Тенохоп-Е

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ТЕНОХОП-E

(TENOHOPE-E)

Склад

діючі речовини: 1 таблетка містить тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг, емтрицитабіну 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry II Blue 30 K505002: лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), триацетин, індигокармін (Е 132).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-синього кольору, капсулоподібної форми, з написом «L 24» з одного боку, та гладенькі з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні лікарські засоби для лікування ВІЛ-інфекцій, комбінації.

Код АТХ J05A R03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Емтрицитабін - це нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) аналог аденозин монофосфату. Як емтрицитабін, так і тенофовір проявляють активність, що є специфічною до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B.

Емтрицитабін та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабін трифосфату та тенофовір дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що як емтрицитабін, так і тенофовір можуть повністю фософрилюватися при поєднанні у клітинах. Емтрицитабін трифосфат та тенофовір дифосфат конкурентно інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-1, що призводить до переривання ДНК ланцюга.

Як емтрицитабін, так і тенофовір дифосфат є слабким інгібітором полімерази ДНК ссавців, і немає свідчень їх мітохондріальної токсичності in vitro та in vivo.

Антивірусна активність in vitro. Синергічна антивірусна активність спостерігалася при комбінації емтрицитабіну та тенофовіру in vitro. Доповнення до синергічних ефектів спостерігали під час комбінованих досліджень з інгібіторами протеази та з нуклеозидними і ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ.

Резистентність. Резистентність спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів у зв'язку з розвитком M184V/I мутацій при емтрицитабіні або K65R мутації з тенофовіром. Не було виявлено інших шляхів резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру, зальцитабіну та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром або диданозином і призводить до зменшеної чутливості до цих засобів та до ламівудину, емтрицибіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-1, які мають мутацію K65R, слід уникати тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Пацієнти з ВІЛ-1, у яких було виявлено три або більше мутацій, пов'язаних з аналогом тимідину (thymidine analogue associated mutations - TAMs), що включали мутацію зворотної транскриптази M41L або L210W, проявляли зменшену чутливість до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після перорального прийому емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктуються, а тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється на тенофовір. Максимальні концентрації емтрицитабіну та тенофовіру спостерігаються в сироватці крові у межах від 0,5 до 3 годин після введення натще. Прийом препарату з їжею призводив до затримки приблизно на три чверті години досягнення максимальних концентрацій тенофовіру та збільшення значення AUC та Cmax тенофовіру приблизно на 35 % та 15 % відповідно при прийомі з багатою на жири або легкою їжею порівняно з прийомом натще. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом препарату з їжею.

Розподіл. Після перорального прийому емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу фумарату емтрицитабін та тенофовір розподіляються по всьому організму. In vitro зв'язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило < 4 % та не залежало від концентрації в діапазоні від 0,02 до 200 мкг/мл. Зв'язування тенофовіру in vitro з білком плазми або з білком сироватки крові становило менше 0,7 % та 7,2 % відповідно, в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація. Метаболізм емтрицитабіну є обмеженим. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснення тіолової частини з утворенням 3'‑сульфоксид діастереомерів (приблизно 9 % від дози) та кон'югації з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'‑O‑глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження in vitro показали, що ні тенофовіру дизопроксилу фумарат, ні тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Ні емтрицитабін, ні тенофовір не інгібували in vitro метаболізм препарату, що опосередковувався будь-якою з основних ізоформ CYP450 людини, що беруть участь у біотрансформації препарату. Також емтрицитабін не інгібував уридин‑5'‑дифосфоглукуроніл трансферазу - фермент, що відповідає за глюкуронідацію.

Виведення. Емтрицитабін головним чином виводиться нирками при повному визначенні досягнутої дози в сечі (приблизно 86 %) та фекаліях (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну визначалося в сечі як три метаболіти. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального введення період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.

Тенофовір головним чином виводиться нирками, як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70-80 % дози виводиться у незміненому стані з сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс було оцінено у приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального введення період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 12-18 годин.

