Тірамакс®

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ТІРАМАКС®

Склад

діюча речовина: levetiracetam;

1 таблетка містить леветирацетаму 250 мг, 500 мг або 1000 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон, тальк, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат;

оболонка містить:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, дозуванням 250 мг (Opadry II 85F20694 Blue): спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (Е 171), макрогол/ПЕГ 3350, тальк, індигокармін (Е 132);

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, дозуванням 500 мг (Opadry II 85F32004 Yellow): спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (Е 171), макрогол/ПЕГ 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172);

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, дозуванням 1000 мг (Opadry II 85F18422 White): спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (Е 171), макрогол/ПЕГ 3350, тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 250 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, блакитного кольору, овальні, з центральною рискою по обидва боки, з маркуванням «Lev 250» з одного боку;

таблетки 500 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, овальні, з центральною рискою по обидва боки, з маркуванням «Lev 500» з одного боку;

таблетки 1000 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, овальні, з центральною рискою по обидва боки, з маркуванням «Lev 1000» з одного боку.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що діють на нервову систему. Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.

Код ATХ N03A Х14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Діюча речовина леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер α-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини та нормальну нейротрансмісію.

Дослідження in vitro демонструють, що леветирацетам впливає на внутрішньонейронні рівні Ca2+ частковим пригніченням струмів Ca2+ N-типу та зменшенням вивільнення Ca2+ із внутрішньонейронних сховищ. Окрім цього, він частково викликав регресію у скороченні потоків ГАМК і гліцину, викликаних цинком і β-карболінами. В подальшому дослідження in vitro виявили здатність леветирацетаму зв'язуватися з певною ділянкою у мозковій тканині гризунів. Ця ділянка зв'язування є синаптичним везикулярним протеїном 2A, що відповідає за злиття везикул і нейромедіаторний екзоцитоз. Леветирацетам і пов'язані з ним аналоги демонструють ранговий порядок афінності для зв'язування із синаптичним везикулярним протеїном 2A, що корелює потенціал протиепілептичного захисту в аудіогенній моделі епілепсії у мишей. Ці результати свідчать, що взаємодія між леветирацетамом і синаптичним везикулярним протеїном 2A впливає на протиепілептичний механізм дії лікарського засобу.

Леветирацетам сприяє протиконвульсивному захисту у широкому спектрі тваринних моделей парціальних і первинногенералізованих судомних нападів без проконвульсивного ефекту. Первинний метаболіт неактивний. У людей вплив як на парціальні, так і на генералізовані епілептичні прояви (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція) підтвердив широкий спектр фармакологічного профілю леветирацетаму.

Фармакокінетика.

Леветирацетам є швидкорозчинним і проникним компонентом. Фармакокінетичний профіль леветирацетаму є лінійним з низькою різницею між значенням у різних пацієнтів та значеннями у одного пацієнта. Змін у кліренсі після повторного застосування помічено не було. Доказів, що свідчили б про відповідну різницю з огляду на стать, расу або добовий ритм, наразі не існує. Фармакокінетичний профіль є порівнянним у здорових волонтерів і у пацієнтів із епілепсією.

Всмоктування відбувається повністю і має лінійний характер, завдяки чому концентрація в плазмі крові передбачувана залежно від прийнятої дози леветирацетаму, вираженої в мг/кг маси тіла. Звідси випливає, що леветирацетам не потребує контролю його рівнів у плазмі.

Статистично значущий коефіцієнт кореляції між концентраціями засобу у слині та плазмі було зафіксовано у дорослих і дітей (співвідношення концентрацій засобу у слині/плазмі коливається від 1 до 1,7 години для таблетованої форми і після 4 годин після отримання засобу у вигляді перорального розчину).

Всмоктування. Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Загальна біодоступність після перорального застосування становить приблизно 100 %.

Максимальна концентрація в плазмі крові (Сmах) досягається через 1,3 години після отримання дози. Рівноважна концентрація досягається через 2 доби при схемі застосування препарату 2 рази на добу. Сmах досягається після одноразового застосування леветирацетаму в дозі 1000 мг і становить, як правило, 31 мкг/мл, після повторного прийому в дозі 1000 мг 2 рази на добу - 43 мкг/мл. Вживання їжі не змінює межу всмоктування леветирацетаму, що не залежить від дозування.

