середнє співвідношення концентрації венетоклаксу в крові і плазмі становило 0,57. Популяційний показник уявного об'єму розподілу (Vdss/F) венетоклаксу коливався у пацієнтів у діапазоні 256-321 л.

Біотрансформація.

У дослідженнях in vitro було встановлено, що венетоклакс переважно метаболізується цитохромом P450 CYP3A4. M27 був ідентифікований як основний метаболіт у плазмі крові, який чинить інгібуючу дію на BCL-2, яка принаймні у 58 разів слабша за дію венетоклаксу in vitro.

Дослідження взаємодії in vitro.

Одночасне введення із субстратами CYP і UGT

Дослідження in vitro показали, що венетоклакс не є інгібітором або індуктором цитохромів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 чи CYP3A4 в клінічно значущих концентраціях. Венетоклакс є слабким інгібітором CYP2C8, CYP2C9 і UGT1A1 in vitro, але не очікується, що він спричинятиме клінічно значуще інгібування. Венетоклакс не є інгібітором UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7.

Одночасне застосування із субстратами/інгібіторами транспортерів.

Венетоклакс є субстратом P-глікопротеїну і BCRP (білок стійкості раку молочної залози), а також інгібітором P-глікопротеїну і BCRP і слабким інгібітором OATP1B1 in vitro. Очікується, що в клінічно значущих концентраціях венетоклакс не пригнічує активність OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 або MATE2K.

Виведення.

Популяційний показник періоду напіввиведення венетоклаксу в кінцевій фазі становив приблизно 26 годин. Венетоклакс демонструє мінімальне накопичення (коефіцієнт накопичення 1,30-1,44). Після одноразового перорального введення 200 мг венетоклаксу, що був мічений радіоактивним ізотопом [14C] здоровим пацієнтам > 99,9 % дози було виявлено в калі і < 0,1 % дози виводилося з сечею протягом 9 днів. На венетоклакс у незміненому вигляді припадає 20,8 % введеної радіоактивної дози, яка виводилася з калом. Фармакокінетика венетоклаксу не змінюється з часом.

Особливі категорії пацієнтів.

Ниркова недостатність.

Результати фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у 219 пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥60 і <90 мл/хв), 86 пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 і < 60 мл/хв) і 217 пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв) показали, щр дія венетоклаксу у пацієнтів з легким або помірним ступенем ниркової недостатності була аналогічна дії у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Фармакокінетика венетоклаксу не вивчалася у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв) та у пацієнтів, яким проводиться діаліз.

Печінкова недостатність.

Результати фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у 74 пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності, 7 пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності і 442 пацієнтів з нормальною функцією печінки, показали, що дія венетоклаксу у пацієнтів з легким або помірним ступенем печінкової недостатності була аналогічною такій у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Легка печінкова недостатність визначалася як нормальний рівень загального білірубіну і рівень аспартатамінотрансферази (АСТ), що перевищує верхнью межу норми (ВМН), або рівень загального білірубіну, що у 1-1,5 раза вище ВМН; помірна печінкова недостатність визначалася як рівень загального білірубіну, що у 1,5-3 рази вище від ВМН, а тяжка печінкова недостатність - як рівень загального білірубіну, що у 3 рази вище ВМН. Фармакокінетика венетоклаксу не вивчалася у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

Вплив віку, статі і маси тіла.

На основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу, вік, стать і маса тіла не впливають на виведення венетоклаксу.

Доклінічні дані про безпеку.

Токсична дія, яка спостерігалася у дослідженнях венетоклаксу на тваринах, проявлялася дозозалежним зниженням рівня лімфоцитів та еритроцитарної маси. Обидва ефекти були оборотними після припинення прийому венетоклаксу з відновленням рівня лімфоцитів через 18 тижнів після лікування. Уражувалися як B, так і T-клітини, але спостерігалося більш значне зниження В-клітин.

Венетоклакс також спричиняв некроз окремих клітин в різних тканинах, включаючи жовчний міхур і екзокринну частину підшлункової залози, при відсутності ознак порушення цілісності тканин або функції органів. За своїм розміром виявлені порушення були мінімальними або легкими.

