Тербінафін

Інструкція по застосуванню

ТЕРБІНАФІН

(TERBINAFIN)

Склад

діюча речовина: terbinafin;

1 таблетка містить тербінафіну гідрохлориду (у перерахунку на тербінафін) 250 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; магнію стеарат; целюлоза мікрокристалічна; кремнію діоксид колоїдний безводний; поліетиленгліколь-1500; натрію кроскармелоза.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: цільні правильні, круглі циліндри, верхня і нижня поверхні яких плоскі, краї поверхонь скошені, з рискою для поділу, білого з жовтуватим відтінком кольору.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові препарати для системного застосування.

Код АТХ D01B A02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Тербінафін є аліламіном, який має широкий спектр дії проти грибкових інфекцій шкіри, волосся і нігтів, спричинених такими дерматофітами, як Trichophyton (наприклад, Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. tonsurans, Т. violaceum), Microsporum (наприклад, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum і дріжджові гриби роду Candida (наприклад, Candida albicans) та Pityrosporum. У низьких концентраціях тербінафін чинить фунгіцидну дію щодо дерматофітів, пліснявих і деяких диморфних грибів. Активність щодо дріжджових грибів залежно від їхнього виду може бути фунгіцидною або фунгістатичною.

Тербінафін специфічно спричиняє ранній етап біосинтезу стеринів у клітині гриба. Це призводить до дефіциту ергостеролу і до внутрішньоклітинного накопичення сквалену, що спричиняє загибель клітини гриба. Дія тербінафіну здійснюється шляхом інгібування ферменту скваленепоксидази у клітинній мембрані гриба. Цей фермент не належить до системи цитохрому Р450.

При застосуванні внутрішньо препарат накопичується у шкірі, волоссі і нігтях у концентраціях, що забезпечують фунгіцидну дію.

Фармакокінетика.

Після перорального введення з урахуванням метаболізму після першого проходження через печінку тербінафін добре абсорбується (> 70 %), а абсолютна біодоступність тербінафіну становить приблизно 50 %. Разова пероральна доза 250 мг тербінафіну показала середнє значення максимальних концентрацій (Сmax) у плазмі крові 1,3 мкг/мл через 1,5 години після прийому.

За умов стабільного стану порівняно з разовою дозою Сmax тербінафіну була у середньому на 25 % вища, а площа під кривою «концентрація-час» (AUC) плазми крові збільшилася в 2,3 раза. На основі зростання AUC у плазмі крові можна вирахувати ефективний період напіввиведення ~30 годин. Їжа мало впливає на біодоступність тербінафіну (підвищення AUC приблизно на 20 %), що не потребує коригування дози.

Тербінафін активно зв'язується з протеїнами плазми крові (99 %). Він швидко дифундує через дерму та концентрується у ліпофільному роговому шарі. Тербінафін також виділяється у шкірному салі і досягає високих концентрацій у волосяних фолікулах, волоссі та шкірі. Доведено, що тербінафін розподіляється у нігтьові пластинки протягом перших тижнів після початку терапії.

Тербінафін швидко метаболізується за участю не менше 7 ізоферментів цитохрому Р450, при цьому основну роль відіграють ізоферменти CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19. Не виявлено змін рівноважної концентрації Тербінафіну в плазмі крові залежно від віку, але у пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки може бути сповільнена швидкість виведення препарату, що призводить до вищих концентрацій тербінафіну в крові.

Внаслідок біотрансформації тербінафіну утворюються метаболіти, що не мають протигрибкової активності і виводяться переважно із сечею.

Фармакокінетичні дослідження разової дози у пацієнтів із нирковим ураженням (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) або з раніше існуючими захворюваннями печінки показали, що кліренс тербінафіну може знизитися приблизно на 50 %.

Клінічні характеристики

Показання

Грибкові інфекції шкіри і нігтів, спричинені Trichophyton (наприклад, Т. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis та Epidermophyton floccosum.

1. Тербінафін для перорального застосування показаний для лікування стригучого лишаю (трихофітія гладкої шкіри, трихофітія промежини і дерматофітія стоп) у тих випадках, коли локалізація ураження, вираженість або поширеність інфекції зумовлюють доцільність пероральної терапії.

2. Тербінафін для перорального застосування показаний для лікування оніхомікозу.

Протипоказання

Гіперчутливість до тербінафіну або до допоміжних речовин препарату.

Гострі або хронічні захворювання печінки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив інших лікарських засобів на тербінафін

Кліренс тербінафіну у плазмі крові може бути підвищений препаратами, що індукують метаболізм, і може бути знижений препаратами, що інгібують цитохром Р450. У разі необхідності супутнього лікування такими препаратами дозування Тербінафіну потрібно коригувати.

Лікарські засоби, що можуть знизити вплив або плазмові концентрації тербінафіну

Рифампіцин збільшував кліренс тербінафіну на 100 %. Показники AUC і Cmax знижувалися на 50 % і 45 % відповідно.

Лікарські засоби, що можуть збільшити вплив або плазмові концентрації тербінафіну

Циметидин знижував кліренс тербінафіну на 30 %.