Розподіл. Дані про розподіл препарату у людських тканинах наразі відсутні. Зв'язування леветирацетаму і його первинного метаболіту з білками плазми становить менше 10 % і не є значущим. Об'єм розподілу леветирацетаму становить приблизно 0,5-0,7 л/кг, значення близьке до загального об'єму води в організмі.

Біотрансформація. Леветирацетам не є екстенсивним метаболізатором у людей. Головним шляхом метаболізму (24 % дози) є ферментний гідроліз ацетамідової групи. Утворення первинного фармакологічно неактивного метаболіту (ucb L057) відбувається без участі цитохрому Р450 печінки. Гідроліз ацетамідної групи можна було виміряти у великій кількості тканин, включаючи клітини крові.

Також було ідентифіковано два дрібних метаболіти. Один був отриманий через іонне насичення піролідонового кільця (1,6 % дози), а інший - через відкриття піролідонового кільця (0,9 % дози). Інші неідентифіковані компоненти складали тільки 0,6 % дози.

Інтерконверсія енантіомерів не була виявлена in vivo для леветирацетаму або його первинного метаболіту.

In vitro леветирацетам і його первинний метаболіт не продемонстрували пригнічення цитохрому Р450 печінки у людини, зокрема ізоформів (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 І UGT1A6) і епоксидгідролази. Окрім цього, леветирацетам не впливає на глюкуронування вальпроєвої кислоти in vitro. У культивованих гепатоцитах людини леветирацетам продемонстрував незначний або майже відсутній вплив на CYP1A2, SULT1E1 і UGT1A1. Леветирацетам викликав незначну індукцію CYP2B6 і CYP3A4. Дані in vitro i дані про взаємодію іn vivo щодо пероральних протизаплідних засобів, дигоксину і варфарину вказують на відсутність значної індукції ферментів in vivo. Тому взаємодія лікарського засобу з іншими речовинами або vice versa (навпаки) є малоймовірною.

Виведення. Період напіввиведення з плазми становив 7±1 годин і не змінювався залежно від дозування, способу застосування або повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

В основному виведення відбувалось із сечею і становило у середньому 95 % дози (приблизно 93 % дози виводиться протягом 48 годин). З калом виводилося тільки 0,3 % дози. Загальне виведення леветирацетаму і його первинного метаболіту становило 66 % і 24 % дози відповідно протягом перших 48 годин.

Нирковий кліренс леветирацетаму і ucb L057 дорівнює 0,6 і 4,2 мл/хв/кг, який відповідно вказує, що леветирацетам виводиться шляхом клубочкової фільтрації із подальшою канальцевою реабсорбцією і що первинний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції додатково до клубочкової фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює із кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку період напіввиведення збільшується приблизно на 40 % (10-11 годин). Це пов'язано зі зниженням ниркової функції у цієї категорії пацієнтів.

Ниркова недостатність. Середній загальний кліренс леветирацетаму і його первинного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому рекомендується визначати підтримуючу добову дозу Тірамаксу® виходячи з показників кліренсу креатиніну у пацієнтів із нирковою недостатністю середнього і тяжкого ступеня.

У дорослих ануричних пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності період напіввиведення становив приблизно 25 годин між процедурами діалізу і 3,1 години в ході діалізу.

Протягом стандартного 4-годинного сеансу діалізу парціально видаляється до 51 % леветирацетаму.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступенів значимих змін кліренсу леветирацетаму не відбувається. У більшості пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму знижується більше ніж на 50 % через супутню ниркову недостатність.

Діти (4-12 років). Період напіввиведення у дітей, хворих на епілепсію (6-12 років), після одноразового перорального застосування леветирацетаму у дозі 20 мг/кг маси тіла становить 6 годин. Середній загальний кліренс леветирацетаму у цій віковій категорії дітей безпосередньо залежить від маси тіла та приблизно на 30 % вищий, ніж у дорослих з епілепсією.