Після приблизно 3 місяців щоденного введення венетоклаксу собакам він спричиняв прогресуюче знебарвлення шерстного покриву через втрату пігменту меланіну в шерсті.

Канцерогенність/генотоксичність.

Дослідження канцерогенності венетоклаксу не проводилися.

Венетоклакс не був генотоксичним в аналізі на бактеріальну мутагенність, аналізі хромосомних аберацій in vitro і мікроядерному тесті на мишах in vivo. Метаболіт M27 не виявився генотоксичним в аналізі на бактеріальну мутагенність і аналізах хромосомних аберацій.

Токсична дія на репродуктивну функцію.

Ніякого впливу на фертильність не спостерігалося у дослідженнях фертильності і раннього ембріонального розвитку у самців і самок мишей. Тестикулярна токсичність (втрата статевих клітин) спостерігалася у дослідженнях загальної токсичності на собаках при введені доз, AUC яких в 0,5-18 разів перевищує AUC дози, рекомендованої для людини. Оборотність цього результату продемонстрована не була.

В дослідженнях ембріофетального розвитку на мишах венетоклакс пов'язувався з підвищеною постімплантаційною загибеллю плода і зниженою масою тіла плода при введені доз, AUC яких в 1,1 раза перевищує AUC дози, рекомендованої для людини. У кролів венетоклакс спричиняв токсичну дію на материнський організм, але не мав токсичного впливу на плід при введенні доз, AUC яких в 0,1 раза перевищує AUC дози, рекомендованої для людини.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ) із делецією 17p хромосоми або мутацією гена TP53, яким не підходить лікування BCR-інгібітором або для яких таке лікування виявилося неефективним; а також за відсутності делеції 17p або мутації гена TP53, якщо хіміотерапія та лікування BCR-інгібітором виявилися неефективними.

Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-якого активного або неактивного компонента препарату.

Одночасне застосування з сильними інгібіторами CYP3A на початку лікування і протягом фази титрування дози.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять звіробій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Венетоклакс метаболізується переважно під дією ферменту CYP3A.

Засоби, що можуть підвищувати концентрацію венетоклаксу в плазмі крові.

Інгібітори CYP3A.

Одночасне застосування 11 пацієнтам кетоконазолу (в дозі 400 мг 1 раз на добу), сильного інгібітора CYP3A, P-gp і BCRP, протягом 7 днів призвело до підвищення Cmax венетоклаксу у 2,3 раза, а AUC∞ - у 6,4 раза. При одночасному застосуванні венетоклаксу та інших сильних інгібіторів CYP3A4 прогнозується підвищення AUC венетоклаксу в середньому у 5,8-7,8 раза.

Одночасне застосування венетоклаксу і сильних інгібіторів CYP3A (наприклад, кетоконазолу, ритонавіру, кларитроміцину, ітраконазолу, вориконазолу, позаконазолу) на початку і під час фази титрування дози протипоказано через підвищений ризик виникнення СЛП.

На початку лікування і під час фази титрування дози слід уникати одночасного застосування венетоклаксу і помірних інгібіторів CYP3A (наприклад, еритроміцину, ципрофлоксацину, дилтіазему, флуконазолу, верапамілу). Слід розглянути можливість застосування альтернативних методів лікування. Якщо існує необхідність застосування помірного інгібітора CYP3A, початкову дозу венетоклаксу і дози для фази титрування слід зменшити принаймні на 50 %. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо появи симптомів СЛП.

Для пацієнтів, які завершили фазу титрування дози і приймають стабільну добову дозу венетоклаксу, дозу венетоклаксу потрібно зменшити на 50 % при його застосуванні одночасно з помірними інгібіторами CYP3A і на 75 % при його застосуванні одночасно з сильними інгібіторами CYP3A. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо появи ознак токсичності, також може виникнути необхідність у подальшій корекції дози. Прийом дози венетоклаксу, яка застосовувалася до початку застосування інгібітора CYP3A, слід відновити через 2-3 дні після припинення застосування інгібітора (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час лікування венетоклаксом слід уникати вживання грейпфрутів і продукції з них, , Севільських апельсинів і карамболи, оскільки вони можуть містити інгібітори CYP3A.