Флуконазол збільшував показники Cmax і AUC тербінафіну на 52 % і 69 % відповідно у зв'язку з гальмуванням ферментів CYP2C9 і CYP3A4. Таке ж збільшення показників може спостерігатися при одночасному застосуванні з тербінафіном препаратів, що пригнічують CYP2C9 і CYP3A4, таких як азольні фунгіциди (кетоконазол), макролідні антибіотики та аміодарон.

Вплив тербінафіну на інші лікарські засоби

Результати досліджень, проведених in vitro і на здорових добровольцях, показують, що тербінафін має незначний потенціал для пригнічення або посилення кліренсу препаратів, які метаболізуються за участю системи цитохрому Р450 (наприклад, терфенадину, триазоламу, толбутаміду або пероральних контрацептивів), за винятком тих препаратів, які метаболізуються за участю CYP2D6.

Субстрати CYP2D6

Дослідження in vitro та in vivo виявили, що тербінафін пригнічує CYP2D6-опосередкований метаболізм. Такі результати більше стосуються субстанцій, які переважно метаболізуються за участю цього ферменту, особливо якщо вони мають вузький терапевтичний діапазон. Ці дані можуть бути клінічно важливими для пацієнтів, які отримують препарати таких класів: трициклічні антидепресанти, β-блокатори, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, антиаритмічні препарати (включаючи клас 1А, 1В та 1С) або інгібітори моноаміноксидази типу B.

Тербінафін зменшував кліренс дезипраміну на 82 %, а AUC збільшував у 5 разів.

У швидких метаболізаторів CYP2D6 тербінафін збільшував коефіцієнт метаболічної взаємодії декстрометорфану/декстрорфану в сечі у середньому в 16-97 разів. Це свідчить про те, що тербінафін уповільнює метаболізм субстратів CYP2D6 у швидких метаболізаторів CYP2D6 («екстенсивних метаболізаторів»), тобто метаболізм у цих пацієнтів максимально відповідає метаболізму у повільних метаболізаторів (а саме «слабких метаболізаторів»).

Інші метаболічні шляхи

Тербінафін збільшує кліренс циклоспорину на 15 % (зменшення AUC на 13 %).

Тербінафін не впливає на кліренс антипірину або дигоксину.

Жодного впливу тербінафіну на фармакокінетику флуконазолу не спостерігалося. До того ж не спостерігалося жодної клінічно значущої взаємодії між тербінафіном та одночасно застосовуваними лікарськими засобами з можливим потенціалом взаємодії, такими як ко-тримоксазол (триметоприм і сульфаметоксазол), зидовудин або теофілін.

Були зареєстровані деякі випадки порушення менструального циклу (міжменструальна кровотеча і нерегулярний менструальний цикл) у пацієнток, які приймали тербінафін одночасно з пероральними контрацептивами, хоча частота цих порушень залишається в межах частоти побічних реакцій у пацієнтів, які приймають тільки пероральні контрацептиви.

Лікарські засоби, вплив або плазмові концентрації яких може підвищити тербінафін

У процесі досліджень за участю здорових добровольців, у яких процеси метаболізму декстрометорфану (протикашльового препарату і маркерного субстрату CYP2D6) проходили швидко, тербінафін збільшував коефіцієнт метаболічної взаємодії декстрометорфану/декстрорфану в сечі у середньому в 16-97 разів. Таким чином, застосування тербінафіну може призводити до зміни статусу швидких метаболізаторів CYP2D6 на статус повільних метаболізаторів.

У пацієнток, які одночасно приймали Тербінафін і пероральні контрацептиви, у деяких випадках відмічалася нерегулярність менструального циклу, хоча частота цих порушень залишалась у межах величин, що спостерігалися при ізольованому застосуванні оральних контрацептивів.

Тербінафін може підвищити вплив або плазмові концентрації таких лікарських засобів: кофеїн: тербінафін зменшує кліренс кофеїну, введеного внутрішньовенно, на 21 %. Тербінафін зменшує кліренс дезипраміну на 82 %.

Лікарські засоби, вплив або плазмові концентрації яких може знизити тербінафін:

тербінафін збільшував кліренс циклоспорину на 15 %.

У пацієнтів, які отримували тербінафін одночасно з варфарином, у рідкісних випадках були зареєстровані зміни показників міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) та/або протромбінового часу.

Особливості застосування

Функція печінки

Препарат Тербінафін у таблетках протипоказаний для застосування пацієнтам із хронічним або гострим захворюванням печінки. Перед призначенням препарату необхідно оцінити всі існуючі захворювання печінки. У пацієнтів з уже існуючими захворюваннями печінки кліренс тербінафіну може знижуватися приблизно на 50 %.

