Тенохоп-Е

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТЕНОХОП- E

(TENOHOPE-E)

Состав

действующие вещества: 1 таблетка содержит тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг, емтрицитабину 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизований, натрию кроскармелоза, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, Opadry II Blue 30 K505002: лактозы моногидрат, гипромелоза, титану диоксид(E 171), триацетин, индигокармин(Е 132).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-синего цвета, капсулоподибной формы, с надписью "L 24" с одной стороны, и гладкие из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные лекарственные средства для лечения Вич-инфекций, комбинации.

Код АТХ J05A R03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамични эффекты. Емтрицитабін - это нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат превращается in vivo на тенофовир, нуклеозид монофосфат(нуклеотид) аналог аденозин монофосфата. Как емтрицитабин, так и тенофовир проявляют активность, которая является специфической к вирусу иммунодефицита человека(ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2) и вируса гепатита B.

Емтрицитабін и тенофовир фосфорилюються клеточными ферментами с образованием емтрицитабин трифосфату и тенофовир дифосфату соответственно. Исследование in vitro показали, что как емтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фософрилюватися при сочетании в клетках. Емтрицитабін трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно ингибують обратную транскриптазу ВІЛ- 1, что приводит к прерыванию ДНК цепи.

Как емтрицитабин, так и тенофовир дифосфат является слабым ингибитором полимерази ДНК млекопитающих, и нет свидетельств их митохондриальной токсичности in vitro и in vivo.

Антивирусная активность in vitro. Синергичная антивирусная активность наблюдалась при комбинации емтрицитабину и тенофовиру in vitro. Дополнения к синергичным эффектам наблюдали во время комбинированных исследований с ингибиторами протеазы и из нуклеозидними и ненуклеозидними аналогами ингибиторов обратной транскриптази ВИЧ.

Резистентность. Резистентность наблюдалась in vitro и у некоторых ВІЛ-1-інфікованих пациентов в связи с развитием M184V/I мутаций при емтрицитабини или K65R мутации из тенофовиром. Не было выявлено других путей резистентности к емтрицитабину или тенофовиру. Емтрицитабін-резистентні вирусы с мутацией M184V/I были крос-резистентними к ламивудину, но хранили чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру, зальцитабину и зидовудину. Мутация K65R может также быть отобрана абакавиром или диданозином и приводит к уменьшенной чувствительности к этим средствам и к ламивудину, емтрицибину и тенофовиру. Пациентам из ВІЛ- 1, которые имеют мутацию K65R, следует избегать тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Пациенты из ВІЛ- 1, в которых было выявлено три или больше мутации, связанные с аналогом тимидина(thymidine analogue associated mutations - TAMs), что включали мутацию обратной транскриптази M41L или L210W, проявляли уменьшенную чувствительность к тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема емтрицитабин и тенофовиру дизопроксилу фумарат быстро всасываются, а тенофовиру дизопроксилу фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации емтрицитабину и тенофовиру наблюдаются в сыворотке крови в пределах от 0,5 до 3 часов после введения натощак. Прием препарата с едой приводил к задержке приблизительно на три четверти часа достижения максимальных концентраций тенофовиру и увеличения значения AUC и Cmax тенофовиру приблизительно на 35 % и 15 % соответственно при приеме с богатой на жиры или легкой едой сравнительно с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовиру рекомендуется прием препарата с едой.

Распределение. После перорального приема емтрицитабину или тенофовиру дизопроксилу фумарата емтрицитабин и тенофовир распределяются по всему организму. In vitro связывания емтрицитабину с белками плазмы крови человека представляло < 4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Связывание тенофовиру in vitro с белком плазмы или с белком сыворотки крови представляло менее 0,7 % и 7,2 % соответственно, в диапазоне концентраций тенофовиру от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация. Метаболизм емтрицитабину является ограниченным. Биотрансформация емтрицитабину включает окисает тиоловой части с образованием 3'‑сульфоксид диастереомерив(приблизительно 9 % от дозы) и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 2'‑O‑глюкурониду(приблизительно 4 % дозы). Исследование in vitro показали, что ни тенофовиру дизопроксилу фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Ни емтрицитабин, ни тенофовир не ингибували in vitro метаболизм препарата, который опосредствовал любой из основных изоформ CYP450 человека, что участвуют в биотрансформации препарата. Также емтрицитабин не ингибував уридин‑5'‑дифосфоглукуронил трансферазу - фермент, который отвечает за глюкуронидацию.

