Тіодарон®

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ТІОДАРОН®

(THIODARON)

Склад

діючі речовини: 1 таблетка містить аміодарону гідрохлориду, у перерахуванні на 100 % речовину - 200 мг; морфолінієвої солі тіазотної кислоти, у перерахуванні на 100 % речовину - 100 мг, що еквівалентно 66,5 мг тіазотної кислоти.

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, крохмаль картопляний, тальк, полісорбат 80 (твін-80), кальцію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, плоскоциліндричної форми, з фаскою і рискою.

Фармакотерапевтична група. Комбіновані кардіологічні засоби. Код АТХ С01Е Х.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Комбінований препарат, властивості якого зумовлені його складовими - аміодарону гідрохлоридом та тіотриазоліном. Аміодарону гідрохлорид впливає переважно на серце та судини. Він проявляє антиаритмічну та антиангінальну дії завдяки здатності блокувати іонні (головним чином калієві, меншою мірою - кальцієві і натрієві) канали мембран кардіоміоцитів, а також гальмувати медіаторні процеси збудження альфа- і бета адренорецепторів. Аміодарону гідрохлорид чинить негативний хронотропний вплив. Симпатолітична активність і блокада калієвих і кальцієвих каналів зменшують потребу міокарда в кисні, призводять до негативного дромотропного ефекту: сповільнення провідності та подовження рефрактерного періоду у синусовому і AV вузлах. Крім того, у нього є властивості вазодилататора, завдяки яким він може зменшувати опір коронарних судин.

Другий компонент - тіотриазолін, ефекти якого зумовлені переважним впливом на біохімічні процеси у серці та судинах, має протиішемічні, мембраностабілізуючі, антиоксидантні та імуномодулюючі властивості. Він посилює компенсаторну активацію анаеробного гліколізу, активує процеси окислення у циклі Кребса зі збереженням внутрішньоклітинного фонду АТФ. Препарат також активує антиоксидантну систему і гальмує процеси окислення ліпідів в ішемізованих ділянках міокарда, знижує чутливість серцевого м'яза до дії катехоламінів, запобігає прогресивному пригніченню скорочувальної функції міокардіоцитів, стабілізує і зменшує площу і об'єм зони некрозу та активує фібринолітичну систему.

Фармакокінетика.

Зумовлена фармакологічними властивостями обох компонентів. Аміодарону гідрохлорид повільно абсорбується зі шлунково-кишкового тракту.

Біодоступність становить 30-80 %. Після одноразового прийому максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 3-7 годин. Терапевтична активність проявляється у середньому протягом одного тижня прийому препарату (від кількох днів до 2 тижнів). У перші дні застосування накопичується практично в усіх тканинах, особливо у жирових включеннях, печінці, селезінці, легенях. Виводиться аміодарону гідрохлорид з жовчю та калом. Ниркова екскреція незначна, тому пацієнтам із нирковою недостатністю можна застосовувати звичайні дози. Період напіввиведення тривалий, має досить високий рівень між індивідуальною варіабельністю (від 20 до 100 днів).

Тіотриазолін після застосування внутрішньо швидко всмоктується, його абсолютна біодоступність становить 53 %. Максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) досягається через 1,6 години після однократного застосування у дозі 200 мг. Період напіввиведення (t½) становить приблизно 8 годин.

Клінічні характеристики

Показання

Профілактика рецидивів:

- шлуночкової тахікардії, яка становить загрозу для життя хворого: лікування необхідно починати в умовах стаціонару при наявності постійного контролю за станом пацієнта;

- симптоматичної шлуночкової тахікардії (документально підтвердженої), яка призводить до непрацездатності;

- суправентрикулярної тахікардії (документально підтвердженої), що потребує лікування, та у тих випадках, коли інші препарати не мають терапевтичного ефекту або протипоказані;

- фібриляції шлуночків.

Лікування суправентрикулярної тахікардії: уповільнення або зменшення фібриляції або тріпотіння передсердь.

Ішемічна хвороба серця та/або порушення функції лівого шлуночка.

Протипоказання

Аміодарон.

Синусова брадикардія, синоатріальна блокада серця при відсутності ендокардіального кардіостимулятора (штучного водія ритму).

Синдром слабкості синусового вузла при відсутності ендокардіального кардіостимулятора (ризик зупинки синусового вузла).

Порушення атріовентрикулярної провідності високого ступеня при відсутності ендокардіального кардіостимулятора. Порушення функції щитовидної залози.

Відома гіперчутливість до йоду, аміодарону або до однієї із допоміжних речовин.

Комбінація з препаратами, здатними спричинити пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу torsades de pointes:

− протиаритмічні засоби Ia класу (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

− протиаритмічні засоби III класу (соталол, дофетилід, ібутилід);

− інші лікарські засоби, такі як сполуки арсену, бепридил, цизаприд, дифеманіл, доласетрон (внутрішньовенно), еритроміцин (внутрішньовенно), мізоластин, вінкамін (внутрішньовенно), моксифлоксацин, спіраміцин (внутрішньовенно), тореміфен, деякі нейролептики (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тіотріазолін.

- Підвищена чутливість до тіазотної кислоти та до інших компонентів препарату;

- гостра ниркова недостатність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Аміодарон.

Протиаритмічні препарати. Багато протиаритмічних препаратів пригнічують серцевий автоматизм, провідність та скоротливість міокарда.

Одночасне застосування протиаритмічних засобів, які належать до різних класів, може забезпечити досягнення сприятливого терапевтичного ефекту, але найчастіше лікування такою комбінацією є дуже делікатним процесом, який потребує ретельного клінічного та ЕКГ моніторування. Одночасне застосування протиаритмічних засобів, які можуть індукувати виникнення torsades de pointes (таких як аміодарон, дизопірамід, хінідінові сполуки, соталол), протипоказане.

Одночасне застосування протиаритмічних засобів одного і того ж класу не рекомендоване, окрім виняткових випадків, оскільки таке лікування збільшує ризик виникнення кардіальних побічних ефектів.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, які мають негативну інотропну дію, сприяє уповільненню серцевого ритму та/або уповільнює атріовентрикулярну провідність, тому потребує ретельного клінічного та ЕКГ моніторування.

Лікарські засоби, що можуть індукувати розвиток torsades de pointes. Ця аритмія може бути індукована деякими лікарськими засобами, незалено від того, чи належать вони до протиаритмічних препаратів, чи ні. Сприятливими факторами є гіпокаліємія (див. підрозділ «Препарати, що знижують вміст калію»), брадикардія (див. підрозділ «Препарати, що уповільнюють серцевий ритм») або вроджене чи набуте подовження інтервалу QT.

До лікарських засобів, які можуть зумовлювати розвиток torsades de pointes, зокрема, належать протиаритмічні препарати Ia і III класів та деякі нейролептики. Для еритроміцину, спіраміцину та вінкаміцину ця взаємодія реалізується лише при застосуванні їхніх лікарських форм, які вводяться в/в шляхом.

Одночасне застосування двох лікарських засобів, кожен з яких є препаратом, що сприяє виникненню torsades de pointes, зазвичай протипоказане.

Проте метадон і деякі підгрупи препаратів є винятком із цього правила:

− протипаразитарні препарати (галофантрин, люмефантрин, пентамідин) лише не рекомендовані до застосування разом із іншими засобами, що сприяють виникненню torsades de pointes;

− нейролептики, які можуть індукувати torsades de pointes, також не рекомендовані до застосування разом з іншими засобами, що сприяють виникненню torsades de pointes, але така комбінація не протипоказана.

Препарати, що уповільнюють серцевий ритм. Багато лікарських засобів можуть зумовлювати брадикардію. Це, зокрема, стосується протиаритмічних препаратів Ia класу, бета-блокаторів, деяких протиаритмічних препаратів III класу, деяких блокаторів кальцієвих каналів, препаратів наперстянки, пілокарпіну та антихолінестеразних препаратів.

Протипоказані комбінації (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які можуть індукувати виникнення torsades de pointes (за винятком протипаразитарних препаратів, нейролептиків та метадону; див. підрозділ «Нерекомендовані комбінації»):

− протиаритмічні засоби Ia класу (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

− протиаритмічні засоби III класу (дофетилід, ібутилід, соталол);

− інші лікарські засоби, такі як: сполуки арсену, бепридил, цизаприд, дифеманіл, доласетрон (внутрішньовенно), еритроміцин (внутрішньовенно), мізоластин, вінкаміцин (внутрішньовенно), моксифлоксацин, спіраміцин (внутрішньовенно), тореміфен.

Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes.

Нерекомендовані комбінації (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Циклоспорин. Збільшення сироваткових концентрацій циклоспорину через погіршення його метаболізму у печінці, з ризиком прояву нефротоксичних ефектів.

Кількісне визначення сироваткових концентрацій циклоспорину, моніторування ниркової функції та коригування дози циклоспорину на тлі лікування аміодароном.

Фторхінолони. Упродовж лікування аміодароном потрібно уникати застосування фторхінолонів.

Дилтіазем для ін'єкцій. Ризик розвитку брадикардії та атріовентрикулярної блокади.

Якщо застосування цієї комбінації уникнути не можна, надзвичайно важливо здійснювати ретельний клінічний нагляд та безперервне моніторування ЕКГ.

Верапаміл для ін'єкцій. Ризик розвитку брадикардії та атріовентрикулярної блокади.

Якщо застосування цієї комбінації уникнути не можна, надзвичайно важливо здійснювати ретельний клінічний нагляд та безперервне моніторування ЕКГ.

Протипаразитарні препарати, які можуть індукувати torsades de pointes (галофантрин, люмефантрин, пентамідин). Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes. Якщо можливо, слід відмінити 1 або 2 препарати. Якщо застосування цієї комбінації уникнути не можна, надзвичайно важливо виконати попередню оцінку інтервалу QT та здійснення моніторування ЕКГ.

Нейролептики, які можуть індукувати torsades de pointes (амісульприд, хлорпромазин, ціамемазин, дроперидол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пімозид, піпамперон, піпотіазин, сертиндол, сульпірид, сультоприд, тіаприд, зуклопентиксол). Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes.

Метадон. Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes.

Комбінації, які вимагають запобіжних заходів при застосуванні.

Пероральні антикоагулянти. Посилення антикоагулянтного ефекту та збільшення ризику кровотечі. Частіший контроль міжнародного нормалізаційного співвідношення (МНС). Можливе коригування дози перорального антикоагулянту на тлі лікування аміодароном та протягом 8 діб після відміни препарату.

Бета-блокатори, окрім соталолу (протипоказана комбінація) та есмололу (комбінація, яка вимагає запобіжних заходів при застосуванні). Порушення автоматизму та провідності (пригнічення компенсаторних симпатичних механізмів). ЕКГ та клінічне моніторування.

Бета-блокатори, які застосовуються з приводу серцевої недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол, небіволол). Порушення автоматизму та провідності міокарда з ризиком надмірного сповільнення серцевого ритму. Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes. Клінічне та регулярне ЕКГ моніторування.

Дабігатран. Збільшення плазмових концентрацій дабігатрану з підвищенням ризику геморагічних явищ. Клінічне моніторування та коригування дози дабігатрану у разі необхідності, але не вище за 150 мг/добу.

Оскільки аміодарон має тривалий період напіввиведення, то виникнення взаємодій може спостерігатися впродовж кількох місяців після припинення лікування аміодароном.

Субстрати Р-глікопротеїну. Аміодарон є інгібітором Р-глікопротеїну. Очікується, що при одночасному застосуванні з субстратами Р-глікопротеїну буде збільшуватися їх концентрація у крові.

Препарати наперстянки. Пригнічення автоматизму (надмірне сповільнення серцевого ритму) та порушення атріовентрикулярної провідності.

При застосуванні дигоксину спостерігається збільшення рівнів дигоксину у крові через зменшення кліренсу дигоксину.

ЕКГ та клінічне моніторування, кількісне визначення рівнів дигоксину у крові та, при необхідності, коригування дози дигоксину.

Дилтіазем для перорального застосування. Ризик розвитку брадикардії або атріовентрикулярної блокади, особливо у пацієнтів літнього віку. ЕКГ та клінічне моніторування.

Деякі макроліди (азитроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин). Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes.

ЕКГ та клінічне моніторування на тлі одночасного застосування цих препаратів.

Верапаміл для перорального застосування. Ризик розвитку брадикардії та атріовентрикулярної блокади, особливо у пацієнтів літнього віку. ЕКГ та клінічне моніторування.

Есмолол. Порушення скоротливості, автоматизму та провідності (пригнічення компенсаторних симпатичних механізмів). ЕКГ та клінічне моніторування.

Препарати, що знижують вміст калію: діуретики, що знижують вміст калію (ізольовано або у комбінації), стимулюючі проносні, амфотерицин В (при в/в введенні), глюкокортикоїди (при системному застосуванні), тетракозактид. Необхідно запобігати виникненню гіпокалемії (та проводити корекцію гіпокалемії); слід ретельно контролювати тривалість інтервалу QT. У випадку виникнення пароксизмальної шлуночкової тахікардії torsade de pointes не слід застосовувати антиаритмічні засоби (необхідно розпочати шлуночкову кардіостимуляцію; можливе внутрішньовенне введення препаратів магнію). Збільшення ризику шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes (гіпокаліємія є сприятливим фактором). Необхідно усунути гіпокаліємію до призначення лікарського засобу та здійснювати моніторування ЕКГ, вмісту електролітів та клінічне моніторування.

Лідокаїн. Ризик збільшення плазмових концентрацій лідокаїну з можливими неврологічними та кардіальними побічними ефектами, у зв'язку з пригніченням аміодароном метаболізму препарату у печінці. Клінічне та ЕКГ моніторування, а також, при необхідності, кількісне визначення плазмових концентрацій лідокаїну. У разі необхідності - коригування дози лідокаїну на тлі лікування аміодароном та після його відміни.

Орлістат. Ризик зменшення плазмових концентрацій аміодарону та його активного метаболіту. Клінічне моніторування та, при необхідності, моніторування ЕКГ.

Фенітоїн (шляхом екстраполяції - також і фосфенітоїн). Збільшення плазмових концентрацій фенітоїну з ознаками передозування, особливо неврологічними ознаками (пригнічення метаболізму фенітоїну у печінці). Клінічне моніторування, кількісне визначення плазмових концентрацій фенітоїну та можливе коригування дози.

Симвастатин. Збільшення ризику виникнення побічних ефектів (концентраційзалежне), таких як рабдоміоліз (пригнічення метаболізму симвастатину у печінці). Враховуючи цей тип взаємодії, не слід перевищувати дозу симвастатину 20 мг на добу або застосовувати інший статин.

Такролімус. Збільшення концентрацій такролімусу у крові через пригнічення його метаболізму аміодароном. Кількісне визначення концентрацій такролімусу у крові, моніторування функції нирок та коригування дози такролімусу на тлі одночасного застосування аміодарону та при його відміні.

Препарати, що уповільнюють серцевий ритм. Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes. Клінічне та ЕКГ моніторування.

Флекаїнід. Аміодарон підвищує плазмові рівні флекаїніду шляхом інгібування цитохрому CYP2D6. Тому слід проводити корекцію дози флекаїніду.

Препарати, які метаболізуються цитохромом P4503A4. Якщо такі лікарські засоби застосовувати одночасно з аміодароном, інгібітором CYP3A4, це може призводити до підвищення їх плазмових рівнів та може призводити до підвищення їхньої токсичності.

− Циклоспорин: комбінація з аміодароном може призводити до підвищення рівня циклоспорину у плазмі крові. Потрібно проводити корекцію дози.

− Фентаніл: комбінація з аміодароном може підсилювати фармакологічну дію фентанілу та збільшувати ризик його токсичності.

− Статини: при одночасному застосуванні аміодарону та статинів, які метаболізуються за допомогою CYP3A4, таких як симвастатин, аторвастатин та ловастатин, підвищується ризик виникнення м'язової токсичності. При одночасному застосуванні з аміодароном рекомендується використовувати статини, які не метаболізуються за допомогою CYP3A4.

− Інші лікарські засоби, які метаболізуються за допомогою CYP3A4: лідокаїн, такролімус, силденафіл, мідазолам, тріазолам, дигідроерготамін, ерготамін, колхіцин.

Субстрати CYP 2C9. Аміодарон збільшує концентрації речовин, які є субстратами CYP2C9, таких як варфарин або фенітоїн, за рахунок пригнічення ферментів цитохрому P4502C9.

Комбінації, які потребують особливої уваги.

Пілокарпін. Ризик надмірного уповільнення серцевого ритму (адитивні ефекти препаратів, які уповільнюють серцевий ритм).