Гепатотоксичність може зустрічатись у пацієнтів із захворюванням печінки в анамнезі та без нього, тому рекомендується періодичний моніторинг функції печінки (через 4-6 тижнів лікування). Застосування препарату слід негайно припинити у разі підвищення активності показників функціональних печінкових тестів. У пацієнтів, які приймали тербінафін у таблетках, дуже рідко були зареєстровані випадки серйозної печінкової недостатності (деякі з них потребували пересадження печінки або мали летальний наслідок). У більшості випадків печінкової недостатності пацієнти мали серйозні основні системні захворювання, а причинно-наслідковий зв'язок із прийомом тербінафіну у таблетках був сумнівним.

Пацієнтів, які приймають Тербінафін, потрібно попередити про необхідність негайно повідомити лікаря про будь-які прояви нез'ясованої постійної нудоти, анорексії, втоми, блювання, болю у правому верхньому відділі черевної порожнини, жовтяниці, темної сечі або випорожнення світлого кольору, свербежу. Пацієнти з цими симптомами повинні припинити застосування Тербінафіну, а функцію печінки їх слід негайно оцінити.

Порушення смаку

При застосуванні тербінафіну повідомляли про порушення смаку та втрату смаку. Це може призвести до погіршення апетиту, втрати маси тіла, занепокоєння та депресивних симптомів. Якщо виникають симптоми порушення смаку, прийом препарату необхідно припинити.

Порушення нюху

Також повідомлялося про порушення та втрату нюху. Ці порушення можуть зникати після припинення терапії, але також можуть бути подовженими (більше 1 року) або постійними. Якщо спостерігається порушення нюху, застосування препарату слід припинити.

Депресивні симптоми

Протягом лікування препаратом можуть виникнути депресивні симптоми, що може потребувати лікування.

Гематологічні ефекти

Дуже рідко повідомлялося про патологічні зміни з боку системи крові (нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, панцитопенія) у пацієнтів, які приймали тербінафіну гідрохлорид у таблетках. У випадку будь-якої патологічної зміни крові у пацієнтів, які застосовували тербінафін, слід рекомендувати можливу зміну медикаментозного лікування, включаючи припинення прийому препарату.

Дерматологічні ефекти

Дуже рідко повідомлялося про появу серйозних реакцій з боку шкіри (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз) у пацієнтів, які приймали тербінафіну гідрохлорид у таблетках. У разі виникнення прогресуючих висипань на шкірі лікування тербінафіном потрібно припинити.

Препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам із псоріазом або шкірним чи системним червоним вовчаком, оскільки надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки загострення цих захворювань.

Дослідження фармакокінетики одноразової дози препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки показали, що кліренс тербінафіну може бути скорочений приблизно на 50 %.

Ниркова функція

Застосування тербінафіну пацієнтам із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв або рівень креатиніну в сироватці крові більше 300 мкмоль/л) не було вивчено належним чином, тому не рекомендується.

Загальні

Слід дотримуватися правил особистої гігієни для попередження реінфекції (з інфікованої нижньої білизни, шкарпеток, взуття тощо).

Препарат містить лактози моногідрат, тому хворим із непереносимістю галактози, лактозною недостатністю або порушенням усмоктування глюкози-галактози препарат застосовують з обережністю.

Взаємодії

Дослідження in vitro та in vivo виявили, що тербінафін є інгібітором ферменту CYP2D6. Слід ретельно контролювати стан пацієнтів, якщо вони одночасно застосовують препарати, які метаболізуються переважно за участю ферменту CYP2D6 (наприклад, трициклічні антидепресанти, β-блокатори, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, антиаритмічні препарати (включаючи клас 1А, 1В та 1С) або інгібітори моноаміноксидази типу B), особливо якщо ці препарати мають вузький терапевтичний діапазон.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Проведені на тваринах дослідження щодо токсичного впливу тербінафіну на плід та фертильність не виявили небажаних явищ.

Клінічний досвід застосування тербінафіну вагітним обмежений. У період вагітності препарат можна застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Тербінафін проникає у грудне молоко, тому у разі необхідності застосування препарату слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Даних про вплив тербінафіну на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами немає. Однак, якщо у пацієнтів виникає запаморочення як небажаний ефект на застосування препарату, слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Застосовувати внутрішньо.

Дорослі

250 мг 1 раз на добу.

Тривалість лікування залежить від характеру і тяжкості перебігу захворювання.

Діти

Огляд даних щодо безпеки перорального застосування тербінафіну дітям показав, що профіль небажаних явищ у дітей подібний до такого у дорослих. Доказів появи будь-яких нових, незвичних або більш тяжких реакцій, ніж ті, що були відзначені у дорослих пацієнтів, немає. Проте, оскільки дотепер дані щодо застосування препарату, як і раніше, обмежені, його застосування не рекомендується цій віковій категорії пацієнтів.

Інфекції шкіри

Рекомендована тривалість лікування:

- дерматофітія стоп (міжпальцева, підошовна/типу «мокасини») - 2-6 тижнів;

- трихофітія гладкої шкіри - 4 тижні;

- трихофітія промежини - 2-4 тижні;

- шкірний кандидоз - 2-4 тижні.

Повне зникнення симптомів інфекції може настати лише через декілька тижнів після виявлення відсутності збудників за допомогою лабораторного контролю.