Інгібітори Р-gp і BCRP.

Венетоклакс є субстратом P-gp і BCRP. У 11 здорових добровольців одночасне введення 600 мг рифампіну, інгібітора Р-gp, призвело до підвищення Cmax венетоклаксу на 106 %, а AUC∞ венетоклаксу на 78 %. Одночасне застосування венетоклаксу з азитроміцином, інгібітором Р-gp, призвело до зниження Cmax та AUC∞ венетоклаксу на 25 % та 35 % відповідно. Слід уникати застосування венетоклаксу разом з інгібіторами P-gp і BCRP на початку і під час фази титрування дози. Якщо існує необхідність застосування інгібітора P-gp і BCRP, слід здійснювати ретельний контроль за станом пацієнтів щодо появи у них ознак токсичності.

Засоби, що можуть знижувати концентрацію венетоклаксу в плазмі крові.

Індуктори CYP3A.

У 11 здорових добровольців при одночасному введенні 600 мг рифампіну, сильного індуктора CYP3A, один раз на добу протягом 13 днів показник Cmax венетоклаксу знизивсяна 42 %, а AUC∞ венетоклаксу на 71 %. Слід уникати одночасного застосування препарату Венкліксто і сильних індукторів CYP3A (наприклад, карбамазепіну, фенітоїну, рифампіну) або помірних індукторів CYP3A (наприклад, бозентану, ефавіренцу, етравірину, модафіліну, нафциліну). Слід розглянути можливість застосування інших лікарських засобів з меншою індукцією CYP3A. Під час лікування венетоклаксом застосування препаратів, що містять звіробій, протипоказане, оскільки вони можуть знижувати ефективність лікування (див. розділ «Протипоказання»).

Засоби, що знижують кислотність шлунка.

За результатами фармакокінетичного аналізу популяції, засоби, що знижують кислотність шлунка (інгібітори протонної помпи, антагоністи рецепторів H2, антациди), не впливають на біодоступність венетоклаксу.

Секвестранти жовчних кислот.

Одночасне застосування секвестрантів жовчних кислот і венетоклаксу не рекомендується, оскільки це може знизити всмоктування венетоклаксу. Якщо існує необхідність у застосуванні секвестранта жовчних кислот одночасно з венетоклаксом, слід дотримуватися інструкції для медичного застосування секвестранта жовчних кислот, щоб знизити ризик лікарської взаємодії, а венетоклакс слід приймати принаймні через 4-6 годин після введення секвестранта.

Засоби, концентрація яких у плазмі крові може змінюватися через застосування венетоклаксу.

Варфарин.

У дослідженні взаємодії лікарських засобів за участю трьох здорових добровольців введення венетоклаксу в одноразовій дозі 400 мг разом з варфарином в дозі 5 мг призводило до підвищення Cmax і AUC∞ R-варфарину і S-варфарину на 18 % - 28 %. Оскільки доза венетоклаксу не дала змоги досягти рівноважного стану, пацієнтам, які приймають варфарин, рекомендується здійснювати ретельний контроль за рівнем міжнародного нормалізованного співвідношення (МНС).

Субстрати P-gp, BCRP і OATP1B1.

Венетоклакс є інгібітором P-gp, BCRP і OATP1B1 in vitro. В результаті застосування 100 мг венетоклаксу одноразово з дигоксином підвищується Cmax і AUC∞ дигоксину на 35 % і 9 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування субстратів P-gp або BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном (дигоксин, дабігатран, еверолімус, сиролімус) разом з лікарським засобом Венкліксто.

Якщо існує необхідність у застосуванні субстрату P-gp або BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном, його слід застосовувати за 6 годин до прийому венетоклаксу. При пероральному прийомі субстрату P-gp або BCRP, чутливого до інгібування в шлунково-кишковому тракті (наприклад, дабігатрану етексилату), його прийом повинен бути максимально відокремлений від прийому венетоклаксу, щоб мінімізувати потенційну взаємодію.