Під час лікування аміодароном рекомендується уникати застосування інгібіторів CYP3A4 (наприклад грейпфрутового соку та деяких лікарських засобів).

Особливості застосування

Ефекти з боку серця. До початку застосування препарату необхідно зробити ЕКГ та визначити рівень калію у сироватці крові.

У пацієнтів літнього віку на тлі прийому препарату може посилюватися сповільнення частоти серцевих скорочень.

Аміодарон індукує зміни ЕКГ. Ці індуковані кордароном зміни включають подовження інтервалу QT внаслідок подовженої реполяризації, з можливою появою зубця U. Це є ознакою терапевтичної дії препарату, а не його токсичності.

Виникнення на тлі лікування АV-блокади II або III ступеня, синоатріальної блокади або біфасцикулярної блокади вимагає відміни препарату. Розвиток АV-блокади I ступеня вимагає інтенсифікації нагляду за пацієнтом.

Повідомлялося про випадки, іноді летальні, появи нової аритмії або погіршення вже існуючої та лікованої аритмії (див. розділ «Побічні реакції»).

Аритмогенний ефект аміодарону слабкий або навіть нижчий за такий, що спостерігається у більшості протиаритмічних засобів і зазвичай проявляється на тлі застосування деяких комбінацій лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій») або у разі наявності порушень електролітної рівноваги. Незважаючи на те, що аміодарон може спричинити подовження інтервалу QT, його здатність провокувати пароксизмальну шлуночкову тахікардію torsade de pointes є слабкою. Упродовж лікування рекомендовано проводити ЕКГ.

З боку щитовидної залози. Цей лікарський засіб містить йод, у зв'язку з чим впливає на результати деяких показників функції щитовидної залози (зв'язування радіоактивного йоду, білково-зв'язаного йоду). Але визначення показників функції щитовидної залози (T3, T4, вч-ТТГ) при цьому може виконуватися.

Аміодарон може зумовлювати порушення функції щитовидної залози, особливо у пацієнтів із дисфункцією щитовидної залози в анамнезі. Кількісне визначення вмісту ТТГ рекомендоване для всіх пацієнтів перед початком застосування препарату, потім регулярно під час лікування та протягом кількох місяців після відміни препарату, а також у випадку клінічної підозри на дисфункцію щитовидної залози (див. розділ «Побічні реакції»).

З боку легень. Поява задишки або сухого кашлю, як ізольованих, так і асоційованих з погіршенням загального стану, має розглядатися як можлива ознака легеневої токсичності препарату, наприклад розвитку інтерстиційної пневмопатії, та вимагає рентгенологічного обстеження пацієнта (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно переглянути доцільність застосування аміодарону, оскільки інтерстиційний пневмоніт, як правило, є оборотним за умов ранньої відміни аміодарону.

З боку печінки. Регулярне моніторування функції печінки рекомендоване на початку прийому препарату, далі − періодично протягом лікування аміодароном (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно зменшити дозу аміодарону або відмінити цей препарат, якщо рівні трансаміназ зростають більш як у три рази порівняно з показниками норми. При застосуванні аміодарону можуть розвиватися гострі печінкові розлади (включно з тяжкою гепатоцелюлярною недостатністю або печінковою недостатністю, іноді летальною) та хронічні печінкові розлади.

Нервово-м'язові порушення. Аміодарон може спричинити сенсорну, моторну або змішану периферичну нейропатію і міопатію (див. розділ «Побічні реакції»).

З боку органів зору. При виникненні нечіткості зору або зниження гостроти зору необхідно негайно виконати повне офтальмологічне обстеження, у тому числі фундоскопію. Розвиток нейропатії або невриту зорового нерва, зумовлених аміодароном, вимагає відміни препарату, оскільки продовження лікування може призвести до прогресування порушень до сліпоти («Побічні реакції»).

Порушення, пов'язані із взаємодіями з іншими лікарськими засобами. Комбінації (див. розділ «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій») з такими препаратами як:

− бета-блокатори, окрім соталолу (протипоказана комбінація) та есмололу (комбінація, яка вимагає запобіжних заходів при застосуванні);

− верапаміл та дилтіазем слід розглядати лише для профілактики небезпечних для життя шлуночкових аритмій.

Одночасне застосування аміодарону не рекомендується з такими лікарськими засобами: бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, які знижують частоту серцевих скорочень (верапаміл, ділтіазем) проносні засоби, які можуть спричинити гіпокаліємію.

Застосування аміодарону не рекомендоване у комбінації із циклоспорином, дилтіаземом (для ін'єкцій) та верапамілом (для ін'єкцій), деякими протипаразитарними засобами (галофантрин, люмефантрин та пентамідин), деякими нейролептиками (амісульприд, хлорпромазин, ціамемазин, дроперидол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пімозид, піпамперон, піпотіазин, сертиндол, сульпірид, сультоприд, тіаприд, зуклопентиксол) та метадоном (див. розділ «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Електролітні порушення, особливо гіпокаліємія: важливо враховувати ситуації, які можуть бути асоційованими з гіпокаліємією, що може сприяти прояву проаритмічних ефектів препарату.

Гіпокаліємію необхідно усунути до початку застосування аміодарону.

Небажані ефекти, зазначені нижче, найчастіше пов'язані з надмірним вживанням лікарського засобу; їх можна уникнути або мінімізувати ретельним дотриманням мінімальної підтримуючої дози.

Пацієнтів слід попередити про те, щоб під час лікування вони не перебували на сонці та користувалися сонцезахисними засобами.

Безпеку та ефективність застосування аміодарону дітям не оцінювали у контрольованих клінічних дослідженнях.

Через можливе збільшення порога дефібриляції та/або стимуляції імплантованими серцевими дефібриляторами або штучними водіями ритму необхідно перевіряти цей поріг до лікування аміодароном та кілька разів після початку його застосування, а також кожного разу при коригуванні дози препарату.

Анестезія. Анестезіолога слід попередити перед операцією про те, що пацієнт приймає аміодарон.

Тривале застосування аміодарону може підвищувати гемодинамічний ризик, пов'язаний з загальною або місцевою анестезією, та виникнення побічних ефектів, особливо таких як брадикардія, артеріальна гіпотензія, зменшення серцевого викиду та порушення серцевої провідності. Крім того, у пацієнтів, які отримували аміодарон у ранньому післяопераційному періоді, спостерігалося кілька випадків гострого респіраторного дистрес-синдрому. У зв'язку з цим рекомендовано здійснювати за такими пацієнтами ретельний нагляд під час штучної вентиляції легень (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Зважаючи на вплив на щитовидну залозу плода, аміодарон протипоказаний у період вагітності, окрім випадків, коли користь переважає ризик.

Годування груддю. Аміодарон проникає у грудне молоко у значних кількостях, тому годування груддю протипоказане у період лікування аміодароном.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не існує даних щодо впливу препарату на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги. Однак слід врахувати можливість розвитку побічних реакцій з боку нервової системи та органів зору.

Спосіб застосування та дози

Тіодарон® призначати внутрішньо у дозах у перерахуванні на аміодарону гідрохлорид.

Початкове лікування. Звичайна рекомендована доза препарату становить по 1 таблетці (200 мг аміодарону) 3 рази на добу протягом 8-10 днів. У деяких випадках для початкового лікування використовуються більш високі дози (4-5 таблеток на добу), але завжди - протягом короткого періоду часу та під електрокардіографічним контролем.

Підтримуюче лікування. Слід застосовувати мінімально ефективну дозу. Залежно від реакції хворого на застосування препарату підтримуюча доза для дорослих може становити від ½ таблетки на добу (1 таблетка кожні 2 дні) до 2 таблеток на добу.

Можлива перерва у прийомі по 2 дні на тиждень.

Діти

Безпека та ефективність застосування аміодарону дітям не оцінювалися, тому застосування препарату цій категорії пацієнтів не рекомендується.

Передозування

Інформація щодо передозування аміодарону обмежена. Повідомлялося про кілька випадків виникнення синусової брадикардії, шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes, та ураження печінки. Лікування має бути симптоматичним. Враховуючи фармакокінетичний профіль цього препарату, рекомендоване моніторування стану пацієнта, особливо серцевої функції, протягом досить тривалого періоду часу.

Аміодарон та його метаболіти не виводяться за допомогою діалізу.

Побічні реакції

Побічні ефекти класифіковані за системою органів та частотою проявів: дуже часто (³ 10 %);

часто (³ 1 %, < 10 %); нечасто (³ 0,1 %, < 1 %); рідко (³ 0,01 %, < 0,1%); дуже рідко (< 0,01 %).