Выведение. Емтрицитабін главным образом выводится почками при полном определении достигнутой дозы в моче(приблизительно 86 %) и фекалиях(приблизительно 14 %). 13 % дозы емтрицитабину определялось в моче как три метаболити. Системный клиренс емтрицитабину в среднем представлял 307 мл/мин. После перорального введения период полувыведения емтрицитабину представляет приблизительно 10 часы.

Тенофовір главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80 % дозы выводится в неизмененном состоянии с мочой. Мнимый средний клиренс тенофовиру представляет приблизительно 307 мл/мин. Почечный клиренс был оценен в приблизительно 210 мл/хв, что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярна секреция является важной частью выведения тенофовиру. После перорального введения период полувыведения тенофовиру представляет приблизительно 12-18 часы.

Возраст. Фармакокінетичних исследований емтрицитабину или тенофовиру с участием пациентов пожилого возраста(свыше 65 лет) не проводили.

Пол. Фармакокинетика емтрицитабину и тенофовиру у пациентов мужского и женского пола подобна.

Этническое происхождение. Нет клинически важной фармакокинетичной разницы для емтрицитабину в связи с этнической группой. Фармакокинетика тенофовиру не была специально изучена в разных этнических группах.

Деть. В целом фармакокинетика емтрицитабину у грудных детей, детей младшего возраста и подростков(в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) подобна той, которая наблюдается у взрослых. Исследования фармакокинетики тенофовиру у детей и подростков(в возрасте до 18 лет) не проводили.

Почечная недостаточность. Существуют ограниченные данные из фармакокинетики емтрицитабину и тенофовиру у пациентов с нарушенной функцией почек после одновременного введения отдельных препаратов или в составе комбинации. Параметры фармакокинетики главным образом определялись после введения одноразовых доз емтрицитабину 200 мг или тенофовиру дизопроксилу 245 мг не инфицированным пациентам ВИЧ с разными степенями почечных нарушений. Степень почечных нарушений определялась в соответствии с начальными значениями клиренса креатинина(КК) (нормальная функция почек при КК > 80 мл/хв; незначительные нарушения при КК =3D 50‑79 мл/хв; умеренные нарушения при КК =3D 30-49 мл/хв и тяжелые нарушения при КК =3D 10-29 мл/хв).

Средняя(% CV - коэффициент корреляции) экспозиция к емтрицитабину увеличивалась от 12(25 %) мкг-год/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20(6 %) мкг-год/мл, 25(23 %) мкг-год/мл и 34(6 %) мкг-год/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя(% CV) экспозиция к тенофовиру увеличивалась от 2185(12 %) мкг-год/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064(30 %) мкг-год/мл, 6009(42 %) мкг-год/мл и 15 985(45 %) мкг-год/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличенный интервал дозирования препарата у пациентов с умеренными почечными нарушениями приведет, сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек, к большим пиковым концентрациям в плазме крови и низших уровней Cmin. Клинические последствия этого неизвестны.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек(end‑stage renal disease - ESRD), которые нуждаются гемодиализа, экспозиция к препарату значительно увеличивалась в течение 72 часов до 53(19 %) мкг-год/мл емтрицитабину и в течение 48 часов до 42 857(29 %) нг-год/мл тенофовиру.

Рекомендуется изменить интервал между приемами препарата пациентам с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин. Препарат не приемлем для пациентов из КК < 30 мл/хв или для тех, кто находится на гемодиализе(см. раздел "Способ применения и дозы").