Вік. Фармакокінетичних досліджень емтрицитабіну або тенофовіру з участю пацієнтів літнього віку (понад 65 років) не проводили.

Стать. Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів чоловічої та жіночої статі подібна.

Етнічне походження. Немає клінічно важливої фармакокінетичної різниці для емтрицитабіну у зв'язку з етнічною групою. Фармакокінетика тенофовіру не була спеціально вивчена в різних етнічних групах.

Діти. У цілому фармакокінетика емтрицитабіну у грудних дітей, дітей молодшого віку та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігається у дорослих. Дослідження фармакокінетики тенофовіру у дітей та підлітків (віком до 18 років) не проводили.

Ниркова недостатність. Існують обмежені дані з фармакокінетики емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів з порушеною функцією нирок після одночасного введення окремих препаратів або у складі комбінації. Параметри фармакокінетики головним чином визначалися після введення одноразових доз емтрицитабіну 200 мг або тенофовіру дизопроксилу 245 мг не інфікованим ВІЛ-пацієнтам з різними ступенями ниркових порушень. Ступінь ниркових порушень визначалася відповідно до початкових значень кліренсу креатиніну (КК) (нормальна функція нирок при КК > 80 мл/хв; незначні порушення при КК =3D 50‑79 мл/хв; помірні порушення при КК =3D 30-49 мл/хв та тяжкі порушення при КК =3D 10-29 мл/хв).

Середня (% CV - коефіцієнт кореляції) експозиція до емтрицитабіну збільшувалася від 12 (25 %) мкг•год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 20 (6 %) мкг•год/мл, 25 (23 %) мкг•год/мл та 34 (6 %) мкг•год/мл у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Середня (% CV) експозиція до тенофовіру збільшувалася від 2185 (12 %) мкг•год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 3064 (30 %) мкг•год/мл, 6009 (42 %) мкг•год/мл та 15 985 (45 %) мкг•год/мл у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Очікується, що збільшений інтервал дозування препарату у пацієнтів з помірними нирковими порушеннями призведе, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, до більших пікових концентрацій у плазмі крові та більш низьких рівнів Cmin. Клінічні наслідки цього невідомі.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (end‑stage renal disease - ESRD), які потребують гемодіалізу, експозиція до препарату значно збільшувалася протягом 72 годин до 53 (19 %) мкг•год/мл емтрицитабіну та протягом 48 годин до 42 857 (29 %) нг•год/мл тенофовіру.

Рекомендується змінити інтервал між прийомами препарату пацієнтам з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв. Препарат не прийнятний для пацієнтів з КК < 30 мл/хв або для тих, хто перебуває на гемодіалізі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність. Фармакокінетика препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалася. Проте малоймовірно, щоб була необхідність у коригуванні дози препарату для пацієнтів з печінковою недостатністю.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджена у пацієнтів, не інфікованих вірусом гепатиту типу В (HBV), з різними ступенями печінкової недостатності. У цілому фармакокінетика емтрицитабіну в інфікованих HBV пацієнтів була аналогічною до фармакокінетики у здорових осіб та ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Одноразову дозу 245 мг тенофовіру дизопроксилу застосовували не інфікованим ВІЛ-пацієнтам з різними ступенями порушень функції печінки, що визначалися відповідно до класифікації Чайлда-П'ю-Тюркотта (ЧПT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з печінковою недостатністю, що вказувало на те, що у цих пацієнтів немає потреби в коригуванні дози. Середні (% CV) значення Cmax та AUC0‑∞ тенофовіру становили 223 (34,8 %) нг/мл і 2050 (50,8 %) нг·год/мл відповідно в осіб без печінкових порушень порівняно з 289 (46,0 %) нг/мл та 2310 (43,5 %) нг·год/мл у пацієнтів з помірними порушеннями печінки та 305 (24,8 %) нг/мл та 2 740 (44,0 %) нг·год/мл у пацієнтів із тяжкими печінковими порушеннями.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат призначають у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-1 інфікованих дорослих (віком від 18 років).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Оскільки препарат містить емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, що були визначені з цими речовинами окремо, можуть виникнути і з Тенохоп-Е. Дослідження взаємодії були проведені тільки з участю дорослих.