Аміодарон:

З боку органів зору.

Дуже часто. Мікровідкладення у рогівці, майже у всіх дорослих осіб, зазвичай у межах ділянки під зіницею, які не вимагають відміни аміодарону. У виняткових випадках вони асоційовані із кольоровими гало в осліплюючому світлі або із затуманенням зору.

Мікровідкладення у рогівці представляють собою складні ліпідні відкладення та завжди є повністю оборотними після відміни препарату.

Дуже рідко. Нейропатія зорового нерва (неврит зорового нерва), яка може прогресувати до повної сліпоти, а також, за результатами огляду очного дна, з набряком соска зорового нерва, що може прогресувати до більш або менш серйозного зниження гостроти зору. Причинно-наслідковий зв'язок цього побічного явища з прийомом аміодарону на даний час не встановлений. Проте у разі відсутності інших очевидних причин розвитку цього побічного явища рекомендовано відмінити аміодарон.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Дуже часто. Фотосенсибілізація. Рекомендовано уникати впливу сонячного випромінювання (та ультрафіолетового випромінювання в цілому) під час лікування препаратом.

Часто. Пігментації шкіри синюшного або синюшно-сірого кольору, які виникають на тлі тривалого прийому високих добових доз препарату та повільно зникають після відміни препарату (протягом 10-24 місяців).

Дуже рідко. Еритема на тлі променевої терапії. Шкірні висипання, зазвичай неспецифічні. Ексфоліативний дерматит, хоча причинно-наслідковий зв'язок цього побічного явища з прийомом препарату на даний час чітко не встановлений. Алопеція. Кропив'янка.

З боку ендокринної системи.

Побічні ефекти з боку щитовидної залози

Дуже часто. Деяка «невідповідність» рівня тиреоїдних гормонів (збільшення рівня Т4 при нормальному або дещо зниженому рівні Т3), у разі відсутності клінічних ознак дисфункції щитовидної залози, не потребує припинення лікування.

Часто. Гіпотиреоз зумовлює типові симптоми: збільшення маси тіла, непереносимість холоду, апатія, сонливість. Значне підвищення рівнів ТТГ підтверджує цей діагноз. Еутиреоз зазвичай досягається протягом 1-3 місяців після припинення прийому препарату. Відміна препарату не обов'язкова: у випадку, коли застосування аміодарону має обґрунтовані показання, лікування цим препаратом може продовжуватися у комбінації з замісною гормональною терапією гормонами щитовидної залози із застосуванням левотироксину. Дози левотироксину можуть бути відкориговані залежно від рівнів ТТГ.

Гіпертиреоз діагностувати важче, оскільки симптоматика менш виражена (невелике безпричинне зменшення маси тіла, недостатня ефективність антиангінальних та/або протиаритмічних лікарських засобів); у пацієнтів літнього віку спостерігаються психічні симптоми, навіть тиреотоксикоз.

Значне зниження рівнів високочутливого ТТГ підтверджує цей діагноз. У такому випадку Тіодарон® як аміодарон-вмісний препарат необхідно обов'язково відмінити, чого, як правило, достатньо для настання клінічної нормалізації протягом 3-4 тижнів. Оскільки серйозні випадки цього побічного явища можуть бути летальними, необхідно невідкладно розпочати належну терапію.

У випадку, коли причиною проблем є тиреотоксикоз (як безпосередньо, так і через його вплив на вразливу рівновагу міокарда), варіабельність ефективності синтетичних антитиреоїдних препаратів зумовлює необхідність рекомендувати прийом високих доз кортикостероїдів (1 мг/кг) протягом достатньо тривалого періоду часу (3 місяців). Повідомлялося про випадки гіпертиреозу впродовж кількох місяців після відміни аміодарону.

Інші ендокринні розлади.

Дуже рідкісні випадки СНСАГ (синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону), особливо якщо препарат застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які можуть індукувати гіпонатріємію. Також див. «Результати досліджень».

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Часто. Спостерігалися випадки виникнення дифузної інтерстиціальної або альвеолярної пневмопатії та облітеруючого бронхіоліту з пневмонією, іноді з летальним наслідком. Поява задишки при фізичному навантаженні або сухого кашлю, як ізольованих, так і асоційованих із погіршенням загального стану здоров'я (підвищена втомлюваність, зниження маси тіла та невелике підвищення температури тіла), потребує рентгенологічного обстеження та, при необхідності, відміни препарату, оскільки ці захворювання легень можуть призводити до легеневого фіброзу.

Рання відміна аміодарону, разом із призначенням терапії кортикостероїдами або без неї, призводять до поступового зникнення симптоматики. Клінічні ознаки зазвичай зникають протягом 3-4 тижнів; покращання рентгенологічної картини та легеневої функції відбувається повільніше (протягом кількох місяців).

Повідомлялося про кілька випадків розвитку плевриту, зазвичай асоційованого з інтерстиційною пневмопатією.

Дуже рідко. Бронхоспазм у пацієнтів з гострою дихальною недостатністю, особливо у пацієнтів з бронхіальною астмою. Гострий респіраторний дистрес-синдром, в окремих випадках - з летальним наслідком, іноді у ранньому післяопераційному періоді після хірургічного втручання (підозрювалася можлива взаємодія з високими дозами кисню) (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота невідома (не може бути оцінена за доступними даними). Повідомлялося про випадки легеневої кровотечі, які у деяких випадках можуть маніфестувати кровохарканням. Ці легеневі побічні ефекти часто асоційовані із пневмопатією, індукованою аміодароном.

З боку нервової системи.

Часто. Тремор або інша екстрапірамідна симптоматика. Порушення сну, у тому числі нічні кошмари. Сенсорна, моторна або змішана периферична нейропатія.

Нечасто. Міопатія. Сенсорна, моторна або змішана периферична нейропатія та міопатія можуть розвинутися через кілька місяців лікування, але іноді вони виникають через кілька років. Ці побічні явища, як правило, оборотні після відміни препарату. Проте одужання може бути неповним, дуже повільним та спостерігатися лише через кілька місяців після припинення прийому препарату.

Дуже рідко. Мозочкова атаксія. Доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія, головний біль. При виникненні поодиноких головних болів необхідно виконати обстеження для визначення їхньої можливої причини.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Повідомлялося про випадки ураження печінки; ці випадки діагностувалися за підвищеними рівнями трансаміназ у сироватці крові. Повідомлялося про наступні побічні явища.

Дуже часто. Зазвичай помірне та ізольоване підвищення рівнів трансаміназ (у 1,5-3 рази вище норми), яке зникало після зменшення дози препарату або навіть спонтанно.

Часто. Гостре ураження печінки з підвищенням рівнів трансаміназ в крові та/або з жовтяницею, включаючи печінкову недостатність, іноді летальне, яке вимагає відміни препарату.

Дуже рідко. Хронічне ураження печінки, яке вимагає тривалого лікування. Гістологічні зміни відповідають картині псевдоалкогольного гепатиту або цирозу печінки. Оскільки клінічні та лабораторні ознаки нечітко виражені (варіабельна гепатомегалія, підвищення рівнів трансаміназ у крові у 1,5-5 разів від норми), показане регулярне моніторування функції печінки. У випадку підвищення рівнів трансаміназ у крові, навіть помірного, що виникає після прийому препарату протягом більше ніж 6 місяців, необхідно запідозрити розвиток хронічного ураження печінки. Ці клінічні та біологічні зміни зазвичай зникають після відміни препарату. Зареєстровано декілька випадків необоротних наслідків.

З боку серця.

Часто. Брадикардія, зазвичай помірна та дозозалежна.

Нечасто. Порушення провідності міокарда (синоатріальна блокада, АV-блокада різного ступеня).

Дуже рідко. Виражена брадикардія та, у виняткових випадках, відмова синусового вузла, про які повідомлялося у кількох випадках (на тлі дисфункції синусового вузла, у пацієнтів літнього віку). Виникнення або погіршення існуючої аритмії, яка іноді супроводжується зупинкою серця.

Частота невідома. Пароксизмальна шлуночкова тахікардія torsade de pointes.

З боку травного тракту.

Дуже часто. Невеликі розлади травлення (нудота, блювання, дисгевзія), які зазвичай виникають на початку лікування препаратом та зникають після зменшення його дози.

З боку молочних залоз та репродуктивної системи.