Якщо одночасно з венетоклаксом застосовується статин (субстрат OATP (транспортний поліпептид органічних аніонів)), рекомендується здійснювати ретельний моніторинг щодо розвитку токсичності, пов'язаної з дією статинів.

Особливості застосування.

Синдром лізису пухлини (СЛП).

У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням та у тих, хто раніше отримував лікування ХЛЛ, при лікуванні препаратом Венкліксто спостерігався синдром лізису пухлини, включаючи летальні випадки. Венкліксто може спричиняти швидке зменшення пухлини, і, таким чином, може призвести до виникнення СЛП у початковій 5-тижневій фазі титрування дози. Зміни в рівні електролітів, сумісні з СЛП, що потребують негайної корекції, можуть виникати вже через 6-8 годин після прийому першої дози венетоклаксу і при кожному збільшенні дози.

Ризик виникнення СЛП є постійним в силу багатьох факторів, включаючи супутні захворювання. У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням (наприклад, лімфатичний вузол діаметром ≥ 5 см або висока абсолютна кількість лімфоцитів (АКЛ) ≥ 25 × 109/л) існує більший ризик виникнення СЛП на початку терапії венетоклаксом. Знижена функція нирок (КлКр <80 мл/хв) підвищує цей ризик додатково. Пацієнти повинні пройти оцінку ризику і отримувати відповідну профілактику СЛП, включаючи гідратацію і застосування гіпоурикемічних засобів. Необхідно проводити моніторинг біохімічного аналізу крові, а відхилення результатів від норми слід невідкладно коригувати. При необхідності прийом препарату слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При збільшенні загального ризику слід вживати заходів інтенсивної терапії (внутрішньовенна гідратація, частий моніторинг, госпіталізація). Слід дотримуватися інструкцій з «Профілактики виникнення синдрому лізису пухлини» (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування препарату Венкліксто і сильних або помірних інгібіторів CYP3A посилює дію венетоклаксу і може підвищити ризик виникнення СЛП на початку і під час фази титрування дози. Також дію венетоклаксу можуть посилювати P-глікопротеїн або білок резистентності раку молочної залози (BCRP).

Нейтропенія.

У пацієнтів, які лікувалися венетоклаксом, спостерігалися випадки виникнення нейтропенії 3 або 4 ступеня. Протягом всього періоду лікування слід моніторувати показники загального аналізу крові. У разі розвитку тяжкої нейтропенії рекомендується призупинити лікування або зменшити дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При виникненні будь-яких ознак інфекції слід розглянути можливість застосування додаткових заходів, включаючи застосування антибіотиків.

Вакцинація.

Безпека та ефективність вакцинації живими атенуйованими вакцинами під час або після лікування венетоклаксом не вивчалися. Живі вакцини не слід вводити під час і після лікування до моменту відновлення B-клітин.

Індуктори CYP3A.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 може призвести до ослаблення дії венетоклаксу, а отже, і до ризику не ефективності терапії. Слід уникати одночасного застосування венетоклаксу і сильних або помірних інгібіторів CYP3A4.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок.

Жінки репродуктивного віку повинні уникати вагітності під час лікування препаратом Венкліксто і протягом щонайменше 30 днів після завершення лікування. Тому жінки репродуктивного віку повинні застосовувати високоефективні методи контрацепції під час прийому венетоклаксу і протягом 30 днів після припинення лікування. На сьогодні невідомо, чи може венетоклакс знижувати ефективність гормональних контрацептивів, а тому жінки, які приймають гормональні контрацептиви, повинні додатково застосовувати бар'єрний метод контрацепції.

Вагітність.

На основі результатів досліджень ембріофетальної токсичності у тварин було встановлено, що венетоклакс може негативно впливати на плід при застосуванні під час вагітності.

Достатніх і добре контрольованих даних щодо застосування венетоклаксу вагітним жінкам не існує. Під час досліджень токсичності на тваринах було виявлено, що венетоклакс чинить токсичну дію на репродуктивну функцію. Не рекомендується застосовувати венетоклакс вагітним і жінкам репродуктивного віку, які не використовують високоефективні методи контрацепції.