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовалась. Однако маловероятно, чтобы была необходимость в корректировке дозы препарата для пациентов с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика емтрицитабину не исследована у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита типа В(HBV), с разными степенями печеночной недостаточности. В целом фармакокинетика емтрицитабину в инфицированных HBV пациентов была аналогичной к фармакокинетике у здоровых лиц и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Одноразовую дозу 245 мг тенофовиру дизопроксилу применяли не инфицированным пациентам ВИЧ с разными степенями нарушений функции печенки, которые определялись в соответствии с классификацией Чайлда-П'ю-Тюркотта(ЧПT). Параметры фармакокинетики тенофовиру существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на то, что у этих пациентов нет потребности в корректировке дозы. Средние(% CV) значения Cmax и AUC0‑∞ тенофовиру представляли 223(34,8 %) нг/мл и 2050(50,8 %) нг·год/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений сравнительно с 289(46,0 %) нг/мл и 2310(43,5 %) нг·год/мл у пациентов с умеренными нарушениями печенки и 305(24,8 %) нг/мл и 2 740(44,0 %) нг·год/мл у пациентов с тяжелыми печеночными нарушениями.

Клинические характеристики

Показание

Препарат назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВІЛ- 1 инфицированных взрослых(в возрасте от 18 лет).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку препарат содержит емтрицитабин и тенофовиру дизопроксилу фумарат, любые взаимодействия, которые были определены с этими веществами отдельно, могут возникнуть и из Тенохоп-Е. Исследования взаимодействия были проведены только с участием взрослых.

Фармакокинетика стационарного состояния емтрицитабину и тенофовиру не испытывала влияния, если емтрицитабин и тенофовиру дизопроксилу фумарат применяли вместе, в сравнении с введением каждого лекарственного препарата отдельно.

Исследование in vitro и клинического фармакокинетичной взаимодействия показали, что вероятность взаимодействий, опосредствованных CYP450, с участием емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата с другими лекарственными средствами является низкой.

Одновременное приложение не рекомендуется: Через сходство из емтрицитабином Тенохоп-Е не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидину, такими как ламивудин(см. раздел "Особенности применения").

Как фиксированную комбинацию препарат не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, которые содержат любой из компонентов, емтрицитабин или тенофовиру дизопроксилу фумарат.

Препарат не следует принимать одновременно с адефовиру дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение препарата и диданозину не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения" и таблицу 1).

Лекарственные препараты, которые выводятся почками. Поскольку емтрицитабин и тенофовир в первую очередь выводятся почками, одновременное применение препарата с другими лекарственными средствами, которые выводятся путем активной тубулярной секреции(например цидофовир), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови емтрицитабину та/або лекарственных средств, которые применяются одновременно, через конкуренцию за этот путь выведения.

Применения препарата следует избегать с одновременным или недавним приемом нефротоксических лекарственных средств, например с аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином- 2(см. раздел "Особенности применения").

Другие взаимодействия.

Взаимодействия между компонентами препарата, ингибиторами протеазы и нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази поданы в таблице 1 ниже(увеличение обозначено "↑", уменьшение - "↓", отсутствие изменений - "↔", дважды на сутки - "b.i.d"., 1 раз в сутки - "q.d".). Если возможно, 90 % доверительные интервалы указаны в скобках.

Таблица 1

Взаимодействия между компонентами Тенохопу-Е и другими лекарственными препаратами

Исследования, проведенные с другими лекарственными препаратами.

Емтрицитабін. In vitro емтрицитабин не ингибував метаболизм, опосредствованный любой из таких лизоформ CYP450 человека, : 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Емтрицитабін не ингибував фермент, который отвечал за глюкуронидацию.

Клинически значимые взаимодействия отсутствуют, если емтрицитабин применяется одновременно с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Одновременное применение ламивудину, индинавиру, ефавиренцу, нельфинавиру или саквинавиру(усиленного ритонавиру), метадону, рибавирину, рифампицину, адефовиру, дипивоксилу или гормональных контрацептивов норгестимату/ етинилестрадиолу из тенофовиру дизопроксилу фумаратом не приводило в результате к любой фармакокинетичной взаимодействия, которое имеет клиническое значение.

Тенохоп-Е. Одновременное применение такролиму с препаратом не приводило в результате к любой фармакокинетичной взаимодействия, которое имеет клиническое значение.

Особенности применения

Тенохоп-Е не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, которые содержат емтрицитабин, тенофовиру дизопроксилу фумарат или другие аналоги цитидину, такие как ламивудин(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Препарат не следует назначать одновременно с адефовиру дипивоксилом.

Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину.

Не рекомендуется. Одновременное введение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину приводит 40-60 % повышение до системной экспозиции к диданозину, что может увеличивать риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактат-ацидозу. Одновременное введение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину в дозе 400 мг на сутки было связано со значительным уменьшением количеству клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, которое повышает фосфорилированный(то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирование 250 мг диданозину, что вводится вместе с терапией тенофовиру дизопроксилу фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологический неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях.

Тройная нуклеозидна терапия.

Приходили сообщения о высокой частоте вирусологический неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии, если тенофовиру дизопроксилу фумарат сочетал из ламивудином и абакавиром, а также из ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Существует близкое структурное подобие между ламивудином и емтрицитабином, а также подобие фармакокинетики и фармакодинамики этих двух веществ. Поэтому такие же проблемы могут наблюдаться, если Тенохоп-Е применять с третьим нуклеозидним аналогом.

Оппортунистичные инфекции.

У пациентов, которые получают Тенохоп-Е или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистичных инфекций и других осложнений Вич-инфекции, а следовательно, они должны оставаться под пристальным клиническим надзором врачей, которые имеют опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ.

Передача ВИЧ.

Поскольку не доказано, что эффективное притеснение вируса антиретровирусным лечением препаратом существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Мероприятия относительно предотвращения передачи должны быть приняты в соответствии с национальными рекомендациями.

Почечные нарушения.

Емтрицитабін и тенофовир главным образом выводятся почками путем комбинации гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции. Приходили сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию(включая синдром Фанконі) при применении тенофовиру дизопроксилу фумарата в клинической практике(см. раздел "Побочные реакции").

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов к началу лечения препаратом и наблюдения за функцией почек(клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) каждые 2-4 недели лечение, после 3-х месяцев лечения, а потом каждые 3-6 месяцы у пациентов, которые не имеют факторов риска развития почечных нарушений. Относительно пациентов с риском нарушения функции почек, включая пациентов, которые раньше имели почечные явления во время получения адефовиру дипивоксилу, следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 80 мл/хв), включая пациентов на гемодиализе.

Безопасность применения тенофовиру для почек исследовалась только у пациентов с незначительными нарушениями почечной функции(клиренс креатинина < 80 мл/хв). Данные ограниченных клинических исследований указывают на то, что продленные интервалы между приемами не являются оптимальными и могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, несоответственно реакции. Больше того, в небольшом клиническом исследовании подгруппа пациентов с клиренсом креатинина между 50 и 60 мл/хв, которые получали тенофовиру дизопроксилу фумарат в комбинации из емтрицитабином каждые 24 часы, имели в 2-4 разы высшую экспозицию к тенофовиру и испытывали ухудшение функции почек(см. раздел "Фармакокінентика"). Тому, нужна тщательная оценка соотношения пользы-риска, если препарат применяют пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/хв, и тщательный контроль функции почек. Кроме этого, следует тщательным образом наблюдать за клинической реакцией на лечения у пациентов, которые получают препарат с продленными интервалами между приемами. Применение препарата Тенохоп-Е не рекомендуется пациентам с тяжелыми почечными нарушениями(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и пациентам, которые нуждаются гемодиализа, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл(0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшен к < 50 мл/хв у любого пациента, который получает препарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калию в крови и концентрации глюкозы в моче(см. раздел "Побочные реакции"). Нужно также рассмотреть необходимость прекращения лечения препаратом пациентов с клиренсом креатинина, уменьшенным к < 50 мл/хв, или с уровнем фосфата в сыворотке крови, уменьшенным к < 1 мг/дл(0,32 ммоль/л). Прерывание лечения препаратом Тенохоп Е также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функций почек, если не было выявлено ни одной другой причины.

Следует избегать применения Тенохоп-Е с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Если одновременного применения препарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП) были зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. В случае сопутствующего приема препарата из НПЗП функцию почек следует внимательно контролировать.

Высший риск ухудшения функции почек наблюдается у пациентов, которые получали тенофовиру дизопроксилу фумарат в сочетании с ингибитором протеазы, стимулируемым ритонавиром или кобицистатом. Эти пациенты нуждаются четкого контроля за функцией почек(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Для ВІЛ-1-інфікованих пациентов с факторами риска почек необходимо тщательным образом просчитать одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата со стимулируемым ингибитором протеазы.

Пациенты с мутациями штамма ВІЛ- 1. Следует избегать применения препарата пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, со штаммами ВІЛ- 1, что имеют мутацию K65R(см. раздел "Фармакодинамика").

Влияние на кости.

В ходе исследования, в котором сравнивали действие тенофовиру дизопроксилу фумарата из ставудином в комбинации из ламивудином и ифавиренцом у пациентов, которые раньше не принимали антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали незначительное уменьшение минеральной плотности кости бедра и хребта. Уменьшения минеральной плотности костей хребта и изменения биомаркеров кости сравнительно с начальными значениями были значительно больше в группе, которая получала тенофовиру дизопроксилу фумарат до 144 недель. Уменьшения минеральной плотности кости бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений состояния кости от нормы.

Костные аномалии(что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатиею(см. раздел "Побочные реакции"). Если возникает подозрение на костные аномалии, тогда следует получить соответствующие консультации.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C.

Пациенты с хроническим гепатитом типов B или C, которые проходят антиретровирусную терапию, испытывают повышенный риск тяжелых и потенциально летальных неблагоприятных реакций со стороны печенки.

Врачам следует обратиться к текущим рекомендациям из лечения ВИЧ относительно оптимального контроля Вич-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типа B(HBV).

В случае сопутствующей антивирусной терапии в связи с гепатитом B или C необходимо также обращаться к соответствующим инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств.

Безопасность и эффективность препарата не была установлена относительно лечения хронического инфицирования HBV. В фармакодинамичних исследованиях емтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против HBV(см. раздел "Фамакодинаміка"). Ограниченный клинический опыт указывает на то, что емтрицитабин и тенофовиру дизопроксилу фумарат обнаруживают активность против HBV при применении в антиретровирусной комбинированной терапии для контроля Вич-инфекции.

Прекращение лечения препаратом пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением хода гепатита. За пациентами, которые имеют сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и которые прекращают прием Тенохопу-Е, должен быть установлен пристальный надзор путем как клинического, так и дальнейшего лабораторного исследования по крайней мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправданным возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печенки или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

Болезни печенки.

Беспечность и эффективность препарата не были установлены у пациентов со значительными нарушениями функции печенки, которые существовали раньше. Фармакокинетика препарата у пациентов с печеночными нарушениями не исследовалась. Фармакокинетика тенофовиру изучена у пациентов с печеночными нарушениями, для этих пациентов нет потребности корректировать дозу. Принимая во внимание минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения емтрицитабину, является маловероятным, что пациенты с печеночным нарушения будут нуждаться корректировки дозы препарата(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты, у которых раньше были нарушения функции печенки, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печенки, то относительно таких пациентов следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Лактатацидоз.

О лактатацидоз, что обычно связан с жировой дегенерацией печенки, сообщалось при применении аналогов нуклеозидив. Ранние симптомы(симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны системы пищеварения(тошноту, блюет и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы(частое и(или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы(включая двигательную слабость). Лактатацидоз имеет высокую летальность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. Вообще лактатацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозиду нужно прекратить в случае симптоматической гиперлактатемии и метаболического или молочного ацидоза, постепенно растущей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансферази.

Следует быть осторожным при применении аналогов нуклеозиду любому пациенту(особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печенки и жировой дегенерации печенки(включая определены лекарственные средства и алкоголь). Лечения пациентов, которые имеют сопутствующее инфицирование гепатитом C, альфа-интерфероном и рибавирином, может представлять особенный риск.

За пациентами с повышенным риском следует тщательным образом наблюдать.

Липодистрофия.

У пациентов с Вич-инфекцией КАРТ была связана с перераспределением жира в организме(липодистрофия). Последствия этих явлений на настоящее время неизвестны. Знание о механизмах неполных. Была выдвинута гипотеза о связи между висцеральним липоматозом и ингибиторами протеазы и липоатрофиею и нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази. Повышенный риск липодистрофии был связан с отдельными факторами, такими как пожилой возраст, и со связанными с препаратом факторами, такими как большая длительность антиретровирусного лечения, и из повъязанимими с этим нарушениями метаболизма. Клиническое исследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жиров. Следует обратить внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости следует контролировать нарушение метаболизма липидов(см. раздел "Побочные реакции").

Тенофовір структурно принадлежит к аналогам нуклеозиду, следовательно, риск липодистрофии исключить нельзя. Однако результаты 144‑недельных клинических исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, которые раньше не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае применения тенофовиру дизопроксилу фумарата был меньше, чем при приеме ставудину, если его применяли вместе с ламивудином и ефавиренцом.

Нарушение митохондриальной функции.

Было показано in vitro и in vivo, что нуклеозидни и аналоги нуклеотидов приводят к поражению митохондрий разной степени. Приходили сообщения о митохондриальной дисфункции в ВІЛ-негативних детей раннего возраста, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов в утробе та/або в постнатальный период. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения(анемия, нейтропения) и метаболические нарушения(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто являются кратковременными. Приходили сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже(гипертония, конвульсии, аномальное поведение). На данное время неизвестно, или неврологические нарушения являются временными, или постоянными. Любой ребенок, который испытал влияние аналогов нуклеозиду и нуклеотида в утробе, даже ВІЛ-негативні деть, должны пройти дальнейшее клиническое и лабораторное обследование для выявления возможного нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации использовать антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения КАРТ может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичный или остаточный оппортунистичный патоген, что может повлечь серьезные клинические состояния или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала КАРТ. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ренит, генерализуемые и(или) вогнищеви микобактериальни инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые зажигательные симптомы следует оценивать и, в случае необходимости, назначать лечение.

Сообщалось также об аутоимунни заболеваниях(такие как болезнь Грейвса), которые происходят в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут состояться через много месяцев после начала лечения.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B может возникнуть обострение гепатита, связанное с синдромом иммунной реактивации после начала антиретровирусной терапии.

Остеонекроз.

Хотя этиология считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), о случаях остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и(или) длительным влиянием КАРТ. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пациенты пожилого возраста.

Действие препарата у пациентов возрастом свыше 65 лет не изучалась. Пациенты пожилого возраста чаще имеют сниженную функцию почек, потому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста препаратом.

Тенохоп-Е содержит лактозы моногидрат. Следовательно, пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления груддю.

Беременность.

Небольшое количество данных о беременных(300-1000 последствия беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с емтрицитабином и тенофовиру дизопроксилу фумаратом. Поэтому применение препарата в период беременности возможно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю.

Емтрицитабін и тенофовир были выявлены в грудном молоке человека. Нет достаточно информация о следствиях действия емтрицитабину и тенофовиру на новорожденных/младенцев, потому препарат не следует применять в период кормления груддю.

Как правило, не рекомендуется ВИЧ-инфицированным женщинам кормить груддю своих детей при любых обстоятельствах, во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управления автомобилем или работу с другими механизмами не проводили. Однако пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения как емтрицитабином, так и тенофовиру дизопроксилу фумаратом сообщалось о головокружении.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать врач, который имеет опыт в лечении Вич-инфекции.

Дозирование

Рекомендованная доза препарата - 1 таблетка перорально 1 раз в сутки. Для оптимизации всасывания тенофовиру рекомендуется прием препарата с едой. Даже легкая еда улучшает всасывание тенофовиру из комбинированной таблетки(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста. Нет доступных данных, на основе которых можно давать рекомендации относительно дозирования для пациентов возрастом свыше 65 лет. Однако нет необходимости в корректировке рекомендованной суточной дозы для взрослых, если только отсутствующие доказательства почечной недостаточности.

Почечные нарушения. Емтрицитабін и тенофовир выводятся с мочой, и экспозиция к емтрицитабину и тенофовиру увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек. Существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности препарата у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 50 мл/хв), а даны из безопасности при незначительной почечной недостаточности(клиренс креатинина 50-80 мл/хв) еще не оценено. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно применять препарат, только если потенциальная польза лечения считается такой, которая преобладает потенциальные риски. Для пациентов с почечной недостаточностью может стать необходимым тщательное наблюдение за функцией почек(см. раздел "Особенности применения"). Для пациентов с клиренсом креатинина 30 и 49 мл/хв рекомендуется корректировка интервала между приемами препарата. Это корректировка дозирования не была подтверждена клинически, потому этих пациентов следует тщательным образом наблюдать за клинической реакцией(см. разделы "Фармакокинетика", "Особенности применения").

Незначительные почечные нарушения(клиренс креатинина 50‑80 мл/хв). Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки(см. раздел "Особенности применения").

Умеренные почечные нарушения(клиренс креатинина 30‑49 мл/хв). Рекомендуется прием препарата каждые 48 часы(см. раздел "Особенности применения").

Тяжелые почечные нарушения(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и пациенты, которые находятся на гемодиализе. Препарат не рекомендуется для пациентов с тяжелыми почечными нарушениями(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и пациентам, которые нуждаются гемодиализа, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.

Печеночные нарушения. Корректировка дозы не нужна. Если прием препарата прекращается у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и вирусным гепатитом типа B(HBV), следует проводить тщательный мониторинг состояния таких пациентов для выявления признаков обострения гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Способ применения

Если пациенты имеют трудности с глотанием, таблетку можно измельчить приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять.

Если пациент пропустил прием дежурной дозы препарата, и с момента надлежащего приема прошло не больше 12 часов, пациенту следует как можно быстрее принять препарат с едой и продолжить придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием дежурной дозы препарата, и с момента надлежащего приема прошло больше 12 часов, то есть почти наступило время принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, необходимо продолжить прием препарата в обычном режиме.

Если в течение 1 часа после приема препарата у пациента возникало блюет, ему следует принять еще одну таблетку. Если блюет возникало у пациента больше чем через 1 час после приема препарата, принимать еще 1 таблетку нет потребности.

Деть.

Не рекомендуется применять Тенохоп-Е пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата не установлены для этой возрастной группы.

Передозировка

Если случилась передозировка, за пациентом нужно наблюдать для выявления признаков токсичности(см. раздел "Побочные реакции"), в случае необходимости следует применять стандартное поддерживающее лечение.

До 30 % дозы емтрицитабину и приблизительно 10 % дозы тенофовиру могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, или выводится емтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Побочные реакции

Профиль безопасности.

Самыми частыми побочными реакциями, вероятно связанными с емтрицитабином та/або тенофовиру дизопроксилу фумаратом, были тошнота(12 %) и диарея(7 %). Профиль безопасности емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата в этом исследовании отвечал предыдущему опыту с этими веществами, когда каждая применена отдельно с другими антиретровирусными препаратами.

У пациентов, которые получали тенофовиру дизопроксилу фумарат, наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, почечной неэффективности и проксимальной почечной тубулопатии(в том числе синдром Фанконі), что иногда приводит к костной аномалии(нечасто способствует переломам). Пациентам, которые получают препарат, рекомендуется проводить мониторинг функции почек(см. раздел "Особенности применения").

Липодистрофия связана с тенофовиру дизопроксилу фумаратом и емтрицитабином(см. раздел "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Не рекомендуется одновременное введение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения").

Прекращение терапии препаратом у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Возведенная таблица побочных реакций

Побочные реакции, что, возможно, были связаны с влиянием компонентов препарата и наблюдались в клинических исследованиях и после выхода препарата на рынок, отмеченные в таблице 2 ниже за системами органов организма и частотой. В пределах каждой группы за частотой нежелательные явления приведенные в порядке уменьшения проявлений. Частота определяется как: очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100) или редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1000).

Таблица 2

Побочные реакции, связанные с отдельными компонентами Тенохоп-Е

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиру дизопроксилу фумаратом в случае отсутствия этого заболевания.

2 Анемия была частой, изменение цвета кожи(повышенная пигментация) было очень частым, когда емтрицитабин применяли педиатрическим пациентам.

3 Эта побочная реакция была определена во время постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях во взрослых или клинических исследованиях лечения ВИЧ емтрицитабином детей, или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовиру дизопроксилу фумарата. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, которые принимали емтрицитабин в пределах рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа(n =3D 1563) или тенофовиру дизопроксилу фумарат в пределах рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа(n =3D 7319).

Описание выбранных побочных реакций

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Тенохоп-Е может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек(см. раздел "Особенности применения"). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовиру дизопроксилу фумарата. Однако у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов снижения клиренса креатинина в полном объеме не исчезло, невзирая на прекращение приема тенофовиру дизопроксилу фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек(например, у пациентов с начальными факторами риска почечных нарушений, у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или у пациентов, которые получают сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами) имеют повышенный риск возникновения неполного возобновления функции почек, невзирая на прекращение приема тенофовиру дизопроксилу фумарата(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие из диданозином. Одновременный прием тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению на 40-60 % влиянию действия диданозину, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных из диданозином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным следствием.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения : КАРТ была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолистеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

КАРТ была связана с перераспределением жиров в организме ВИЧ-инфицированных пациентов(липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и внутренностного жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейном участке(бычий горб) (см. раздел "Особенности применения").

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичный или остаточный оппортунистичный патоген. Также сообщалось об аутоимунни заболевании(такие как болезнь Грейвса); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут состояться через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или которым длительное время применяли комбинированную антиретровирусную терапию(CART). Частота возникновения отмеченного явления неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Другие особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Применение препарата Тенохоп-Е пациентам в возрасте от 65 лет не изучали. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению почечной функции, потому во время лечения препаратом пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовиру дизопроксилу фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется внимательно контролировать почечную функцию у всех взрослых с почечной недостаточностью, которые принимают Тенохоп-Е(см. разделы "Фармакокинетика", "Особенные приложения", "Способ применения и дозы"). Принимать Тенохоп-Е не рекомендуется педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью(см. разделы "Особенные приложения", "Способ применения и дозы").

Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ/вируса гепатита типа B или типа C. В исследование GS - 01-934 только ограниченное количество пациентов были в то же время инфицированы вирусом гепатита типа В(n=3D13) или вирусом гепатита типа С(n=3D26). Профиль побочных реакций емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ/вирусом гепатита типа В или ВИЧ/вирусом гепатита типа С, был аналогичным потому, что наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без сопутствующей инфекции. Однако, как следует ожидать в этой популяции пациентов, повышение уровня аспартаттрансаминази(АСТ) и аланинаминотрансферази(АЛТ) наблюдалось чаще, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения лечения у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 оС в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблетки в флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. за рецептом.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Фаза IІ, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Сюрвей №366, Премьер Індастріал Істейт, Качигам, Даман, 396210, Индия.