Дуже рідко. Епідидиміт. Причинно-наслідковий зв'язок цього побічного явища з прийомом цього лікарського засобу на даний час чітко не встановлений. Імпотенція.

З боку судин.

Дуже рідко. Васкуліт.

Результати досліджень.

Рідко. Рідкісні випадки гіпонатріємії можуть свідчити про розвиток СНСАГ.

Дуже рідко. Ураження нирок з помірним підвищенням рівнів креатиніну.

З боку крові та лімфатичної системи.

Дуже рідко. Гемолітична та апластична анемії, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Частота невідома (не може бути оцінена за доступними даними). Повідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку.

Тіотриазолін:

Препарат зазвичай добре переноситься.

У хворих із підвищеною індивідуальною чутливістю рідко можуть виникати:

з боку шкіри і підшкірної клітковини: свербіж, гіперемія шкіри, висипання, кропив'янка, ангіоневротичний набряк.

При прийомі в комплексній терапії, переважно у пацієнтів літнього віку, можуть виникати:

з боку імунної системи: анафілактичний шок;

з боку центральної та периферичної нервової системи: запаморочення, шум у вухах;

з боку шлунково-кишкового тракту: прояви диспепсичних явищ, включаючи сухість у роті, нудоту, блювання; здуття живота;

з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, ядуха;

загальні розлади: гарячка, загальна слабкість.

У період післяреєстраційного нагляду спостерігалися також реакції, зв`язок яких з прийомом препарату Тіотриазолін® не доведений:

з боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, тахікардія.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки № 10 у блістері, 3 або 6 блістерів у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

1. ПАТ «Галичфарм»;

2. ПАТ «Київмедпрепарат».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

1. ПАТ «Галичфарм», Україна, 79024, м. Львів, вул. Опришківська, 6/8;

2. ПАТ «Київмедпрепарат», Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ТИОДАРОН

(THIODARON)

Состав

действующее вещества: 1 таблетка содержит амиодарона гидрохлорида, в пересчете на 100 % вещество - 200 мг, морфолиниевой соли тиазотной кислоты, в пересчете на 100 % вещество - 100 мг, что эквивалентно 66,5 мг тиазотной кислоты.

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, крахмал картофельный, тальк, полисорбат 80 (твин-80), кальция стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Фармакотерапевтична группа. Комбинированные кардиологические средства. Код АТХ С01Е Х.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комбинированный препарат, свойства которого обусловлены его составляющими - амиодарона гидрохлоридом и тиотриазолином. Амиодарона гидрохлорид влияет преимущественно на сердце и сосуды. Он оказывает антиаритмическое и антиангинальное действие благодаря способности блокировать ионные (основном калиевые, в меньшей степени - кальциевые и натриевые) каналы мембран кардиомиоцитов, а также тормозить медиаторные процессы возбуждения альфа- и бета-адренорецепторов. Амиодарона гидрохлорид оказывает отрицательное хронотропное влияние. Симпатолитическая активность и блокада калиевых и кальциевых каналов уменьшают потребность миокарда в кислороде, приводят к отрицательному дромотропному эффекту: замедление проводимости и удлинение рефрактерного периода в синусовом и AV узлах. Кроме того, у него есть свойства вазодилататора, благодаря которым он может снижать сопротивление коронарных сосудов.

Второй компонент - тиотриазолин, эффекты которого обусловлены преобладающим влиянием на биохимические процессы в сердце и сосудах, обладает противоишемическими, мембраностабилизирущими, антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами. Он усиливает компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, активирует процессы окисления в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда АТФ. Препарат также активирует антиоксидантную систему и тормозит процессы окисления липидов в ишемизированных участках миокарда, снижает чувствительность сердечной мышцы к действию катехоламинов, предотвращает прогрессивное угнетение сократительной функции миокардиоцитов, стабилизирует и уменьшает площадь и объем зоны некроза и активизирует фибринолитическую систему.

Фармакокинетика.

Обусловлена фармакологическими свойствами обоих компонентов.

Амиодарона гидрохлорид медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Биодоступность составляет 30-80 %. После одноразового приема максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3-7 часов. Терапевтическая активность проявляется в среднем в течение одной недели приема препарата (от нескольких дней до 2 недель). В первые дни применения накапливается практически во всех тканях, особенно в жировых включениях, печени, селезенке, легких. Выводится амиодарона гидрохлорид с желчью и калом. Почечная экскреция незначительна, поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно применять обычные дозы. Период полувыведения длительный, имеет достаточно высокий уровень между индивидуальной вариабельностью (от 20 до 100 дней). Тиотриазолин после применения внутрь быстро всасывается, его абсолютная биодоступность составляет 53 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1,6 часа после однократного приема в дозе 200 мг. Период полувыведения (t½) составляет приблизительно 8 часов.

Клинические характеристики

Показания

Профилактика рецидивов:

- желудочковой тахикардии, которая представляет угрозу для жизни больного: лечение необходимо начинать в условиях стационара при наличии постоянного контроля за состоянием пациента;

- симптоматической желудочковой тахикардии (документально подтвержденной), которая приводит к нетрудоспособности;

- суправентрикулярной тахикардии (документально подтвержденной), которая нуждается в лечении, и в тех случаях, когда другие препараты не имеют терапевтического эффекта или противопоказаны;

- фибрилляции желудочков.

Лечение суправентрикулярной тахикардии: замедление или уменьшение фибрилляции или трепетания предсердий.

Ишемическая болезнь сердца и/или нарушение функции левого желудочка.

Противопоказания

Амиодарон.

Синусовая брадикардия, синоатриальная блокада сердца при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора (искусственного водителя ритма).

Синдром слабости синусового узла при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора (риск остановки синусового узла).

Нарушение атриовентрикулярной проводимости высокой степени при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора. Нарушение функции щитовидной железы.

Повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или к одной из вспомогательных веществ.

Комбинация с препаратами, способными вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа torsades de pointes:

- антиаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмические средства III класса (соталол, дофетилид, ибутилид);

- другие лекарственные средства, такие как соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, дифеманил, доласетрон (внутривенно), эритромицин (внутривенно), мизоластин, винкамин (внутривенно), моксифлоксацин, спирамицин (внутривенно), торемифен, некоторые нейролептики (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тиотриазолин.

- Повышенная чувствительность к тиазотной кислоте и другим компонентам препарата;

- острая почечная недостаточность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Амиодарон.

Антиаритмические препараты. Многие антиаритмические препараты подавляют сердечный автоматизм, проводимость и сократимость миокарда.

Одновременное применение антиаритмических средств, принадлежащих к разным классам, может обеспечить достижение благоприятного терапевтического эффекта, но чаще всего лечение такой комбинацией является очень деликатным процессом, который требует тщательного клинического и ЭКГ мониторирования. Одновременное применение антиаритмических средств, которые могут индуцировать возникновение torsades de pointes (таких как амиодарон, дизопирамид, хинидин соединения, соталол), противопоказано.

Одновременное применение антиаритмических средств одного и того же класса не рекомендуется, кроме исключительных случаев, поскольку такое лечение увеличивает риск возникновения кардиальных побочных эффектов.

Одновременное применение с лекарственными средствами, которые имеют отрицательное инотропное действие, способствует замедлению сердечного ритма и/или замедляет атриовентрикулярную проводимость, поэтому требует тщательного клинического и ЭКГ мониторирования.

Лекарственные средства, которые могут индуцировать развитие torsades de pointes. Эта аритмия может быть индуцированная некоторыми лекарственными средствами, независимо от того, принадлежат ли они к антиаритмическим препаратам или нет. Благоприятными факторами являются гипокалиемия (см. подраздел «Препараты, снижающие содержание калия»), брадикардия (см. подраздел «Препараты, замедляющие сердечный ритм») врожденное или приобретенное удлинение интервала QT.

К лекарственным средствам, которые могут обусловливать развитие torsades de pointes, в частности, относятся антиаритмические препараты Ia и III классов и некоторые нейролептики. Для эритромицина, спирамицина и винкамицина это взаимодействие реализовуется только при применении их лекарственных форм, которые вводятся в/в путем.

Одновременное применение двух лекарственных средств, каждый из которых является препаратом, способствующим возникновению torsades de pointes, обычно противопоказано.