Годування груддю.

Невідомо, чи виділяється венетоклакс або його метаболіти у грудне молоко.

Не можна виключати ризику для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні.

Під час лікування препаратом Венкліксто годування груддю слід припинити.

Фертильність.

Даних щодо впливу венетоклаксу на фертильність людини немає. На основі даних про тестикулярну токсичність у собак після введення клінічно значущих доз, під час лікування препаратом Венкліксто репродуктивна функція може бути порушена. Перед початком лікування слід розглянути можливість консультування пацієнтів чоловічої статі стосовно збереження сперми.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Венкліксто не впливає або завдає лише незначного впливу на здатність концентруватися при керуванні транспортними засобами та при експлуатації машин і механізмів. Повідомлялося про втомлюваність у деяких пацієнтів під час лікування препаратом Венкліксто, і це слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати транспортними засобами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування венетоклаксом повинен розпочинати і контролювати лікар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів.

Дозування.

Початкова доза венетоклаксу становить 20 мг 1 раз на добу протягом 7 днів. Дозу слід поступово підвищувати до рекомендованої добової дози 400 мг протягом 5 тижнів, як показано у таблиці 3.

Таблиця 3.

5-тижнева схема титрування розроблена для поступового зниження пухлинного навантаження (об'єму пухлини) і зниження ризику виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП).

Лікування повинно тривати до моменту прогресування захворювання або до настання у пацієнта непереносимості лікування.

Профілактика виникнення синдрому лізису пухлини.

Застосування препарату Венкліксто може призводити до швидкого зменшення пухлини, а тому спричиняє ризик розвитку СЛП у початковій 5-тижневій фазі титрування. Зміни рівня електролітів, сумісні з СЛП, що потребують швидкого лікування, можуть виникати вже через 6-8 годин після прийому першої дози венетоклаксу і при кожному збільшенні дози.

Ризик виникнення СЛП є постійним в силу багатьох факторів, включаючи супутні захворювання. Пацієнти з високим пухлинним навантаженням (наприклад, лімфатичний вузол діаметром ≥ 5 см або висока абсолютна кількість лімфоцитів [АКЛ ≥25 × 109/л]) мають більший ризик виникнення СЛП на початку застосування венетоклаксу. Знижена функція нирок (кліренс креатиніну [КлКр] < 80 мл/хв) додатково підвищує цей ризик. Ризик виникнення СЛП може знижуватися у міру зниження пухлинного навантаження в результаті лікування венетоклаксом.

Перед початком лікування венетоклаксом для всіх пацієнтів потрібно провести оцінку пухлинного навантаження, включаючи рентгенологічну оцінку (наприклад, КТ-сканування). Слід виконати біохімічний аналіз крові (калій, сечова кислота, фосфор, кальцій і креатинін) і усунути всі відхилення від норми. Слід дотримуватися профілактичних заходів, перелічених нижче. При підвищенні загального ризику слід вжити інтенсивних заходів терапії.

Гідратація.

Для зниження ризику виникнення СЛП пацієнти повинні належним чином поповнювати втрачену організмом рідину у фазі титрування дози. Пацієнти повинні щодня пити велику кількість рідини, починаючи за 2 дні до фази титрування дози, а потім протягом всієї цієї фази. Зокрема, пацієнтам слід пояснити, що вони мають випивати 1,5 - 2 л води щодня, за 2 дні до початку лікування, під час лікування та при кожному подальшому підвищенні дози. Рідини для внутрішньовенного введення потрібно вводити згідно з урахуванням ризику виникнення СЛП або при відсутності можливості пероральної гідратації.

Гіпоурикемічні засоби.

Пацієнти з високим рівнем сечової кислоти або з ризиком виникнення СЛП повинні застосовувати гіпоурикемічні засоби за 2-3 дні до початку лікування венетоклаксом та протягом всієї фази титрування дози.

Лабораторні дослідження.

Всім пацієнтам до початку прийому першої дози необхідно провести біохімічний аналіз крові, з метою оцінки функції нирок і корекції відхилень від норми. Біохімічний аналіз крові потрібно виконувати перед кожним наступним підвищенням дози під час фази титрування.