Фармакокінетика стаціонарного стану емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовували разом, порівняно із введенням кожного лікарського препарату окремо.

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що імовірність взаємодій, опосередкованих CYP450, з участю емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими засобами є низькою.

Одночасне застосування не рекомендується: Через схожість з емтрицитабіном Тенохоп-Е не слід приймати одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»).

Як фіксовану комбінацію препарат не слід приймати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять будь-який з компонентів, емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Препарат не слід приймати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування препарату та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» та таблицю 1).

Лікарські препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір у першу чергу виводяться нирками, одночасне застосування препарату з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та/або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Застосування препарату слід уникати з одночасним або нещодавнім прийомом нефротоксичних лікарських засобів, наприклад з аміноглікозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром або інтерлейкіном-2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші взаємодії.

Взаємодії між компонентами препарату, інгібіторами протеази та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази подано в таблиці 1 нижче (збільшення позначено «↑», зменшення - «↓», відсутність змін - «↔», двічі на добу - «b.i.d.», 1 раз на добу - «q.d.»). Якщо можливо, 90 % довірчі інтервали вказані в дужках.

Таблиця 1

Взаємодії між компонентами Тенохопу-Е та іншими лікарськими препаратами

Дослідження, проведені з іншими лікарськими препаратами.

Емтрицитабін. In vitro емтрицитабін не інгібував метаболізм, опосередкований будь-якою з таких лізоформ CYP450 людини: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4. Емтрицитабін не інгібував фермент, що відповідав за глюкуронідацію.

Клінічно значущі взаємодії відсутні, якщо емтрицитабін застосовується одночасно з індинавіром, зидовудином, ставудином або фамцикловіром.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Одночасне застосування ламівудину, індинавіру, ефавіренцу, нельфінавіру або саквінавіру (підсиленого ритонавіру), метадону, рибавірину, рифампіцину, адефовіру, дипівоксилу або гормональних контрацептивів норгестимату/ етинілестрадіолу з тенофовіру дизопроксилу фумаратом не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Тенохоп-Е. Одночасне застосування такроліму з препаратом не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Особливості застосування

Тенохоп-Е не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими препаратами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Препарат не слід призначати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину.

Не рекомендується. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40-60 % підвищення системної експозиції до диданозину, що може збільшувати ризик пов'язаних з диданозином несприятливих явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомлялося про нечасті, іноді летальні випадки панкреатиту та лактат-ацидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов'язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування 250 мг диданозину, що вводиться разом з терапією тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов'язане з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях.

Потрійна нуклеозидна терапія.

Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином за схемою введення 1 раз на добу. Існує близька структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном, а також подібність фармакокінетики та фармакодинаміки цих двох речовин. Тому такі ж проблеми можуть спостерігатися, якщо Тенохоп-Е застосовувати з третім нуклеозидним аналогом.

Опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, які отримують Тенохоп-Е або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції, а отже, вони повинні залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів із захворюваннями, пов'язаними з ВІЛ.

Передача ВІЛ.

Оскільки не доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусним лікуванням препаратом істотно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, залишковий ризик не може бути виключений. Заходи щодо запобігання передачі повинні бути прийняті відповідно до національних рекомендацій.

Ниркові порушення.

Емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом комбінації гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну у всіх пацієнтів до початку лікування препаратом та спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці крові) кожні 2-4 тижні лікування, після 3-х місяців лікування, а потім кожні 3-6 місяців у пацієнтів, які не мають факторів ризику розвитку ниркових порушень. Стосовно пацієнтів з ризиком порушення функції нирок, включаючи пацієнтів, які раніше мали ниркові явища під час отримання адефовіру дипівоксилу, слід розглянути необхідність проведення більш частого контролю функції нирок.