Однако метадон и некоторые подгруппы препаратов является исключением из этого правила:

− противопаразитарные препараты (галофантрин, люмефантрин, пентамидин) только не рекомендованы к применению вместе с другими средствами, способствующими возникновению torsades de pointes;

− нейролептики, которые могут индуцировать torsades de pointes, также не рекомендованы к применению вместе с другими средствами, способствующими возникновению torsades de pointes, но такая комбинация не противопоказана.

Препараты, замедляющие сердечный ритм. Многие лекарственные средства могут обусловливать брадикардию. Это, в частности, касается антиаритмических препаратов Ia класса, бета-блокаторов, некоторых антиаритмических препаратов III класса, некоторых блокаторов кальциевых каналов, препаратов наперстянки, пилокарпина и антихолинэстеразных препаратов.

Противопоказаны комбинации (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые могут индуцировать возникновение torsades de pointes (за исключением противопаразитарных препаратов, нейролептиков и метадона, см. подраздел «Нерекомендуемые комбинации»):

− антиаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

− антиаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, соталол);

− другие лекарственные средства, такие как: соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, дифеманил, доласетрон (внутривенно), эритромицин (внутривенно), мизоластин, винкамицин (внутривенно), моксифлоксацин, спирамицин (внутривенно), торемифен.

Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Нерекомендуемые комбинации (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Циклоспорин. Увеличение сывороточных концентраций циклоспорина из-за ухудшения его метаболизма в печени, с риском проявления нефротоксических эффектов.

Количественное определение сывороточных концентраций циклоспорина, мониторинг функции почек и коррекции дозы циклоспорина на фоне лечения амиодароном.

Фторхинолоны. В течение лечения амиодароном следует избегать применения фторхинолонов.

Дилтиазем для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если применение этой комбинации избежать нельзя, чрезвычайно важно осуществлять тщательный клинический контроль и непрерывное мониторирование ЭКГ.

Верапамил для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если применение этой комбинации избежать нельзя, чрезвычайно важно осуществлять тщательный клинический контроль и непрерывное мониторирование ЭКГ.

Противопаразитарные препараты, которые могут индуцировать torsades de pointes (галофантрин, люмефантрин, пентамидин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Если возможно, следует отменить 1 или 2 препарата. Если применение этой комбинации избежать нельзя, чрезвычайно важно выполнить предварительную оценку интервала QT и осуществление мониторирование ЭКГ.

Нейролептики, которые могут индуцировать torsades de pointes (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультопридом, тиаприд, зуклопентиксол). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Метадон. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Комбинации, которые требуют меры предосторожности при применении.

Пероральные антикоагулянты. Усиление антикоагулянтного эффекта и увеличение риска кровотечения. Частый контроль международного нормализационного соотношение (МНС). Возможна корректировка дозы перорального антикоагулянта на фоне лечения амиодароном и в течение 8 дней после отмены препарата.

Бета-блокаторы, кроме соталола (противопоказана комбинация) и эсмолола (комбинация, которая требует мер при применении). Нарушение автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). ЭКГ и клиническое мониторирование.

Бета-блокаторы, применяемые по поводу сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол). Нарушение автоматизма и проводимости миокарда с риском чрезмерного замедления сердечного ритма. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Клиническое и регулярное ЭКГ мониторирование.

Дабигатран. Увеличение плазменных концентраций дабигатрана с повышением риска геморрагических явлений. Клиническое мониторирование и коррекция дозы дабигатрана в случае необходимости, но не выше 150 мг/сутки.

Поскольку амиодарон имеет длительный период полувыведения, то возникновение взаимодействий может наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Субстраты Р-гликопротеина. Амиодарон является ингибитором Р-гликопротеину. Ожидается, что при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина будет увеличиваться их концентрация в крови.

Препараты наперстянки. Угнетение автоматизма (чрезмерное замедление сердечного ритма) и нарушение атриовентрикулярной проводимости.

При применении дигоксина наблюдается повышение уровня дигоксина в крови из-за уменьшения клиренса дигоксина.

ЭКГ и клиническое мониторирование, количественное определение уровня дигоксина в крови и, при необходимости, корректировка дозы дигоксина.

Дилтиазем для перорального применения. Риск развития брадикардии или атриовентрикулярной блокады, особенно у пациентов пожилого возраста. ЭКГ и клиническое мониторирование.

Некоторые макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

ЭКГ и клиническое мониторирование на фоне одновременного применения этих препаратов.

Верапамил для перорального применения. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады, особенно у пациентов пожилого возраста. ЭКГ и клиническое мониторирование.

Эсмолол. Нарушение сократимости, автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). ЭКГ и клиническое мониторирование.

Препараты, снижающие содержание калия: диуретики, снижают содержание калия (изолированно или в комбинации), стимулирующие слабительные, амфотерицин В (при в/в введении), глюкокортикоиды (при системном применении), тетракозактид. Необходимо предотвращать возникновение гипокалемии (и проводить коррекцию гипокалемии) следует тщательно контролировать продолжительность интервала QT. В случае возникновения пароксизмальной желудочковой тахикардии torsade de pointes не следует применять антиаритмические средства (необходимо начать желудочковую кардиостимуляцию; возможно введение препаратов магния). Увеличение риска желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes (гипокалиемия является благоприятным фактором). Необходимо устранить гипокалиемию до назначения лекарственного средства и осуществлять мониторинг ЭКГ, содержание электролитов и клиническое мониторирование.

Лидокаин. Риск увеличения плазменных концентраций лидокаина с возможными неврологическими и кардиальными побочными эффектами, в связи с угнетением амиодароном метаболизма препарата в печени. Клиническое и ЭКГ мониторирование, а также, при необходимости, количественное определение плазменных концентраций лидокаина. В случае необходимости - коррекция дозы лидокаина на фоне лечения амиодароном и после его отмены.

Орлистат. Риск уменьшения плазменных концентраций амиодарона и его активного метаболита. Клиническое мониторирование и, при необходимости, мониторирование ЭКГ.

Фенитоин (путем экстраполяции - также и фосфенитоин). Увеличение плазменных концентраций фенитоина с признаками передозировки, особенно неврологическими признаками (угнетение метаболизма фенитоина в печени). Клиническое мониторирование, количественное определение плазменных концентраций фенитоина и возможна корректировка дозы.

Симвастатин. Увеличение риска возникновения побочных эффектов (концентрацийзависимое), таких как рабдомиолиз (угнетение метаболизма симвастатина в печени). Учитывая этот тип взаимодействия, не следует превышать дозу симвастатина 20 мг в сутки или применять другой статин.

Такролимус. Увеличение концентраций такролимуса в крови из-за подавления его метаболизма амиодароном. Количественное определение концентраций такролимуса в крови, мониторинг функции почек и коррекции дозы такролимуса на фоне одновременного применения амиодарона и при его отмене.

Препараты, замедляющие сердечный ритм. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Клиническое и ЭКГ мониторирование.

Флекаинид. Амиодарон повышает плазменные уровни флекаинида путем ингибирования цитохрома CYP2D6. Поэтому следует проводить коррекцию дозы флекаинида.

Препараты, метаболизируются цитохромом P4503A4. Если такие лекарственные средства применять одновременно с амиодароном, ингибитором CYP3A4, это может приводить к повышению их плазменных уровней и может приводить к повышению их токсичности.

- Циклоспорин: комбинация с амиодароном может приводить к повышению уровня циклоспорина в плазме крови. Нужно проводить коррекцию дозы.

- Фентанил: комбинация с амиодароном может усиливать фармакологическое действие фентанила и увеличивать риск его токсичности.

- Статины: при одновременном применении амиодарона и статинов, метаболизирующихся с помощью CYP3A4, таких как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, повышается риск возникновения мышечной токсичности. При одновременном применении с амиодароном рекомендуется использовать статины, которые не метаболизируются с помощью CYP3A4.

- Другие лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью CYP3A4: лидокаин, такролимус, силденафил, мидазолам, триазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин.

Субстраты CYP 2C9. Амиодарон увеличивает концентрации веществ, которые являются субстратами CYP2C9, таких как варфарин или фенитоин, за счет подавления ферментов цитохрома P4502C9.

Комбинации, которые требуют особого внимания.

Пилокарпин. Риск избыточного замедления сердечного ритма (аддитивные эффекты препаратов, замедляющие сердечный ритм).

Во время лечения амиодароном рекомендуется избегать применения ингибиторов CYP3A4 (например грейпфрутового сока и некоторых лекарственных средств).

Особенности применения

Эффекты со стороны сердца. До начала применения препарата необходимо сделать ЭКГ и определить уровень калия в сыворотке крови.