Інфекції волосистої частини голови

Рекомендована тривалість лікування у разі грибкового ураження волосистої частини голови - 4 тижні.

Грибкове ураження волосистої частини голови спостерігається переважно у дітей.

Оніхомікоз

Тривалість лікування для більшості пацієнтів - від 6 тижнів до 3 місяців. Періоди лікування тривалістю менше 3 місяців можна передбачувати для пацієнтів з ураженням нігтів на пальцях рук, нігтів на пальцях ніг, крім великого пальця, або для пацієнтів молодшого віку. При лікуванні уражень нігтів на пальцях ніг зазвичай достатньо 3 місяців, хоча для деяких пацієнтів може бути необхідним лікування тривалістю 6 місяців або довше. Пацієнтів, яким необхідне більш тривале лікування, можна визначити за зниженою швидкістю росту нігтів протягом перших тижнів лікування.

Повне зникнення симптомів інфекції може настати лише через декілька тижнів після виявлення відсутності збудників за допомогою лабораторного контролю. Це пов'язано з відростанням здорового нігтя.

Особливі популяції

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Тербінафін у таблетках не рекомендується застосовувати пацієнтам із хронічним або активним захворюванням печінки.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Застосування тербінафіну у таблетках пацієнтам із порушеннями функції нирок не було належним чином вивчено, тому не рекомендується цій групі хворих.

Пацієнти літнього віку

Доказів того, що для пацієнтів літнього віку потрібно змінювати дозу препарату або що у них відмічаються побічні дії, які відрізняються від таких у пацієнтів молодшого віку, немає. У цій віковій групі при застосуванні препарату слід взяти до уваги можливість порушення функції печінки або нирок.

Процедура у разі пропуску прийому дози

Якщо пацієнт забув прийняти чергову дозу, наступну дозу слід прийняти якомога швидше, як тільки він про це згадає. Однак, враховуючи фармакокінетичні властивості тербінафіну, пропущену дозу не слід приймати, якщо інтервал між прийомом пропущеної дози і прийомом наступної дози становить менше 4 годин.

Діти.

Оскільки дотепер дані щодо застосування препарату дітям, як і раніше, обмежені, його не рекомендується призначати цій віковій категорії пацієнтів.

Передозування

Відомо про декілька випадків передозування (прийом внутрішньо до 5 г тербінафіну). При цьому відмічалися головний біль, нудота, біль в епігастрії і запаморочення.

Лікування: виведення препарату насамперед за допомогою активованого вугілля та застосування у разі необхідності симптоматичної терапії.

Побічні реакції

Тербінафін добре переноситься. Побічні реакції зазвичай слабко або помірно виражені та мають скороминущий характер.

З боку системи крові: нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, панцитопенія, анемія.

З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції (включаючи ангіоневротичний набряк); шкірні та системні прояви червоного вовчака; анафілактична реакція; реакції, подібні до симптомів сироваткової хвороби (у т. ч. висипання, свербіж, кропив'янка, набряк, артралгія, гарячка та набряк лімфовузлів).

З боку психіки: депресія, неспокій.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення; дисгевзія аж до втрати смаку. Порушення відчуття смаку, включаючи втрату смакових відчуттів, що зазвичай відновлюються протягом кількох тижнів після припинення застосування препарату. Дуже рідко повідомлялося про тривале порушення смаку, що іноді призводить до зменшення вживання їжі та значної втрати маси тіла. Парестезія, гіпестезія, постійна дисгевзія; гіпосмія та аносмія, у тому числі постійна аносмія та гіпосмія.

З боку органів слуху та рівноваги: вертиго, шум у вухах, туговухість, порушення слуху.

З боку органів зору: порушення зору, нечіткий зір, зниження гостроти зору.

З боку травного тракту: шлунково-кишкові симптоми (відчуття переповнення шлунка, диспепсія, нудота, біль у ділянці живота, діарея), панкреатит.

Метаболічні порушення: зниження апетиту, втрата маси тіла (внаслідок дисгевзії). Повідомлялося про тяжкі окремі випадки зменшення вживання їжі, що призводило до значної втрати маси тіла.

З боку гепатобіліарної системи: випадки серйозних порушень функції печінки, у тому числі печінкова недостатність, підвищення рівня ферментів печінки, жовтяниця, холестаз і гепатит. Якщо розвивається порушення функції печінки, лікування тербінафіном необхідно припинити. Дуже рідко надходили повідомлення про серйозну печінкову недостатність (деякі випадки з летальним наслідком або випадки, що потребували пересадки печінки). У більшості випадків печінкової недостатності пацієнти мали серйозні основні системні захворювання, а причинно-наслідковий зв'язок із прийомом тербінафіну був сумнівним.

З боку шкіри: нетяжкі форми реакції шкіри (висипання, кропив'янка), тяжкі шкірні реакції (наприклад, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, фоточутливість); алопеція; гострий генералізований екзантематозний пустульоз, псоріазоподібні висипання або загострення псоріазу, втрата волосся, хоча причинно-наслідковий зв'язок не доведений. Висипання з еозинофілією та системними симптомами. Якщо на шкірі спостерігаються висипання прогресуючого характеру, лікування препаратом необхідно припинити.

З боку кістково-м'язової системи: артралгія, міалгія, рабдоміоліз.

Загальні порушення: підвищена втомлюваність, нездужання, васкуліт, грипоподібні захворювання, пірексія.

Лабораторні показники: підвищений рівень креатинфосфокінази крові.

Інші небажані реакції на препарат, що були зареєстровані під час постмаркетингового дослідження на підставі спонтанних повідомлень.

Нижчезазначені небажані реакції на препарат були визначені на підставі постмаркетингових спонтанних реакцій та систематизуються за класами систем органів.

Оскільки повідомлення про ці реакції надходили на добровільній основі від пацієнтів, кількість яких невідома, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції, реакції, подібні до сироваткової хвороби, реакції гіперчутливості, включаючи алергічні реакції (у т. ч. анафілаксію).

З боку нервової системи: аносмія, у тому числі постійна аносмія, гіпосмія, гіпестезія, парестезія.

З боку органів зору: затуманення зору, зниження гостроти зору.

З боку судин: васкуліт.

З боку травного тракту: панкреатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання з еозинофілією та системними симптомами, ексфоліативний та бульозний дерматит.

З боку кістково-м'язової системи: рабдоміоліз.

Загальні розлади: грипоподібні захворювання.

Лабораторні показники: підвищений рівень креатинфосфокінази крові, зміни протромбінового часу (подовження, скорочення) у пацієнтів, які одночасно приймали варфарин.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 1 блістеру у пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ПАТ «Лубнифарм».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 37500, Полтавська обл., м. Лубни, вул. Барвінкова, 16.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ТЕРБИНАФИН

(TERBINAFIN)

Состав

действующее вещество: terbinafin;

1 таблетка содержит тербинафина гидрохлорида (в пересчете на тербинафин) 250 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; магния стеарат; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; полиэтиленгликоль-1500; натрия кроскармелоза.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: цельные правильные, круглые цилиндры, верхняя и нижняя поверхности которых плоские, края поверхностей скошенные, с риской для деления, белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для системного применения.

Код АТХ D01B A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Тербинафин является алиламином, который имеет широкий спектр действия против грибковых инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (например, Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. tonsurans, Т. violaceum), Microsporum (например, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum и дрожжевые грибы рода Candida (например, Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие относительно дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность относительно дрожжевых грибов в зависимости от их вида может быть фунгицидной или фунгистатической.
Тербинафин специфически служит причиной раннего этапа биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это приводит к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что служит причиной гибели клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При приеме внутрь препарат накапливается в коже, волосах и ногтях в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Фармакокинетика.

После перорального введения с учетом метаболизма после первого прохождения через печень тербинафин хорошо абсорбируется (> 70 %), а абсолютная биодоступность тербинафина составляет приблизительно 50 %. Разовая пероральная доза 250 мг тербинафина показала среднее значение максимальных концентраций (Сmax) в плазме крови 1,3 мкг/мл через 1,5 часа после приема.

При условиях стабильного состояния по сравнению с разовой дозой Сmax тербинафина была в среднем на 25 % выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) плазмы крови увеличилась в 2,3 раза. На основе роста AUC в плазме крови можно вычислить эффективный период полувыведения ~ 30 часов. Пища мало влияет на биодоступность тербинафина (повышение AUC приблизительно на 20 %), что не требует коррекции дозы.

Тербинафин активно связывается с протеинами плазмы крови (99 %). Он быстро диффундирует через дерму и концентрируется в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется в кожном сале и достигает высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже. Доказано, что тербинафин распределяется в ногтевые пластинки в течение первых недель после начала терапии.

Тербинафин быстро метаболизируется при участии не меньше 7 изоферментов цитохрома Р450, при этом основную роль играют изоферменты CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19. Не выявлены изменения равновесной концентрации Тербинафина в плазме крови в зависимости от возраста, но у пациентов с нарушениями функции почек или печени может быть замедлена скорость выведения препарата, что приводит к высшим концентрациям тербинафина в крови.

В результате биотрансформации тербинафина образовываются метаболиты, которые не имеют противогрибковой активности и выводятся преимущественно с мочой.

Фармакокинетические исследования разовой дозы у пациентов с почечным поражением (клиренс креатинина < 50 мл/мин) или с ранее существующими заболеваниями печени показали, что клиренс тербинафина может снизиться приблизительно на 50 %.

Клинические характеристики

Показания.

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton (например, Т. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum.

1. Тербинафин для перорального применения показан для лечения стригущего лишая (трихофития гладкой кожи, трихофития промежности и дерматофития стоп) в тех случаях, когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии.

2. Тербинафин для перорального применения показан для леченияонихомикоза.

Противопоказания

Гиперчувствительность к тербинафину или к вспомогательным веществам препарата.

Острые или хронические заболевания печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на тербинафин

Клиренс тербинафина в плазме крови может быть повышен препаратами, индуцирующими метаболизм, и может быть снижен препаратами, ингибирующими цитохром Р450. В случае необходимости сопутствующего лечения такими препаратами дозирование Тербинафина нужно корректировать.