Пацієнти з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), включаючи пацієнтів на гемодіалізі.

Безпека застосування тенофовіру для нирок досліджувалася тільки у пацієнтів з незначними порушеннями ниркової функції (кліренс креатиніну < 80 мл/хв). Дані обмежених клінічних досліджень вказують на те, що подовжені інтервали між прийомами не є оптимальними і можуть призводити до підвищеної токсичності і, можливо, невідповідної реакції. Більш того, в невеликому клінічному дослідженні підгрупа пацієнтів з кліренсом креатиніну між 50 та 60 мл/хв, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат у комбінації з емтрицитабіном кожні 24 години, мали в 2-4 рази вищу експозицію до тенофовіру та зазнавали погіршення функції нирок (див. розділ «Фармакокінентика»). Тому, потрібна ретельна оцінка співвідношення користі-ризику, якщо препарат застосовують пацієнтам з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв, та ретельний контроль функції нирок. Окрім цього, слід ретельно спостерігати за клінічною реакцією на лікування у пацієнтів, які отримують препарат з подовженими інтервалами між прийомами. Застосування препарату Тенохоп-Е не рекомендується пацієнтам з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який отримує препарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно також розглянути необхідність припинення лікування препаратом пацієнтів із кліренсом креатиніну, зменшеним до < 50 мл/хв, або із рівнем фосфату в сироватці крові, зменшеним до < 1 мг/дл (0,32 ммоль/л). Переривання лікування препаратом Тенохоп Е також слід розглядати у разі прогресуючого зниження функцій нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Слід уникати застосування Тенохоп-Е з одночасним або нещодавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного застосування препарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Випадки гострої ниркової недостатності після початку прийому високих доз або декількох нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) були зареєстровані у пацієнтів з факторами ризику порушення функції нирок. У разі супутнього прийому препарату з НПЗП функцію нирок слід уважно контролювати.

Більш високий ризик погіршення функції нирок спостерігається у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з інгібітором протеази, стимульованим ритонавіром або кобіцистатом. Ці пацієнти потребують чіткого контролю за функцією нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів з факторами ризику нирок необхідно ретельно прорахувати одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату зі стимульованим інгібітором протеази.

Пацієнти з мутаціями штаму ВІЛ-1. Слід уникати застосування препарату пацієнтам, яких вже лікували антиретровірусними препаратами, зі штамами ВІЛ-1, що мають мутацію K65R (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Вплив на кістки.

У ході дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату із ставудином у комбінації з ламівудином та іфавіренцом у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали незначне зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. Зменшення мінеральної щільності кісток хребта та зміни біомаркерів кістки порівняно з початковими значеннями були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат до 144 тижнів. Зменшення мінеральної щільності кістки стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігалося підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень стану кістки від норми.

Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов'язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, тоді слід отримати відповідні консультації.

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B або C.

Пацієнти з хронічним гепатитом типів B або C, які проходять антиретровірусну терапію, зазнають підвищеного ризику тяжких та потенційно летальних несприятливих реакцій з боку печінки.

Лікарям слід звернутися до поточних рекомендацій з лікування ВІЛ стосовно оптимального контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типу B (HBV).

У випадку супутньої антивірусної терапії у зв'язку з гепатитом B або C необхідно також звертатися до відповідних інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Безпека та ефективність препарату не була встановлена стосовно лікування хронічного інфікування HBV. У фармакодинамічних дослідженнях емтрицитабін та тенофовір окремо та в комбінації продемонстрували активність проти HBV (див. розділ «Фамакодинаміка»). Обмежений клінічний досвід вказує на те, що емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат виявляють активність проти HBV при застосуванні у антиретровірусній комбінованій терапії для контролю ВІЛ-інфекції.

Припинення лікування препаратом пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов'язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом Тенохопу-Е, має бути встановлений пильний нагляд шляхом як клінічного, так і подальшого лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки.