Контроль за станом пацієнтів, у яких існує ризик СЛП, та біохімічний аналіз крові слід виконувати через 6-8 годин і через 24 години після введення першої дози венетоклаксу. У разі відхилень - рівні електролітів потрібно коригувати невідкладно. Наступну дозу венетоклаксу слід приймати після оцінки результатів біохімічного аналізу крові, проведеного через 24 години після прийому першої дози. Цієї ж схеми слід дотримуватися на початку прийому дози 50 мг, а для пацієнтів, у яких ризик продовжує існувати, - і при подальших підвищеннях дози.

Госпіталізація.

На основі оцінки лікаря, може виникнути потреба у госпіталізації пацієнтів, з високим ризиком СЛП у день прийому першої дози венетоклаксу для інтенсивнішої профілактики і контролю стану протягом перших 24 годин. Можливість госпіталізації слід розглядати і при подальших підвищеннях дози на основі повторної оцінки ризику.

Модифікація дози через синдром лізису пухлини.

Якщо у пацієнта виникають зміни в результатах біохімічного аналізу крові, що вказують на СЛП, від прийому дози венетоклаксу на наступний день слід утриматися. Якщо відхилення від норми зникають протягом 24-48 годин з часу прийому останньої дози, лікування венетоклаксом можна відновити із застосуванням тієї ж дози. При розвитку клінічного СЛП або змін у результатах біохімічного аналізу крові, для зникнення яких потрібно 48 годин, лікування слід відновити із застосуванням меншої дози (див. таблицю 4). При відновленні лікування після його переривання через СЛП слід дотримуватися інструкцій з профілактики виникнення синдрому лізису пухлини (дивіться підрозділ «Профілактика виникнення синдрому лізису пухлини»).

Зміна дози препарату з інших причин токсичності.

Лікування препаратом Венкліксто слід призупинити при виявленні будь-яких явищ негематологічної токсичності 3 або 4 ступеня тяжкості, нейтропенії 3 або 4 ступеня тяжкості з інфекцією або гарячкою або явищ гематологічної токсичності 4 ступеня тяжкості, за винятком лімфопенії. Як тільки інтенсивність токсичного явища зменшиться до 1 ступеня тяжкості або стан повернеться до вихідного рівня (нормалізація), терапію венетоклаксом можна відновити в тій же дозі. Якщо токсичні явища виникають повторно, а також виникають будь-які інші явища, то при відновленні лікування лікарським засобом Венкліксто після нормалізації стану слід дотримуватися вказівок зі зниження дози, наведених у таблиці 4. На розсуд лікаря дозу можназнизити ще більше. Для пацієнтів, які потребують зниження дози менше ніж на 100 мг більше ніж на 2 тижні, слід розглянути можливість припинення застосування венетоклаксу.

Таблиця 4. Модифікація дози через СЛП або інші токсичні явища

При необхідності відновлення застосування лікарського засобу у зменшеній дозі у пацієнтів, яким було змінено дозування довше ніж на 1 тиждень впродовж перших 5 тижнів титрування дози або довше 2 тижнів на етапі застосуванні добової дози 400 мг (наприклад, на всіх або деяких рівнях титрування дози; див. таблицю 4), слід виконати повторну оцінку ризику виникнення СЛП .

Модифікація дози для застосування з інгібіторами CYP3A.

Одночасне застосування препарату Венкліксто з сильними або помірними інгібіторами CYP3A посилює дію венетоклаксу і може підвищувати ризик виникнення СЛП на початку та під час фази титрування дози, а також ризик виникнення інших токсичних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Фаза початку лікування і титрування.

Одночасне застосування препарату Венкліксто з сильними інгібіторами CYP3A на початку і протягом фази титрування дози протипоказане.

Слід уникати одночасного застосування препарату Венкліксто з помірними інгібіторами CYP3A на початку і протягом фази титрування дози. Слід розглянути альтернативні методи лікування. Якщо існує необхідність у застосуванні помірного інгібітора CYP3A, початкову дозу і дозу титрування венетоклаксу слід знизити мінімум на 50 %. За станом пацієнтів слід здійснювати ретельний контроль щодо виникнення ознак токсичності.