Лекарственные средства, которые могут снизить влияние или плазменные концентрации тербинафина

Рифампицин увеличивал клиренс тербинафина на 100 %. Показатели AUC и Cmax снижались на 50 % и 45 % соответственно.

Лекарственные средства, которые могут увеличить влияние или плазменные концентрации тербинафина

Циметидин снижал клиренс тербинафина на 30 %.

Флуконазол увеличивал показатели Cmax и AUC тербинафина на 52 % и 69 % соответственно в связи с торможением ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении с тербинафином препаратов, угнетающих CYP2C9 и CYP3A4, таких как азольные фунгициды (кетоконазол), макролидные антибиотики и амиодарон.

Влияние тербинафина на другие лекарственные средства

Результаты исследований, проведенных in vitro и на здоровых добровольцах, показывают, что тербинафин имеет незначительный потенциал для угнетения или усиления клиренса препаратов, которые метаболизируются при участии системы цитохрома Р450 (например, терфенадина, триазолама, толбутамида или пероральных контрацептивов), за исключением тех препаратов, которые метаболизируются при участии CYP2D6.

Субстраты CYP2D6:

Исследования in vitro и in vivo выявили, что тербинафин угнетает СУР206-опосредованный метаболизм. Такие результаты больше касаются субстанций, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон. Эти данные могут быть клинически важными для пациентов, получающих препараты следующих классов: трициклические антидепрессанты, β-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1C) или ингибиторы моноаминоксидазы типа В.

Тербинафин уменьшал клиренс дезипрамина на 82 %, а AUC увеличивал в 5 раз.

В быстрых метаболизаторах CYP2D6 тербинафин увеличивал коэффициент метаболического взаимодействия декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16-97 раз. Это свидетельствует о том, что тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 в быстрых метаболизаторах CYP2D6 («экстенсивных метаболизаторах»), то есть метаболизм у этих пациентов максимально соответствует метаболизму у замедленных метаболизаторов («слабых метаболизаторов»).

Другие метаболические пути

Тербинафин увеличивает клиренс циклоспорина на 15 % (уменьшение AUC на 13 %).

Тербинафин не влияет на клиренс антипирина или дигоксина.

Никакого влияния тербинафина на фармакокинетику флуконазола не наблюдалось. К тому же не наблюдалось ни одного клинически значимого взаимодействия между тербинафином и одновременно применяемыми лекарственными средствами с возможным потенциалом взаимодействия, такими как ко-тримоксазол (триметоприм и сульфаметоксазол), зидовудин или теофиллин.

Были зарегистрированы некоторые случаи нарушения менструального цикла (межменструальное кровотечение и нерегулярный менструальный цикл) у пациенток, принимавших тербинафин одновременно с пероральными контрацептивами, хотя частота этих нарушений остается в рамках частоты побочных реакций у пациентов, принимающих только пероральные контрацептивы.

Лекарственные средства, влияние или плазменные концентрации которых может повышать тербинафин

В ходе исследований при участии здоровых добровольцев, у которых процессы метаболизма декстрометорфана (противокашлевого препарата и маркерного субстрата CYP2D6) проходили быстро, тербинафин увеличивал коэффициент метаболического взаимодействия декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16-97 раз. Таким образом, применение тербинафина может приводить к изменению статуса быстрых метаболизаторов CYP2D6 на статус замедленных метаболизаторов.

Тербинафин может повысить влияние или плазменные концентрации таких лекарственных средств:

кофеин: тербинафин уменьшает клиренс кофеина, введенного внутривенно, на 21 %. Тербинафин уменьшает клиренс дезипрамина на 82 %.

Лекарственные средства, влияние или плазменные концентрации которых может снизить тербинафин: тербинафин увеличивал клиренс циклоспорина на 15 %.

У пациентов, получавших тербинафин одновременно с варфарином, в очень редких случаях были зарегистрированы изменения показателей международного нормализованного отношения (МНО) и/или протромбинового времени.

Особенности применения

Функция печени

Препарат Тербинафин в таблетках противопоказан для применения пациентам с хроническим или острым заболеванием печени. Перед назначением препарата необходимо оценить все существующие заболевания печени. У пациентов с существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться приблизительно на 50 %.

Гепатотоксичность может встречаться у пациентов с заболеванием печени в анамнезе и без него, поэтому рекомендуется периодический мониторинг функции печени (через 4-6 недель лечения). Применение препарата следует немедленно прекратить в случае повышения активности показателей функциональных печеночных тестов. У пациентов, которые принимали тербинафин в таблетках, очень редко были зарегистрированы случаи серьезной печеночной недостаточности (некоторые из них требовали пересадки печени или имели летальный исход). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели серьезные основные системные заболевания, а причинно-следственная связь с приемом тербинафина в таблетках была сомнительной.

Пациенты, принимающие Тербинафин, должны быть предупреждены о необходимости немедленно сообщить врачу о каких-либо проявлениях неясной постоянной тошноты, анорексии, усталости, рвоты, болей в правом верхнем отделе брюшной полости, желтухи, темной мочи или испражнения светлого цвета, зуда. Пациенты с этими симптомами должны прекратить применение Тербинафина, а функцию печени пациента следует немедленно оценить.

Нарушение вкуса

При применении тербинафина сообщалось о нарушении вкуса и потери вкуса. Это может привести к ухудшению аппетита, потере массы тела, обмороку и депрессивным симптомам. Если возникают симптомы нарушения вкуса, прием препарата необходимо прекратить.

Нарушение нюха

Также сообщалось о нарушении и потере нюха. Эти нарушения могут исчезать после прекращения терапии, но также могут продолжаться (более 1 года) или быть постоянными. Если наблюдается нарушение нюха, применение препарата следует прекратить.

Депрессивные симптомы

На протяжении лечения препаратом могут возникнуть депрессивные симптомы, которые могут потребовать лечения.

Гематологические эффекты

Очень редко сообщалось о патологических изменениях со стороны крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения) у пациентов, принимавших тербинафина гидрохлорид в таблетках. В случае какого-либо патологического изменения крови у пациентов, которые применяли тербинафин, нужно рекомендовать возможное изменение медикаментозного лечения, включая прекращение приема препарата.

Дерматологические эффекты

Очень редко сообщалось о появлении серьезных реакций со стороны кожи (например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) у пациентов, принимавших тербинафина гидрохлорид в таблетках. В случае возникновения прогрессирующих высыпаний на коже лечение тербинафином следует прекратить.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам с псориазом или кожной, или системной красной волчанкой, поскольку поступали сообщения об очень редких случаях обострения этих заболеваний.

Исследования фармакокинетики однократной дозы препарата у пациентов с заболеваниями печени показали, что клиренс тербинафина может быть укорочен приблизительно на 50 %.

Почечная функция

Применение тербинафина в таблетках пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина меньше 50 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови больше 300 мкмоль/л) не было изучено надлежащим образом и поэтому не рекомендуется.

Общие

Следует придерживаться правил личной гигиены для предупреждения реинфекции (с инфицированного нижнего белья, носков, обуви и пр.).

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому больным с непереносимостью галактозы, лактозной недостаточностью или нарушениями всасывания глюкозы-галактозы препарат применяют с осторожностью.

Взаимодействия

Исследования in vitro и in vivo выявили, что тербинафин является ингибитором фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно применяют препараты, которые метаболизируются преимущественно при участии фермента CYP2D6 (например, трициклические антидепрессанты, β-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B), особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Проведенные на животных исследования относительно токсического влияния тербинафина на плод и фертильность не выявили нежелательных явлений.

Клинический опыт применения тербинафина беременным ограничен. В период беременности препарат можно применять только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Тербинафин проникает в грудное молоко, поэтому в случае необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные о влиянии тербинафина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами отсутствуют. Однако, если у пациентов возникает головокружение как нежелательный эффект на применение препарата, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применять внутрь.

Взрослые

250 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения зависит от характера и тяжести заболевания.
Дети

Обзор данных относительно безопасности перорального применения тербинафина детям показал, что профиль нежелательных явлений у детей подобен таковому у взрослых. Доказательств о появлении каких-либо новых, непривычных или более серьезных реакций, чем те, которые были отмечены у взрослых пациентов, нет. Однако, поскольку на сегодня данные по применению препарата по-прежнему ограничены, его применение не рекомендуется этой возрастной категории пациентов.

Инфекции кожи

Рекомендованная продолжительность лечения:

- дерматофития стоп (межпальцевая, подошвенная/по типу «мокасины») - 2-6 недель;

- трихофития гладкой кожи - 4 недели;

- трихофития промежности - 2-4 недели;

- кожный кандидоз - 2-4 недели.

Полное исчезновение симптомов инфекции может наступить только через несколько недель после выявления отсутствия возбудителей при помощи лабораторного контроля.

Инфекции волосистой части головы

Рекомендованная продолжительность лечения в случае грибкового поражения волосистой части головы - 4 недели.

Грибковое поражение волосистой части головы наблюдается преимущественно у детей.

Онихомикоз

Продолжительность лечения для большинства пациентов - от 6 недель до 3 месяцев.

Периоды лечения длительностью менее 3 месяцев можно предсказать для пациентов с поражением ногтей на пальцах рук, ногтей на пальцах ног, кроме большого пальца, или для пациентов младшего возраста. При лечении поражений ногтей на пальцах ног обычно достаточно 3 месяцев, хотя для некоторых пациентов может потребоваться лечение продолжительностью 6 месяцев или дольше. Пациентов, которым необходимо более длительное лечение, можно определить по сниженной скорости роста ногтей в течение первых недель лечения.

Полное исчезновение симптомов инфекции может наступить только через несколько недель после выявления отсутствия возбудителей при помощи лабораторного контроля. Это связано с отрастанием здорового ногтя.

Особые популяции

Пациенты с нарушениями функции печени

Тербинафин в таблетках не рекомендуется применять пациентам с хроническим или активным заболеванием печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применение тербинафина в таблетках пациентам с нарушениями функции почек не было должным образом изучено, поэтому не рекомендуется этой группе больных.

Пациенты пожилого возраста

Доказательств того, что для пациентов пожилого возраста нужно менять дозу препарата или что у них отмечаются побочные действия, которые отличаются от таковых у пациентов младшего возраста, нет. В этой возрастной группе при применении препарата следует принять во внимание возможность нарушения функции печени или почек.

Процедура в случае пропуска приема дозы

Если пациент забыл принять очередную дозу, следующую дозу следует принять как можно быстрее, как только он об это вспомнит. Однако, учитывая фармакокинетические свойства тербинафина, пропущенную дозу не следует принимать, если интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы составляет меньше 4 часов.

Дети.

Поскольку до сих пор данные о применении препарата детям, как и раньше, ограничены, его не рекомендуется назначать этой возрастной категории пациентов.

Передозировка

Известно о нескольких случаях передозировки (прием внутрь до 5 г тербинафина). При этом отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастрии и головокружение.

Лечение: выведение препарата в первую очередь с помощью активированного угля и применение при необходимости симптоматической терапии.

Побочные реакции

Тербинафин хорошо переносится. Побочные реакции обычно слабо и умеренно выраженные и имеют преходящий характер.

Со стороны системы крови: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции (включая ангионевротический отек); кожные и системные проявления красной волчанки; анафилактическая реакция; реакции, подобные к симптомам сывороточной болезни (в т. ч. сыпь, зуд, крапивница, отек, артралгия, лихорадка и отек лимфоузлов).

Со стороны психики: депрессия, беспокойство.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; дисгевзия вплоть до потери вкуса. Нарушение ощущения вкуса, включая потерю вкусовых ощущений, которые обычно восстанавливаются на протяжении нескольких недель после прекращения применения препарата. Очень редко сообщалось о длительном нарушении вкуса, что иногда приводит к уменьшению употребления еды и значительной потере массы тела. Парестезии, гипестезия, постоянная дисгевзия; гипосмия и аносмия, в том числе постоянная аносмия и гипосмия.

Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго, шум в ушах, тугоухость, нарушение слуха.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, нечеткое зрение, снижение остроты зрения.

Со стороны пищеварительного тракта: желудочно-кишечные симптомы (ощущение переполнения желудка, диспепсия, тошнота, боль в животе, диарея), панкреатит.

Метаболические нарушения: снижение аппетита, потеря массы тела (в результате дисгевзии). Сообщалось о тяжелых отдельных случаях уменьшения употребления еды, что приводило к значительной потере массы тела.

Со стороны гепатобилиарной системы: случаи серьезных нарушений функции печени, в том числе печеночная недостаточность, повышение уровня ферментов печени, желтуха, холестаз и гепатит. Если развивается нарушение функции печени, лечение тербинафином необходимо прекратить. Очень редко поступали сообщения о серьезной печеночной недостаточности (некоторые случаи с летальным исходом или случаи, требующие пересадки печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели серьезные основные системные заболевания, а причинно-следственная связь с приемом тербинафина была сомнительной.

Со стороны кожи: нетяжелые формы реакции кожи (высыпания, крапивница), тяжелые кожные реакции (например, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность); алопеция; острый генерализованный экзантематозный пустулез, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза, потеря волос, хотя причинно-следственная связь не доказана. Сыпь с эозинофилией и системными симптомами. Если на коже наблюдается сыпь прогрессирующего характера, лечение препаратом необходимо прекратить.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, рабдомиолиз.

Общие нарушения: повышенная усталость, недомогание, васкулит, гриппоподобные заболевания, пирексия.

Лабораторные показатели: повышенный уровень креатинфосфокиназы крови.

Другие нежелательные реакции на препарат, которые были зарегистрированы во время постмаркетингового исследования на основании спонтанных сообщения.

Нижеперечисленные нежелательные реакции на препарат были определены на основании постмаркетинговых спонтанных реакций и систематизируются по классам систем органов.

Поскольку сообщения об этих реакциях поступали на добровольной основе от пациентов, количество которых неизвестно, не всегда можно достоверно оценить их частоту.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, реакции, подобные к сывороточной болезни, реакции гиперчувствительности, включая аллергические реакции (в т. ч. анафилаксию).

Со стороны нервной системы: аносмия, в том числе постоянная аносмия, гипосмия, гипестезия, парестезия.

Со стороны органов зрения: затуманивание зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны сосудов: васкулит.

Со стороны пищеварительного тракта: панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь с эозинофилией и системными симптомами, эксфолиативный и буллезный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз.

Общие нарушения: гриппоподобные заболевания.

Лабораторные показатели: повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, изменения протромбинового времени (продолжение, сокращение) у пациентов, которые одновременно принимали варфарин.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ПАО «Лубныфарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 37500, Полтавская обл., г. Лубны, ул. Барвинкова, 16.