Повторне застосування дози 20-60 мг/кг/добу у дітей віком 4-12 років, хворих на епілепсію, продемонструвало швидке всмоктування леветирацетаму. Максимальна концентрація в плазмі спостерігалася через 0,5-1 годину після дозування. Лінійні та дозозалежні збільшення були помічені для максимальних концентрацій в плазмі і площі під кривою. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин. Середній загальний кліренс становив 1,1 мл/хв/кг.

Клінічні характеристики

Показання

Як засіб монотерапії при лікуванні парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як засіб додаткової терапії:

- при лікуванні парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 6 років, хворих на епілепсію;

- при лікуванні міоклонічних судом у дорослих і дітей віком від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;

- при лікуванні первинно-генералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападів у дорослих і дітей віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказання

Гіперчутливість до леветирацетаму або до інших похідних піролідону, або будь-якої допоміжної речовини у складі лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дані дореєстраційного періоду клінічних досліджень, проведених за участю дорослих, свідчать, що леветирацетам не впливає на концентрацію відомих протиепілептичних медичних засобів у сироватці (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон) і що ці протиепілептичні лікарські засоби не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Як і у дорослих пацієнтів, доказів клінічно значимих взаємодій у дітей, які отримують леветирацетам у дозуванні до 60 мг/кг/добу, наразі не існує.

Ретроспективне дослідження фармакокінетичної взаємодії у дітей з епілепсією (вік 4-17 років) підтвердило, що додаткова терапія пероральним леветирацетамом не впливає на рівноважні концентрації у сироватці одночасно призначених карбамазепіну та вальпроату. Проте деякі дані свідчать про 20 % збільшення кліренсу леветирацетаму у дітей, які приймають ферментовивільняючі протиепілептичні лікарські засоби. У такому разі корекція дози не потрібна.

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу), блокуючи секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс первинного метаболіту леветирацетаму, але не самого леветирацетаму. Попри це, концентрація цього метаболіту залишається низькою. Очікується, що інші лікарські засоби, що виводяться активною канальцевою секрецією, також здатні зменшувати нирковий кліренс метаболіту. Вплив леветирацетаму на пробенецид не вивчався і вплив леветирацетаму на інші активно секретуючі лікарські засоби, такі як НПЗП, сульфонаміди та метотрексат, наразі невідомий.

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), ендокринні параметри (лютеїнізуючий гормон і прогестерон) залишалися незміненими. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину та варфарину; протромбіновий час залишався незміненим. Одночасне застосування із дигоксином, протизаплідними засобами та варфарином не вплинуло на фармакокінетику леветирацетаму.

Немає даних про вплив антацидних препаратів на всмоктування леветирацетаму.

Були окремі повідомлення про зниження ефективності леветирацетаму при одночасному прийомі леветирацетаму з осмотичним проносним макроголом. Таким чином, макрогол не слід приймати перорально протягом однієї години до і однієї години після прийому леветирацетаму.

Ступінь всмоктування леветирацетаму не змінювався залежно від прийому їжі, але швидкість всмоктування знижувалася. Дані щодо взаємодії леветирацетаму з алкоголем відсутні.

Особливості застосування

У разі необхідності припинення прийому препарату відміну рекомендується проводити поступово. Для дорослих та дітей з масою тіла 50 кг та більше зменшувати дозу на 500 мг 2 рази на добу кожні 2-4 тижні; дітям та підліткам з масою тіла менше 50 кг зменшувати разову дозу слід не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні.

Пацієнтам із нирковою недостатністю може бути потрібна корекція дози леветирацетаму. Пацієнтам із тяжкими порушеннями печінкових функцій рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як визначати дозу препарату.

Випадки суїциду, спроб суїдицу та суїцидальних думок відзначалися у пацієнтів на тлі лікування леветирацетамом. Пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії та/або суїцидальних думок своєму лікарю.

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (віком від 65 років) при тяжких порушеннях функції печінки або нирковій недостатності.

Допоміжні речовини, що можуть спричинити алергічні реакції.