У пациентов пожилого возраста на фоне приема препарата может усиливаться замедление частоты сердечных сокращений.

Амиодарон индуцирует изменения ЭКГ. Эти индуцированные кордароном изменения включают удлинение интервала QT вследствие удлиненной реполяризации, с возможным появлением зубца U. Это является признаком терапевтического действия препарата, а не его токсичности.

Возникновение на фоне лечения AV-блокады II или III степени, синоатриальная блокада или бифасцикулярная блокада требует отмены препарата. Развитие AV-блокады I степени требует интенсификации наблюдения пациента.

Сообщалось о случаях, иногда летальные, появления новой аритмии или ухудшение уже существующей и лечащей аритмии (см. раздел «Побочные реакции»).

Аритмогенный эффект амиодарона слабый или даже ниже того, что наблюдается в большинстве антиаритмических средств и обычно проявляется на фоне применения некоторых комбинаций лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или при наличии нарушений электролитного баланса. Несмотря на то, что амиодарон может вызвать удлинение интервала QT, его способность провоцировать пароксизмальную желудочковую тахикардию torsade de pointes является слабой. В течение лечения рекомендуется проводить ЭКГ.

Со стороны щитовидной железы. Это лекарственное средство содержит йод, в связи с чем влияет на результаты некоторых показателей функции щитовидной железы (связывание радиоактивного йода, белково-связанного йода). Но определение показателей функции щитовидной железы (T3, T4, вч-ТТГ) при этом может выполняться.

Амиодарон может обусловливать нарушение функции щитовидной железы, особенно у пациентов с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе. Количественное определение содержания ТТГ рекомендуется для всех пациентов перед началом применения препарата, затем регулярно во время лечения и в течении нескольких месяцев после отмены препарата, а также в случае клинического подозрения на дисфункцию щитовидной железы (см. раздел «Побочные реакции»).

Со стороны легких. Появление одышки или сухого кашля, как изолированных, так и ассоциированных с ухудшением общего состояния, должно рассматриваться как возможный признак легочной токсичности препарата, например развитие интерстициальной пневмопатии и требует рентгенологического обследования пациента (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо пересмотреть целесообразность применения амиодарона, поскольку интерстициальный пневмонит, как правило, является обратимым при ранней отмене амиодарона.

Со стороны печени. Регулярное мониторирование функции печени рекомендуется в начале приема препарата, далее - периодически во время лечения амиодароном (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо уменьшить дозу амиодарона или отменить этот препарат, если уровни трансаминаз растет более чем в три раза по сравнению с показателями нормы. При применении амиодарона могут развиваться острые печеночные расстройства (включая тяжелую гепатоцеллюлярную недостаточность или печеночную недостаточность, иногда летальную) и хронические печеночные расстройства.

Нервно-мышечные нарушения. Амиодарон может вызывать сенсорную, моторную или смешанную периферическую нейропатию и миопатию (см. раздел «Побочные реакции»).

Со стороны органов зрения. При возникновении нечеткости зрения или снижения остроты зрения необходимо немедленно выполнить полное офтальмологическое обследование, в том числе фундоскопию. Развитие нейропатии или неврита зрительного нерва, обусловленных амиодароном, требует отмены препарата, так как продолжение лечения может привести к прогрессированию нарушений к слепоте (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения, связанные с взаимодействием с другими лекарственными средствами. Комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») с такими препаратами как:

- бета-блокаторы, кроме соталола (противопоказана комбинация) и эсмолола (комбинация, которая требует мер при применении);

- верапамил и дилтиазем следует рассматривать только для профилактики опасных для жизни желудочковых аритмий.

Одновременное применение амиодарона не рекомендуется с такими лекарственными средствами: бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, которые снижают частоту сердечных сокращений (верапамил, дилтиазем) слабительные средства, которые могут привести к гипокалиемии.

Применение амиодарона не рекомендуется в сочетании с циклоспорином, дилтиаземом (для инъекций) и верапамилом (для инъекций), некоторыми противопаразитарными средствами (галофантрин, люмефантрин и пентамидин), некоторыми нейролептиками (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультопридом, тиаприд, зуклопентиксол) и метадоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Электролитные нарушения, особенно гипокалиемия: важно учитывать ситуации, которые могут быть ассоциированными с гипокалиемией, что может способствовать проявлению проаритмических эффектов препарата.

Гипокалиемию необходимо устранить до начала применения амиодарона.

Побочные эффекты, указанные ниже, чаще всего связаны с чрезмерным употреблением лекарственного средства; их можно избежать или минимизировать тщательным соблюдением минимальной поддерживающей дозы.

Пациентов следует предупредить о том, чтобы во время лечения они не находились на солнце и пользовались солнцезащитными средствами.

Безопасность и эффективность применения амиодарона детям не оценивали в контролируемых клинических исследованиях.

Из-за возможного увеличения порога дефибрилляции и/или стимуляции имплантированными сердечными дефибрилляторами или искусственными водителями ритма необходимо проверять этот порог до лечения амиодароном и несколько раз после начала его применения, а также каждый раз при коррекции дозы препарата.

Анестезия. Анестезиолога следует предупредить перед операцией о том, что пациент принимает амиодарон.

Длительное применение амиодарона может повышать гемодинамический риск, связанный с общей или местной анестезией, и возникновением побочных эффектов, особенно таких как брадикардия, артериальная гипотензия, уменьшение сердечного выброса и нарушение сердечной проводимости. Кроме того, у пациентов, получавших амиодарон в раннем послеоперационном периоде, наблюдалось несколько случаев острого респираторного дистресс-синдрома. В связи с этим рекомендуется осуществлять за такими пациентами тщательный присмотр при искусственной вентиляции легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Учитывая влияние на щитовидную железу плода, амиодарон противопоказан в период беременности, кроме случаев, когда польза превышает риск.

Кормления грудью. Амиодарон проникает в грудное молоко в больших количествах, поэтому кормление грудью противопоказано в период лечения амиодароном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Нет данных о влиянии препарата на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенного внимания. Однако следует учитывать возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения.

Способ применения и дозы

Тиодарон назначать внутрь в дозах в пересчете на амиодарона гидрохлорид.

Начальное лечение. Обычная рекомендованная доза препарата составляет по 1 таблетке (200 мг амиодарона) 3 раза на сутки в течение 8-10 дней. В некоторых случаях в начале лечения можно приманять более высокие дозы (4-5 таблеток в сутки), но всегда принимать непродолжительно и под электрокардиографическим контролем.

Поддерживающее лечения. Следует применять минимально эффективную дозу. В зависимости от реакции больного на применение препарата поддерживающая доза для взрослых может составлять от ½ таблетки в сутки (1 таблетка каждые 2 дня) до 2 таблеток в сутки.

Возможен перерыв в приеме по 2 дня в неделю.

Дети

Безопасность и эффективность применения амиодарона детям не оценивалась, поэтому применение препарата этой категории пациентов не рекомендуется.

Передозировка

Информация о передозировке амиодарона ограничено. Сообщалось о нескольких случаях возникновения синусовой брадикардии, желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes, и поражения печени. Лечение должно быть симптоматическим. Учитывая фармакокинетический профиль этого препарата, рекомендуется мониторирование состояния пациента, особенно сердечной функции, в течение достаточно длительного периода времени.

Амиодарон и его метаболиты выводятся с помощью диализа.

Побочные реакции

Побочные эффекты классифицированы по органам и частоте проявлений: очень часто (³ 10 %);

часто (³ 1 %, <10 %); нечасто (³ 0,1 %, <1 %); редко (³ 0,01 %, <0,1 %); очень редко (<0,01 %).

Амиодарон:

Со стороны органов зрения.

Очень часто. Микроотложения в роговице, почти у всех взрослых лиц, обычно в пределах участка под зрачком, которые не требуют отмены амиодарона. В исключительных случаях они ассоциированы с цветными гало в ослепительном свете или с затуманиванием зрения.

Микроотложения в роговице представляют собой сложные липидные отложения и всегда полностью обратимы после отмены препарата.

Очень редко. Нейропатия зрительного нерва (неврит зрительного нерва), которая может прогрессировать до полной слепоты, а также, по результатам осмотра глазного дна, с отеком соска зрительного нерва, что может прогрессировать до более или менее серьезного снижения остроты зрения. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом амиодарона на данное время не установлена. Однако при отсутствии других очевидных причин развития этого побочного явления рекомендовано отменить амиодарон.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто. Фотосенсибилизация. Рекомендовано избегать воздействия солнечного излучения (и ультрафиолетового излучения в целом) во время лечения.