Після завершення фази титрування.

Для пацієнтів, які приймають стабільну добову дозу препарату Венкліксто, дозу венетоклаксу слід знижувати на 50 % при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A і на 75 % при одночасному застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A. Стан пацієнтів слід ретельніше контролювати щодо наявності ознак токсичності, тому що в подальшому може виникнути необхідність у корекції дози. Прийом дози венетоклаксу, яку приймали до початку застосування інгібітора CYP3A, слід відновити через 2-3 дні після припинення застосування інгібітора.

Пропущена доза.

Якщо з моменту пропуску прийому дози венетоклаксу минуло до 8 годин, пацієнт повинен прийняти пропущену дозу якнайшвидше в той же день. Якщо з моменту пропуску прийому дози минуло більше ніж 8 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, прийом препарату потрібно відновити у звичайному режимі наступного дня.

Якщо після прийому дози у пацієнта виникає блювання, у цей день він не повинен приймати додаткову дозу. Наступну призначену дозу слід прийняти у звичайний час наступного дня.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку (віком ≥65 років) не потрібна особлива корекція дози (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Ниркова недостатність.

Корекція дози не потрібна пацієнтам з легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥30 мл/хв і <90 мл/хв) (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти зі зниженою функцією нирок (кліренс креатиніну <80 мл/хв) можуть потребувати інтенсивнішої профілактики та ретельнішого контролю для зниження ризику виникнення СЛП на початку і протягом фази титрування дози (див. «Профілактика виникнення синдрому лізису пухлини»). Дані щодо безпеки застосування у пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (КлКр <30 мл/хв) або пацієнтам, яким проводить діаліз, не встановлені, а рекомендована доза для цих пацієнтів не визначена. Препарат Венкліксто пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю слід застосовувати тільки у разі, якщо користь перевищує ризик. Через підвищений ризик виникнення СЛП необхідний ретельний контроль щодо виявлення ознак токсичності (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Печінкова недостатність.

Пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю не рекомендовано коригувати дозу, але у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю спостерігалася тенденція до підвищеної частоти виникнення побічних реакцій. Слід здійснювати ретельний моніторинг стану цих пацієнтів щодо появи ознак токсичності на початку і в період титрування дози (див. розділ «Побічні реакції»).

Дані щодо безпеки застосування пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю відсутні. Препарат Венкліксто не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Спосіб застосування.

Препарат Венкліксто, таблетки, що вкриті плівковою оболонкою, призначений для перорального застосування. Пацієнтам слід пояснити, що таблетки потрібно приймати кожного дня приблизно в один і той же час та ковтати цілими, запиваючи водою. Таблетки слід приймати під час їди, щоб уникнути ризику недостатньої ефективності терапії (див. розділ «Фармакокінетика»). Таблетки не слід розжовувати, подрібнювати або розламувати перед ковтанням.

Під час фази титрування дози венетоклакс слід приймати вранці, щоб полегшити лабораторний моніторинг.

Слід уникати вживання разом з венетоклаксом грейпфрутів і продукції з них, карамболи та Севільського апельсину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти

Дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату Венкліксто дітям віком до 18 років відсутні.

Передозування.

Специфічного антидоту венетоклаксу не існує. У разі передозування за станом пацієнтів слід здійснювати ретельніший контроль і проводити їм відповідне підтримуюче лікування. Під час фази титрування дози лікування слід переривати, а стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо виникнення ознак СЛП (гарячка, озноб, нудота, блювання, сплутаність свідомості, задишка, епілептичні напади, нерегулярне серцебиття, темна і мутна сеча, підвищена втомлюваність, біль у м'язах та суглобах, біль у животі і здуття живота) разом з іншими ознаками токсичності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). З огляду великий об'єм розподілу венетоклаксу і широке зв'язування з білками, малоймовірно, що діаліз забезпечить значне виведення венетоклаксу.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки.