Тірамакс®, таблетки вкриті плівковою оболонкою, дозуванням 750 мг містять барвник алюмінієвий лак «Жовтий захід FCF» (Е110), що може спричинити алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Постмаркетингові дослідження свідчать, що не було істотного збільшення ризику серйозних аномалій розвитку плода, хоча тератогенний ризик не можна повністю виключити. Терапія кількома протиепілептичними лікарськими засобами може призвести до більш високого ризику вроджених вад розвитку, ніж монотерапія, і тому потрібно розглянути монотерапію для лікування таких хворих.

Дослідження на тваринах показали токсичну дію на репродуктивну функцію. Тірамакс® не рекомендується для застосування під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не користуються методами контрацепції, без урахування всіх ризиків. Як у разі застосування інших протиепілептичних лікарських засобів, фізіологічні зміни під час вагітності можуть вплинути на концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності було помічено зниження концентрацій леветирацетаму у плазмі. Це зниження більш помітне під час третього триместру (до 60 % початкової концентрації до вагітності). Вагітні жінки, які приймають леветирацетам, повинні проходити суворий медичний контроль. Призупинення прийому протиепілептичних засобів може призвести до загострення хвороби, що може завдати шкоди матері та плоду.

Леветирацетам виділяється в грудне молоко. Тому застосування препарату у період годування груддю не рекомендується.

Проте якщо прийому леветирацетаму під час вагітності не можна уникнути, ухвалюючи подібне рішення, слід зважити співвідношення користь/ризик.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень з вивчення впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість, запаморочення і інші симптоми, пов'язані із впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або в процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними, займаючись діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, приймають внутрішньо і запивають достатньою кількістю рідини. Їх можна приймати як під час вживання їжі, так і окремо. Добова доза призначається у вигляді двох рівномірно розподілених доз.

Засіб монотерапії для дорослих і дітей віком від 16 років.

Рекомендована початкова доза - 250 мг 2 рази на добу (500 мг/добу), яку через 2 тижні можна збільшити до початкової терапевтичної дози 500 мг 2 рази на добу (1000 мг/добу). Дозу надалі можна збільшувати на 250 мг 2 рази на добу (на 500 мг/добу) кожні 2 тижні, залежно від ефективності клінічної реакції. Максимальна доза становить 1500 мг 2 рази на добу (3000 мг/добу).

Засіб додаткової терапії для дорослих (віком від 18 років) і дітей (віком 12-17 років) з масою тіла 50 кг і більше.

Початкова терапевтична доза становить 500 мг 2 рази на добу (1000 мг/добу). Таку дозу можна починати приймати з першого дня лікування. Залежно від ефективності клінічної реакції і переносимості добову дозу можна збільшувати до 1500 мг 2 рази на добу (3000 мг/добу). Добову дозу можна збільшувати або зменшувати на 500 мг 2 рази на добу (1000 мг/добу) кожні 2 або 4 тижні.

Пацієнти літнього віку (від 65 років).

Рекомендується коригувати дозу пацієнтам літнього віку із порушенням функції нирок (див. розділ «Ниркова недостатність»).

Ниркова недостатність.

Добову дозу слід призначати індивідуально, відповідно до функції нирок.

Для дорослих пацієнтів корегувати дозування можна відповідно до таблиці 1. Щоб скористатися таблицею 1, необхідно визначити кліренс креатиніну (КК) у мл/хв. КК у мл/хв для дорослих і підлітків з масою тіла 50 кг і більше можна розрахувати виходячи з концентрації сироваткового креатиніну (мг/дл) за формулою:

КК (мл/хв)=3D

КК для жінок можна розрахувати, помноживши отримане значення на коефіцієнт 0,85.

Потім КК коригують відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано нижче:

КК (мл/хв/1,73м2)=3D

Таблиця 1

Корекція режиму дозування дорослих та дітей із масою тіла більше 50 кг з нирковою недостатністю

1 У перший день отримання Тірамаксу® рекомендується прийом ударної дози 750 мг.

2 Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 250-500 мг.

Дітям з нирковою недостатністю необхідно коригувати дози Тірамаксу® виходячи з показників ниркової функції, оскільки кліренс леветирацетаму пов'язаний з функцією нирок. Рекомендовано на основі дослідження дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю.