Часто. Пигментации кожи синюшного или синюшно-серого цвета, которые возникают на фоне длительного приема высоких суточных доз препарата и медленно исчезают после отмены препарата (в течение 10-24 месяцев).

Очень редко. Эритема на фоне лучевой терапии. Кожные высыпания, обычно неспецифические. Эксфолиативный дерматит, хотя причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом препарата на данное время четко не установлена. Алопеция. Крапивница.

Со стороны эндокринной системы.

Побочные эффекты со стороны щитовидной железы

Очень часто. Некоторое «несоответствие» уровня тиреоидных гормонов (увеличение уровня Т4 при нормальном или несколько сниженном уровне Т3), при отсутствии клинических признаков дисфункции щитовидной железы, не требует прекращения лечения.

Часто. Гипотиреоз обусловливает типичные симптомы: увеличение массы тела, непереносимость холода, апатия, сонливость. Значительное повышение уровня ТТГ подтверждает этот диагноз. Эутиреоз обычно достигается в течение 1-3 месяцев после прекращения приема препарата. Отмена препарата не обязательна: в случае, когда применение амиодарона имеет обоснованные показания, лечение этим препаратом может продолжаться в сочетании с заместительной гормональной терапией гормонами щитовидной железы с применением левотироксина. Дозы левотироксина могут быть откорректированы в зависимости от уровней ТТГ.

Гипертиреоз диагностировать труднее, так как симптоматика менее выражена (небольшое беспричинное снижение массы тела, недостаточная эффективность антиангинальных и/или антиаритмических лекарственных средств); у пациентов пожилого возраста наблюдаются психические симптомы, даже тиреотоксикоз.

Значительное снижение уровней высокочувствительного ТТГ подтверждает этот диагноз. В таком случае Тиодарон как амиодарон-содержащий препарат необходимо обязательно отменить, чего, как правило, достаточно для наступления клинической нормализации течение 3-4 недель. Поскольку серьезные случаи этого побочного явления могут быть летальными, необходимо безотлагательно начать соответствующую терапию.

В случае, когда причиной проблем является тиреотоксикоз (как непосредственно, так и через его влияние на уязвимое равновесие миокарда), вариабельность эффективности синтетических антитиреоидных препаратов обусловливает необходимость рекомендовать прием высоких доз кортикостероидов (1 мг/кг) в течение достаточно длительного периода времени (3 месяцев). Сообщалось о случаях гипертиреоза в течение нескольких месяцев после отмены амиодарона.

Другие эндокринные расстройства.

Очень редки случаи СНСАГ (синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона), особенно если препарат применять одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать гипонатриемию. См. «Результаты исследований».

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Часто. Наблюдаются случаи возникновения диффузной интерстициальной или альвеолярной пневмопатии и облитерирующего бронхиолита с пневмонией, иногда с летальным исходом. Появление одышки при физической нагрузке или сухого кашля, как изолированных, так и ассоциированных с ухудшением общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, снижение массы тела и небольшое повышение температуры тела), требует рентгенологического обследования и, при необходимости, отмены препарата, поскольку эти заболевания легких могут приводить к легочному фиброзу.

Ранняя отмена амиодарона, вместе с назначением терапии кортикостероидами или без нее, приводят к постепенному исчезновению симптоматики. Клинические признаки обычно исчезают в течение 3-4 недель улучшения рентгенологической картины и легочной функции происходит медленнее (в течение нескольких месяцев).

Сообщалось о нескольких случаях развития плеврита, обычно ассоциируемого с интерстициальной пневмопатией.

Очень редко. Бронхоспазм у пациентов с острой дыхательной недостаточностью, особенно у пациентов с бронхиальной астмой. Острый респираторный дистресс-синдром, в отдельных случаях -с летальным исходом, иногда в раннем послеоперационном периоде после хирургического вмешательства (подозревалась возможно взаимодействие с высокими дозами кислорода) (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна (не может быть оценена по следующим данным). Сообщалось о случаях легочного кровотечения, которые в некоторых случаях могут манифестировать кровохарканьем. Эти легочные побочные эффекты часто ассоциированы с пневмопатией, индуцированной амиодароном.

Со стороны нервной системы.

Часто. Тремор или другая экстрапирамидная симптоматика. Нарушение сна, в том числе ночные кошмары. Сенсорная, моторная или смешанная периферическая нейропатия.

Нечасто. Миопатия. Сенсорная, моторная или смешанная периферическая нейропатия и миопатия могут развиться через несколько месяцев лечения, но иногда они возникают через несколько лет. Эти побочные явления, как правило, обратимы после отмены препарата. Однако выздоровление может быть неполным, очень медленным и наблюдаться лишь через несколько месяцев после прекращения приема препарата.

Очень редко. Мозжечковая атаксия. Доброкачественная внутричерепная гипертензия, головная боль. При возникновении единичных головных болей необходимо выполнить обследование для определения их возможной причины.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Сообщалось о случаях поражения печени эти случаи диагностировались по повышенным уровням трансаминаз в сыворотке крови. Сообщалось о следующих побочных явлениях.

Очень часто. Обычно умеренное и изолированное повышение уровня трансаминаз (в 1,5-3 раза выше нормы), которое исчезало после отмены препарата или даже спонтанно.

Часто. Острое поражение печени с повышением уровня трансаминаз в крови и/или желтухой, включая печеночную недостаточность, иногда летальное, которое требует отмены препарата.

Очень редко. Хроническое поражение печени, которое требует длительного лечения. Гистологические изменения соответствуют картине псевдоалкогольного гепатита или цирроза печени. Поскольку клинические и лабораторные признаки нечетко выражены (вариабельная гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз в 1,5-5 раз от нормы), показано регулярное мониторирование функции печени. В случае повышения уровня трансаминаз в крови, даже умеренного, возникающее после приема препарата в течение более 6 месяцев, необходимо заподозрить развитие хронического поражения печени. Эти клинические и биологические изменения обычно исчезают после отмены препарата. Зарегистрировано несколько случаев необратимых последствий.

Со стороны сердца.

Часто. Брадикардия, обычно умеренная и дозозависимая.

Нечасто. Нарушение проводимости миокарда (синоатриальная блокада, AV-блокада различной степени).

Очень редко. Выраженная брадикардия и, в исключительных случаях, отказ синусового узла, о которых сообщалось в нескольких случаях (на фоне дисфункции синусового узла, у пациентов пожилого возраста). Возникновение или ухудшение существующей аритмии, которая иногда сопровождается остановкой сердца.

Частота неизвестна. Пароксизмальная желудочковая тахикардия torsade de pointes.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто. Небольшие расстройства пищеварения (тошнота, рвота, дисгевзия), которые обычно возникают в начале лечения и исчезают после уменьшения дозы.

Со стороны молочных желез и репродуктивной системы.

Очень редко. Эпидидимит. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом этого лекарственного средства на данное время четко не установлена. Импотенция.

Со стороны сосудов.

Очень редко. Васкулит.

Результаты исследований.

Редко. Редкие случаи гипонатриемии могут свидетельствовать о развитии СНСАГ.

Очень редко. Поражение почек с умеренным повышением уровня креатинина.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень редко. Гемолитическая и апластическая анемии, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным). Сообщалось о случаях ангионевротического отека.

Тиотриазолин:

Препарат обычно хорошо переносится.

У больных с повышенной индивидуальной чувствительностью редко могут возникать:

со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, гиперемия кожи, сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

При приеме в комплексной терапии, преимущественно у пациентов пожилого возраста, могут возникать:

со стороны иммунной системы: анафилактический шок;

со стороны центральной и периферической нервной системы: головокружение, шум в ушах;

со стороны желудочно-кишечного тракта: проявления диспепсических явлений, включая сухость во рту, тошноту, рвоту; вздутие живота;

со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, удушье;

общие расстройства: лихорадка, общая слабость.

В период послерегистрационного присмотра наблюдались также реакции, связь которых с приемом препарата Тиотриазолин не доказан:

со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, тахикардия.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки № 10 в блистере, 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. ПАО «Галичфарм»

2. ПАО «Киевмедпрепарат»

Местонахождение производителя

1. ПАО «Галичфарм», Украина, 79024, г. Львов, ул. Опрышковская, 6/8;

2. ПАО «Киевмедпрепарат». Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.