Безпечність та ефективність препарату не були встановлені у пацієнтів зі значними порушеннями функції печінки, що існували раніше. Фармакокінетика препарату у пацієнтів з печінковими порушеннями не досліджувалася. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у пацієнтів з печінковими порушеннями, для цих пацієнтів немає потреби коригувати дозу. Зважаючи на мінімальний печінковий метаболізм та нирковий шлях виведення емтрицитабіну, є малоймовірним, що пацієнти з печінковим порушення будуть потребувати коригування дози препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, то стосовно таких пацієнтів слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Лактатацидоз.

Про лактатацидоз, що зазвичай пов'язаний із жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають доброякісні симптоми з боку системи травлення (нудоту, блювання та біль у животі), неспецифічне нездужання, втрату апетиту, втрату маси тіла, респіраторні симптоми (часте та (або) глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість). Лактатацидоз має високу летальність і може бути пов'язаний з панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю. Взагалі лактатацидоз спостерігається після кількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеозиду потрібно припинити у випадку симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного або молочного ацидозу, поступово зростаючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази.

Слід бути обережним при застосуванні аналогів нуклеозиду будь-якому пацієнту (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювання печінки та жирової дегенерації печінки (включаючи певні лікарські засоби та алкоголь). Лікування пацієнтів, які мають супутнє інфікування гепатитом C, альфа-інтерфероном та рибавірином, може становити особливий ризик.

За пацієнтами з підвищеним ризиком слід ретельно спостерігати.

Ліподистрофія.

У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією КАРТ була пов'язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія). Наслідки цих явищ на теперішній час невідомі. Знання про механізми неповні. Було висунуто гіпотезу про зв'язок між вісцеральним ліпоматозом і інгібіторами протеази та ліпоатрофією і нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Підвищений ризик ліподистрофії був пов'язаний з окремими факторами, такими як літній вік, і з пов'язаними з препаратом факторами, такими як більша тривалість антиретровірусного лікування, та з пов'язанимими з цим порушеннями метаболізму. Клінічне дослідження має включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирів. Слід звернути увагу на показники ліпідів сироватки крові натще та на рівень глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід контролювати порушення метаболізму ліпідів (див. розділ «Побічні реакції»).

Тенофовір структурно належить до аналогів нуклеозиду, отже, ризик ліподистрофії виключити не можна. Проте результати 144‑тижневих клінічних досліджень з участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не лікувалися антиретровірусними засобами, вказують на те, що ризик ліподистрофії у разі застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату був меншим, ніж при прийомі ставудину, якщо його застосовували разом з ламівудином та ефавіренцом.

Порушення мітохондріальної функції.

Було показано in vitro та in vivo, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). На даний час невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду в утробі, навіть ВІЛ-негативні діти, мають пройти подальше клінічне та лабораторне обстеження для виявлення можливого порушення мітохондріальної функції у випадку відповідних ознак або симптомів. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації використовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може спричинити серйозні клінічні стани або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний реніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та, у разі необхідності, призначати лікування.

Повідомлялося також про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), що відбуваються в умовах імунної реактивації; однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть відбутися через багато місяців після початку лікування.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із супутньою інфекцією вірусу гепатиту B може виникнути загострення гепатиту, пов'язане з синдромом імунної реактивації після початку антиретровірусної терапії.

Остеонекроз.

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), про випадки остеонекрозу найчастіше спостерігалися у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та (або) тривалим впливом КАРТ. Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Пацієнти літнього віку.

Дія препарату у пацієнтів віком понад 65 років не вивчалася. Пацієнти літнього віку частіше мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів літнього віку препаратом.

Тенохоп-Е містить лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення глюкозо-галактозного всмоктування не повинні приймати цей препарат.

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Вагітність.

Невелика кількість даних про вагітних (300-1000 наслідків вагітності) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов'язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Тому застосування препарату у період вагітності можливе тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю.

Емтрицитабін та тенофовір були виявлені у грудному молоці людини. Немає достатньо інформації про наслідки дії емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/немовлят, тому препарат не слід застосовувати у період годування груддю.

Як правило, не рекомендується ВІЛ-інфікованим жінкам годувати груддю своїх дітей за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керування автомобілем або роботу з іншими механізмами не проводили. Проте пацієнти мають бути проінформовані, що під час лікування як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилу фумаратом повідомлялося про запаморочення.

Спосіб застосування та дози

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дозування

Рекомендована доза препарату - 1 таблетка перорально 1 раз на добу. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом препарату з їжею. Навіть легка їжа покращує всмоктування тенофовіру з комбінованої таблетки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку. Немає доступних даних, на основі яких можна давати рекомендації стосовно дозування для пацієнтів віком понад 65 років. Проте немає необхідності в коригуванні рекомендованої добової дози для дорослих, якщо тільки відсутні докази ниркової недостатності.

Ниркові порушення. Емтрицитабін та тенофовір виводяться із сечею, і експозиція до емтрицитабіну та тенофовіру збільшується у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Існують обмежені дані стосовно безпеки та ефективності препарату у пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 50 мл/хв), а дані з безпеки при незначній нирковій недостатності (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) ще не оцінено. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю можна застосовувати препарат, тільки якщо потенційна користь лікування вважається такою, що переважає потенційні ризики. Для пацієнтів з нирковою недостатністю може стати необхідним ретельне спостереження за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30 та 49 мл/хв рекомендується коригування інтервалу між прийомами препарату. Це коригування дозування не було підтверджено клінічно, тому цих пацієнтів слід ретельно спостерігати за клінічною реакцією (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування»).

Незначні ниркові порушення (кліренс креатиніну 50‑80 мл/хв). Приймати по 1 таблетці 1 раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Помірні ниркові порушення (кліренс креатиніну 30‑49 мл/хв). Рекомендується прийом препарату кожні 48 годин (див. розділ «Особливості застосування»).

Тяжкі ниркові порушення (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі. Препарат не рекомендується для пацієнтів з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози.

Печінкові порушення. Коригування дози не потрібне. Якщо прийом препарату припиняється у пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та вірусним гепатитом типу B (HBV), слід проводити ретельний моніторинг стану таких пацієнтів для виявлення ознак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Якщо пацієнти мають труднощі з ковтанням, таблетку можна подрібнити приблизно в 100 мл води, апельсинового або виноградного соку та одразу прийняти.

Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату, і з моменту належного прийому пройшло не більше 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти препарат із їжею та продовжити дотримуватися звичайного розкладу прийому препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату, і з моменту належного прийому пройшло більше 12 годин, тобто майже настав час приймати наступну дозу препарату, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, необхідно продовжити прийом препарату у звичайному режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату у пацієнта виникало блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникало у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому препарату, приймати ще 1 таблетку немає потреби.

Діти.

Не рекомендується застосовувати Тенохоп-Е пацієнтам віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність застосування препарату не встановлені для цієї вікової групи.

Передозування

Якщо сталося передозування, за пацієнтом потрібно спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), у разі необхідності слід застосовувати стандартне підтримувальне лікування.

До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру можуть бути виведені за допомогою гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Побічні реакції

Профіль безпеки.

Найчастішими побічними реакціями, імовірно пов'язаними з емтрицитабіном та/або тенофовіру дизопроксилу фумаратом, були нудота (12 %) і діарея (7 %). Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у цьому дослідженні відповідав попередньому досвіду з цими речовинами, коли кожна застосована окремо з іншими антиретровірусними препаратами.

У пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, спостерігалися рідкісні випадки ниркової недостатності, ниркової неефективності та проксимальної ниркової тубулопатії (у тому числі синдром Фанконі), що іноді призводить до кісткової аномалії (нечасто сприяє переломам). Пацієнтам, які отримують препарат, рекомендується проводити моніторинг функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Ліподистрофія пов'язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та емтрицитабіном (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину, оскільки це може призвести до підвищення ризику побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактат-ацидозом, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Припинення терапії препаратом у пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов'язане з тяжкими загостреннями гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Зведена таблиця побічних реакцій

Побічні реакції, що, можливо, були пов'язані із впливом компонентів препарату і спостерігалися у клінічних дослідженнях та після виходу препарату на ринок, зазначені у таблиці 2 нижче за системами органів організму та частотою. У межах кожної групи за частотою небажані явища наведені у порядку зменшення проявів. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) або рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблиця 2

Побічні реакції, пов'язані з окремими компонентами Тенохоп-Е

1 Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов'язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у разі відсутності цього захворювання.

2 Анемія була частою, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) була дуже частою, коли емтрицитабін застосовували педіатричним пацієнтам.

3 Ця побічна реакція була визначена під час постмаркетингових спостережень, але не спостерігалася у рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих або клінічних дослідженнях лікування ВІЛ емтрицитабіном дітей, або в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях чи програмі розширеного доступу тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали емтрицитабін у межах рандомізованих контрольованих клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n =3D 1563) або тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах рандомізованих контрольованих клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n =3D 7319).

Опис вибраних побічних реакцій

Ниркова недостатність. Оскільки препарат Тенохоп-Е може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Проксимальна ниркова тубулопатія в цілому була вилікувана або спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких ВІЛ-інфікованих пацієнтів зниження кліренсу креатиніну в повному обсязі не зникло, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад, у пацієнтів з початковими факторами ризику ниркових порушень, у пацієнтів з прогресуючим ВІЛ-захворюванням або у пацієнтів, які отримують супутнє лікування нефротоксичними препаратами) мають підвищений ризик виникнення неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з диданозином. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до посилення на 40-60 % впливу дії диданозину, що може збільшити ризик виникнення побічних реакцій, пов'язаних із диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактат-ацидозом, іноді з летальним наслідком.

Ліпіди, ліподистрофія та метаболічні порушення: КАРТ була пов'язана з метаболічними відхиленнями від норми, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолістеринемія, інсулінова резистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

КАРТ була пов'язана з перерозподілом жирів в організмі ВІЛ-інфікованих пацієнтів (ліподистрофія), включаючи втрату периферичного та лицьового підшкірного жиру, підвищену кількість внутрішньочеревного та нутрощевого жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці (бичачий горб) (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса); однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть відбутися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або яким тривалий час застосовували комбіновану антиретровірусну терапію (CART). Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Застосування препарату Тенохоп-Е пацієнтам віком від 65 років не вивчали. Пацієнти літнього віку більш схильні до зниження ниркової функції, тому під час лікування препаратом пацієнтів літнього віку слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується уважно контролювати ниркову функцію у всіх дорослих із нирковою недостатністю, котрі приймають Тенохоп-Е (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливі застосування», «Спосіб застосування та дози»). Приймати Тенохоп-Е не рекомендується педіатричним пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Особливі застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти із супутніми інфекціями ВІЛ/вірусу гепатиту типу B або типу C. У дослідження GS-01-934 тільки обмежена кількість пацієнтів була водночас інфікована вірусом гепатиту типу В (n=3D13) або вірусом гепатиту типу С (n=3D26). Профіль побічних реакцій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ/вірусом гепатиту типу В або ВІЛ/вірусом гепатиту типу С, був аналогічним тому, що спостерігався у пацієнтів, інфікованих ВІЛ без супутньої інфекції. Проте, як слід очікувати в цій популяції пацієнтів, підвищення рівня аспартаттрансамінази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) спостерігалося частіше, ніж у загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення лікування у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту типу В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 оС в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30 таблеток у флаконі, по 1 флакону у картонній упаковці.

Категорія відпуску. за рецептом.

Виробник.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Фаза IІ, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 і 30, Сюрвей №366, Прем'єр Індастріал Істейт, Качигам, Даман, 396210, Індія.