КК у мл/хв/1,73 м2 для дітей, у т. ч. немовлят, можна розрахувати виходячи з концентрації сироваткового креатиніну (мг/дл) за такою формулою (формула Шварца):

КК(мл/хв/1,73 м2)=3D

ks=3D 0,55 у дітей віком до 13 років і у підлітків жіночої статі; ks=3D 0,7 у підлітків чоловічої статі.

Таблиця 2

Корекція режиму дозування у дітей і підлітків із масою тіла нижче 50 кг із нирковою недостатністю

1 У перший день отримання леветирацетаму рекомендується прийом ударної дози 15 мг/кг.

2 Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 5-10 мг/кг.

Печінкова недостатність.

Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого та середнього ступенів корекція режиму дозування не потрібна. Існує ризик помилкового розрахунку дозування для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю на основі значення кліренсу креатиніну, обчисленого у пацієнтів із нирковою недостатністю. Тому при показниках КК < 60 мл/хв/1,73м2 рекомендується 50 % зниження добової підтримуючої дози.

Діти.

Лікар повинен призначити найбільш відповідну лікарську форму, спосіб застосування та кількість прийомів препарату залежно від віку, маси тіла та дози.

Форма випуску у таблетках не адаптована для застосування немовлятам і дітям віком до 6 років.

Для цієї категорії пацієнтів рекомендується застосовувати Тірамакс®, оральний розчин. Окрім цього, наявні концентрації дозувань у таблетках не придатні для початкової терапії дітей із масою тіла менше 25 кг, пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки, або для призначення доз нижче 250 мг. У всіх вищевказаних випадках рекомендується застосовувати Тірамакс®, оральний розчин.

Безпека та ефективність Тірамаксу® для дітей віком до 16 років як засобу монотерапії наразі не встановлені. Клінічна доказова база у цій категорії пацієнтів є недостатньою.

Засіб додаткової терапії для дітей віком 6-18 років із масою тіла менше 50 кг

Лікар має призначити найбільш відповідну лікарську форму, спосіб застосування та кількість прийомів препарату залежно від маси тіла та дози.

Як додаткову терапію дітям віком до 6 років слід розпочинати з дози 10 мг/кг маси тіла 2 рази на добу. Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг 2 рази на добу. Дозу не можна збільшувати чи зменшувати більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу.

Лікування дітей з масою тіла 25 кг або менше бажано розпочинати з розчину леветирацетаму для перорального застосування 100 мг/мл.

Дітям з масою тіла більше 50 кг дозування призначають за схемою, наведеною для дорослих.

Дорослим та дітям віком від 12 років з масою тіла більше 50 кг лікування слід розпочинати з дози 1000 мг (500 мг 2 рази на добу). Залежно від клінічної картини і переносимості препарату добову дозу можна збільшити до максимальної 1500 мг 2 рази на добу. Змінювати дозу на 500 мг 2 рази на добу можна кожні 2-4 тижні.

Діти.

Препарат у формі таблеток не рекомендований для застосування дітям віком до 6 років.

Передозування

Симптоми. Сонливість, ажитація, агресія, пригнічений стан свідомості, респіраторне пригнічення, кома.

Лікування. Після гострого передозування рекомендується зробити промивання шлунка або викликати блювоту. Спеціального антидоту проти леветирацетаму не існує. Купірування передозування повинно бути симптоматичне та може включати гемодіаліз. Ефективність екстракції діалізу становить 60 % для леветирацетаму і 74 % для первинного метаболіту.

Побічні реакції

Нижче наведено побічні реакції, відзначені у ході контрольованих клінічних досліджень.

Таблиця 4

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у сухому, захищеному від світла місці, в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25° С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; № 30 (3 х 10) у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Блуфарма - Індустріа Фармасьютіка, С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

С. Мартінью ду Бішпу, Коімбра- 3045-016, Португалія.

Заявник

БІОСАЙНС ЛТД.

Місцезнаходження заявника

2 поверх, вул. Джон Принсес 13, Лондон, W1G 0JR,

Сполучене Королівство Великобританії і Північної Ірландії.