Безпека препарату Венкліксто ґрунтується на об'єднаних даних двох досліджень фази 2 і одному дослідженні фази 1 (296 пацієнтів, які лікувалися венетоклаксом). У дослідженнях брали участь пацієнти з лікованим раніше ХЛЛ, в тому числі 188 пацієнтів з делецією 17p і 92 пацієнти, для яких лікування інгібітором В-клітинного рецептору виявилося неефективним. Пацієнти приймали препарат Венкліксто як монотерапію в дозі 400 мг 1 раз на добу, дотримуючись при цьому графіка титрування дози.

До побічних реакцій будь-якого ступеня, що найчастіше (≥20 %) виникали у пацієнтів, які приймають Венкліксто, належали нейтропенія/зниження числа нейтрофілів, діарея, нудота, анемія, інфекція верхніх дихальних шляхів, втомлюваність, гіперфосфатемія, блювання і запор. До серйозних побічних реакцій, про які повідомлялося найчастіше (≥2 %), належали пневмонія, фебрильна нейтропенія і СЛП.

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці.

Побічні реакції на лікарський засіб, про які повідомлялося при застосуванні препарату Венкліксто, наведено у таблиці 5 за класами систем органів згідно зі словником MedDRA і за частотою виникнення. Частота визначається так: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), рідко (≥1/10000 - <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних). В межах кожної групи за частотою небажані реакції представлено в порядку зменшення ступеня їх серйозності.

Таблиця 5. Побічні реакції, як виникали у пацієнтів з ХЛЛ під час лікування препаратом Венкліксто

Припинення лікування і зниження дози через побічні реакції на лікарський засіб.

Через розвиток побічних реакцій лікування було припинено у 9,1 % пацієнтів.

Корекцію дози через розвиток побічних реакцій проводили 11,8 % пацієнтів.

Опис окремих побічних реакцій.

Синдром лізису пухлини.

Синдром лізису пухлини є важливим ідентифікованим ризиком на початку прийому лікарського засобу Венкліксто. В початкових дослідженнях фази 1 з підбору дози, в яких фаза титрування була коротшою, (2-3 тижні), а початкова доза була вищою, частота виникнення СЛП становила 13 % (у 10 із 77 пацієнтів; 5 випадків СЛП, підтверджених даними лабораторного дослідження; 5 клінічних випадків СЛП), в тому числі 2 летальних випадки і 3 випадки гострої ниркової недостатності, в 1 випадку виникла необхідність у діалізі.

Ризик виникнення СЛП знизився після перегляду режиму дозування та зміни у профілактичних заходах та заходах з моніторингу. У клінічних дослідженнях із застосуванням венетоклаксу пацієнти з лімфатичним вузлом ≥ 10 см або пацієнти з АЧЛ ≥ 25 × 109/л та лімфатичним вузлом ≥ 5 см були госпіталізовані з метою інтенсивної гідратації і моніторингу у перший день застосування доз 20 мг і 50 мг під час фази титрування.

У 122 пацієнтів з ХЛЛ, що розпочинали прийом лікарського засобу з добової дози 20 мг, яку протягом 5 тижнів підвищували до добової дози 400 мг, частота виникнення СЛП становила 3 %. Всі випадки СЛП виявлялися тільки лабораторно (відхилення від норми протягом 24 годин ≥ 2 таких критеріїв: калій >6 ммоль/л, сечова кислота >476 мкмоль/л, кальцій <1,75 ммоль/л або фосфор >1,5 ммоль/л; або про які повідомлялося як про явища СЛП) і виникали у пацієнтів з лімфатичним(-и) вузлом(-лами) розміром ≥ 5 см або з АЧЛ ≥ 25 × 109/л. Жодного випадку СЛП з такими клінічними наслідками, як гостра ниркова недостатність, серцеві аритмії, раптова смерть та/або інсульт у цих пацієнтів не спостерігалося. Всі пацієнти мали кліренс креатиніну ≥50 мл/хв.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

по 2 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці;

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

по 1 таблетці у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці;

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

по 1 або 2 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці;

по 4 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці; 4 картонні коробки у груповій упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник

Виробник (випуск серії):

Еббві Дойчленд ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина/Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany