Тейсуно

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ТЕЙСУНО

(TEYSUNO)

Склад

діючі речовини: тегафур, гімерацил, отерацил;

Тейсуно 15 мг/4,35 мг/11,8 мг:

1 капсула містить 15 мг тегафуру, 4,35 мг гімерацилу і 11,8 мг отерацилу (у вигляді 14,7 мг отерацилу монокалієвої солі);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат;

оболонка капсули: желатин, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (E 172), натрію лаурилсульфат, тальк, заліза оксид жовтий (E 172), FD&C блакитний № 2 алюмінієвий лак (E 132), віск карнаубський, шелак, гліцерол моноолеат.

Тейсуно 20 мг/5,8 мг/15,8 мг:

1 капсула містить 20 мг тегафуру, 5,8 мг гімерацилу і 15,8 мг отерацилу (у вигляді 19,6 мг отерацилу монокалієвої солі);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат;

оболонка капсули: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, тальк, заліза оксид червоний (E 172), заліза оксид жовтий (E 172), FD&C блакитний № 2 алюмінієвий лак (E 132), віск карнаубський, шелак, гліцерол моноолеат.

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

Тейсуно 15 мг/4,35 мг/11,8 мг: тверді капсули з непрозорим корпусом білого кольору і непрозорим ковпачком коричневого кольору, що містять білий порошок і гранули, з маркуванням «TC448» сірим чорнилом;

Тейсуно 20 мг/5,8 мг/15,8 мг: тверді капсули з непрозорим корпусом білого кольору і непрозорим ковпачком білого кольору, що містять білий порошок і гранули, з маркуванням «TC442» сірим чорнилом.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Аналоги піримідину.

Код АТХ L01B C53.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Тейсуно є протипухлинним препаратом фторпіримідинового ряду для перорального застосування. До його складу входять три діючих речовини: тегафур, який після абсорбції трансформується в протипухлинний засіб 5-фторурацил (5-ФУ); гімерацил - інгібітор дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), який запобігає деградації 5-ФУ в організмі; і отерацил - інгібітор оротатфосфорібозилтрансферази (ОФРТ), який зменшує активність 5‑ФУ в нормальній слизової оболонці шлунково-кишкового тракту. Молярне співвідношення тегафуру, гімерацилу і отерацилу в препараті становить 1 : 0,4 : 1 і є оптимальним для підтримки експозиції 5-ФУ (а отже, і протипухлинної активності) при нижчій токсичності порівняно з монотерапією 5-ФУ.

Тегафур є пропрепаратом 5-ФУ з доброю пероральної біодоступністю. Після перорального застосування тегафур поступово трансформується in vivo у 5-ФУ, переважно у печінці під дією ізоферменту CYP2A6. 5-ФУ метаболізується у печінці за участі ферменту ДПД. 5-ФУ піддається внутрішньоклітинній активації шляхом фосфорилювання з утворенням активного метаболіту 5-фтордезоксіуридинмонофосфату (ФдУМФ). ФдУМФ і відновлений фолат зв'язуються з тімідилатсинтазою і утворюють потрійну структуру, яка інгібує синтез ДНК. Окрім того, 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ) вбудовується у РНК і порушує її функції.

Гімерацил пригнічує метаболізм 5-ФУ шляхом оборотного і селективного інгібування ДПД, первинного ферменту в ланцюзі метаболізації 5-ФУ. Тому навіть при прийманні порівняно низьких доз тегафуру досягаються вищі концентрації 5-ФУ в плазмі крові.

Як показали дослідження на тваринах, після перорального застосування отерацил у високих концентраціях виявляється у нормальних тканинах шлунково-кишкового тракту і в нижчих концентраціях у крові та тканинах пухлини.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після одноразового прийому Тейсуно (доза 50 мг тегафуру, що відповідає приблизно 30 мг/м2 при площі поверхні тіла середньостатистичного пацієнта 1,56-2,10 м2) медіани показників Tmax для тегафуру, гімерацилу і отерацилу становили відповідно 0,5 год, 1,0 год і 2,0 год, а середні показники ± стандартне відхилення для AUC0-inf і Cmax становили відповідно 14595 ± 4340 нг·г/мл і 1762 ± 279 нг/мл для тегафуру, 1884 ± 640 нг·г/мл і 452 ± 102 нг/мл для гімерацилу і 556 ± 281 нг·г/мл і 112 ± 52 нг/мл для отерацилу. Медіана Tmax для 5-ФУ становила 2,0 год, а середні показники ± стандартне відхилення AUC0‑inf і Cmax для 5-ФУ становили відповідно 842 ± 252 нг·г/мл і 174 ± 58 нг/мл. Рівні тегафуру, гімерацилу, отерацилу і 5-ФУ в крові були кількісно вимірні протягом 10 годин після прийому дози. Рівноважні концентрації тегафуру, гімерацилу і отерацилу в плазмі крові досягалися не пізніше 8-го дня при застосуванні доз 30 мг/м2 площі поверхні тіла.

Після багаторазового застосування доз 30 мг/м2 площі поверхні тіла двічі на добу протягом 14 днів медіани показників Tmax для тегафуру, гімерацилу і отерацилу становили відповідно 0,8 год, 1,0 год і 2,0 год, а середні показники ± стандартне відхилення AUC0‑12год і Cmax становили відповідно 19967 ± 6027 нг·г/мл і 2970 ± 852 нг/мл для тегафуру, 1483 ± 527 нг·г/мл і 305 ± 116 нг/мл для гімерацилу і 692 ± 529 нг·г/мл і 122 ± 82 нг/мл для отерацилу. Медіана Tmax для 5-ФУ становила 2,0 год, а середні показники ± стандартне відхилення AUC0-12год і Cmax для 5-ФУ становили відповідно 870 ± 405 нг·г/мл і 165 ± 62 нг/мл.

При прийомі Тейсуно під час або відразу після їди показники AUC0-inf для отерацилу і гімерацилу знижуються відповідно на 71 % і 25 % порівняно з показниками при прийомі препарату натще. Супутній прийом інгібіторів протонного насоса зменшує вплив їжі на фармакокінетичний профіль отерацилу, але не усуває його повністю. При прийомі Тейсуно під час або відразу після їди показники AUC0-inf для 5-ФУ знижуються на 15 % порівняно з показниками при прийомі препарату натще, а експозиція тегафуру не змінюється.

Середні показники AUC0-inf і Cmax для 5-ФУ після прийому Тейсуно (50 мг тегафуру) були приблизно у 3 рази вищі, ніж після прийому одного тегафуру в дозі 800 мг, а показники AUC0-inf і Cmax для метаболіту 5-ФУ α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ) після прийому Тейсуно були приблизно у 15-22 разів нижчі, ніж після прийому тегафуру.

Отерацил, який входить до складу Тейсуно, не впливає на фармакокінетичні показники 5‑ФУ, тегафуру, гімерацилу, ФБАЛ або урацилу. Гімерацил не впливає на фармакокінетичний профіль тегафуру.

Розподіл. Зв'язування з білками плазми крові отерацилу, гімерацилу, 5-ФУ і тегафуру становить відповідно 8,4 %, 32,2 %, 18,4 %, і 52,3 %. Зв'язування з білками плазми крові у людини не залежить від концентрації в діапазоні від 0,1 до 1,0 мкг/мл для отерацилу, гімерацилу та 5-ФУ і в діапазоні від 1,2 до 11,8 мкг/мл для тегафуру.

Клінічні дослідження розподілу компонентів Тейсуно, мічених радіоактивними ізотопами, не проводилися. Хоча інформація про внутрішньовенне введення Тейсуно людині відсутня, об'єм розподілу можна приблизно оцінити виходячи з уявного об'єму розподілу і даних про екскрецію із сечею і становить 16 л/м2 для тегафуру, 17 л/м2 для гімерацилу і 23 л/м2 для отерацилу.

Біотрансформація. Головний метаболічний шлях тегафуру включає трансформацію у 5‑ФУ в печінці за участю ізоферменту CYP2A6. Гімерацил залишається стабільним у гомогенаті печінки людини (фракція S9) у присутності аденозин-3'-фосфат-5'-фосфосульфату літієвої солі (ФАФС, кофактора ферменту сульфотрансферази) або нікотинамідаденін-динуклеотидфосфату (НАДФ). Виходячи з результатів досліджень in vitro, частина отерацилу піддається неферментативній деградації з утворенням 5‑азаурацилу (5-АЗУ) під дією шлункового соку, а потім трансформується у ціанурову кислоту (ЦК) в шлунково-кишковому тракті. 5-АЗУ і ЦК не пригнічують активність ферменту ОФРТ. Лише незначна частина отерацилу метаболізується у печінці через його низьку проникаючу здатність.

Дослідження in vitro з використанням мікросомальної фракції печінки людини показали, що ні тегафур, ні гімерацил, ні отерацил не виявляють інгібуючого впливу на активність протестованих ізоферментів системи цитохрому Р450 (зокрема CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 і CYP3A4).

Дослідження in vitro з використанням первинних культур гепатоцитів людини показали, що тегафур (0,7-70 мкмоль), гімерацил (0,2-25 мкмоль) і отерацил (0,04-4 мкмоль) не впливають або виявляють слабкий індукуючий вплив на метаболічну активність ізоферментів CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4/5.

У ході клінічних досліджень визначали концентрації урацилу в плазмі крові для оцінки активності ДПД. Після одноразового застосування дози 800 мг тегафуру концентрація урацилу в плазмі крові істотно не змінилася, а після одноразового прийому Тейсуно (50 мг тегафуру) спостерігалося виражене підвищення концентрації урацилу (що пов'язано з інгібуючою дією гімерацилу на ДПД). Після одноразового (50 мг) і багаторазового (30 мг/м2 площі поверхні тіла двічі на добу) застосування Тейсуно максимальні концентрації урацилу в плазмі крові людини (тобто максимальне інгібування ДПД) спостерігалися приблизно через 4 години після прийому дози. Інгібуючий ефект після одноразового і багаторазового застосування препарату був порівнянний. Концентрації урацилу в плазмі крові поверталися до вихідних показників приблизно через 48 годин після прийому дози, що свідчить про оборотність інгібування ДПД гімерацилом.

Виведення. Після прийому Тейсуно (до складу якого входить тегафур, пропрепарат 5-ФУ) уявний період напіввиведення в термінальній фазі (T1/2) для 5-ФУ становить приблизно 1,6-1,9 год. Це більше відповідного показника після внутрішньовенного введення 5-ФУ (10-20 хв). Після одноразового прийому Тейсуно показники T1/2 становлять 6,7-11,3 год для тегафуру, 3,1-4,1 год для гімерацилу і 1,8-9,5 год для отерацилу.

Після одноразового прийому Тейсуно приблизно 3,8-4,2 % дози тегафуру, 65-72 % дози гімерацилу і 3,5-3,9 % дози отерацилу екскретується у незміненому вигляді з сечею. Всього із сечею виводиться приблизно 83-91 % дози тегафуру (у вигляді незміненого тегафуру і його метаболітів - 5-ФУ (9,5-9,7 % дози тегафуру) і ФБАЛ (70-77 % дози тегафуру)). Гімерацил не впливає на нирковий кліренс тегафуру, ФБАЛ і 5-ФУ (після прийому Тейсуно і одного тегафуру показники ниркового кліренсу не відрізняються).

Лінійність/нелінійність. Дослідження у рамках фази I в Японії, в ході якого 5 груп пацієнтів приймали препарат у дозах від 25 до 200 мг (у розрахунку на тегафур), продемонструвало прямо пропорційну залежність між збільшенням доз і зростанням експозиції тегафуру, гімерацилу і отерацилу. Однак збільшення експозиції 5-ФУ не є пропорційним і перевищує ступінь збільшення дози тегафуру.

Особливі популяції і стани.

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що головним фактором, який впливає на експозицію гімерацилу і 5-ФУ, є функція нирок (вона оцінюється за кліренсом креатиніну). У пацієнтів зі зниженою функцією нирок спостерігається збільшення системної експозиції 5‑ФУ в рівноважному стані (у пацієнтів зі слабкими порушеннями функції нирок при дозі Тейсуно 25 мг/м2 двічі на добу, а також у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок при дозі 20 мг/м2 двічі на добу досягаються приблизно такі ж концентрації 5-ФУ в плазмі крові, що й у пацієнтів з нормальною функцією нирок при монотерапії Тейсуно в дозі 30 мг/м2 поверхні тіла двічі на добу). Даний аналіз також показав, що зміни фармакокінетики Тейсуно у літніх пацієнтів пов'язані зі змінами функції нирок (оцінюваними за кліренсом креатиніну).

Після одноразового або багаторазового застосування Тейсуно в дозі 30 мг/м2 площі поверхні тіла двічі на добу значення AUC для 5-ФУ, тегафуру, гімерацилу і отерацилу у пацієнтів зі слабкими, помірними і тяжкими порушеннями функції печінки істотно не відрізнялися від показників у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Після одноразового прийому Тейсуно показники Cmax для 5-ФУ і гімерацилу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки були статистично значимо нижчі, ніж в нормальній групі, але ці відмінності не спостерігалися при багаторазовому прийманні препарату.

Аналіз фармакокінетики компонентів Тейсуно у пацієнтів монголоїдної і європеоїдної рас показав, що показники AUC0-12год і T1/2 для тегафуру були вищими у пацієнтів монголоїдної раси, що пояснюється більш низькою активністю ферменту CYP2A6 у цієї етнічної групи. Показники AUC0-12год для гімерацилу і урацилу були порівнянні в обох групах, що свідчить про приблизно однакове інгібування ДПД у пацієнтів монголоїдної і європеоїдної рас. Експозиція 5-ФУ в обох групах статистично значимо не відрізнялася. Значення AUC0-12год для отерацилу у пацієнтів монголоїдної раси були приблизно в 2 рази нижчі, ніж у пацієнтів європеоїдної раси, але ці відмінності не були статистично значущими через велику інтраіндивідуальну варіабельність показників.

Дослідження за участю пацієнтів монголоїдної раси свідчать про вплив CYP2A6*4 поліморфізму на фармакокінетику компонентів Тейсуно. Хоча у пацієнтів з різними алелями гена CYP2A6 спостерігаються відмінності фармакокінетичних показників для тегафуру, головним фактором, від якого залежить варіабельність фармакокінетики 5-ФУ, є AUC для гімерацилу, яка визначається функцією нирок.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування поширеного раку шлунка у дорослих (в комбінації з цисплатином).

Протипоказання

· Підвищена чутливість до діючих речовин (тегафур, гімерацил, отерацил) або інших інгредієнтів препарату.

· Тяжкі або непередбачувані реакції на терапію фторпіримідинами в анамнезі.

· Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД).

· Періоди вагітності та годування груддю.

· Тяжке пригнічення функції кісткового мозку (тяжка лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія, див. таблицю 5).

· Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

· Одночасне застосування Тейсуно та інших фторпіримідинів.

· Лікування інгібіторами ДПД (наприклад соривудином або його структурними аналогами, такими як бривудин) одночасно або менше ніж за 4 тижні до початку або після закінчення терапії Тейсуно.

Протипоказання до застосування цисплатину описані в інструкції для медичного застосування цисплатину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Специфічні дослідження взаємодії Тейсуно з іншими лікарськими засобами не проводилися.

Інші фторпіримідини. Комбіноване застосування Тейсуно та інших фторпіримідинів (наприклад капецитабіну, 5-ФУ, тегафуру або флуцитозину) протипоказане, оскільки може спричинити посилення токсичної дії. Інтервал між терапією Тейсуно і застосуванням інших фторпіримідинів має становити не менше 7 діб. Якщо Тейсуно застосовують після інших фторпіримідинів, слід додержуватися інтервалів між різними видами хіміотерапії, рекомендованих в інструкціях для медичного застосування зазначених препаратів.

Соривудин і бривудин. Соривудин або його структурні аналоги, такі як бривудин, необоротно інгібують ДПД, унаслідок чого значно зростає експозиція 5-ФУ. Це може призвести до клінічно значимого посилення токсичної дії фторпіримідинів з потенційно можливим летальним наслідком. Тейсуно не слід призначати одночасно з соривудином чи бривудином або застосовувати раніше, ніж через 4 тижні після введення останньої дози соривудину чи бривудину.

Інгібітори ізоферменту CYP2A6. CYP2A6 є основним ферментом, який забезпечує трансформацію тегафуру в 5-ФУ. Слід уникати одночасного застосування інгібіторів ізоферменту CYP2A6 і Тейсуно, оскільки це може знизити ефективність терапії Тейсуно.

Фолінат/фолінова кислота. Інформація про застосування фолінової кислоти під час комбінованої хіміотерапії Тейсуно і цисплатином відсутня. Однак метаболіти фолінату/фолінової кислоти утворюють потрійну структуру з тимідилатсинтазою і 5-фтордезоксіуридинмонофосфатом (ФдУМФ), яка потенційно може посилювати цитотоксичність 5-ФУ. Оскільки фолінова кислота посилює активність 5-ФУ, у разі її призначення під час терапії Тейсуно необхідна обережність.

Нітроімідазоли, включаючи метронідазол і мізонідазол. Інформація про застосування нітроімідазолів під час комбінованої хіміотерапії Тейсуно і цисплатином відсутня. Однак нітроімідазоли можуть знижувати кліренс 5-ФУ, внаслідок чого підвищуються рівні 5-ФУ в плазмі крові. При одночасному застосуванні нітроімідазолів може зростати токсичність Тейсуно, тому в таких випадках необхідна обережність.

Метотрексат. Інформація про застосування метотрексату під час комбінованої хіміотерапії Тейсуно і цисплатином відсутня. Однак поліглютамований метотрексат інгібує тимідилатсинтазу і дигідрофолатредуктазу, внаслідок чого може посилюватися цитотоксичність 5-ФУ. При одночасному застосуванні метотрексату може зростати токсичність Тейсуно, тому в таких випадках необхідна обережність.

Клозапін. Інформація про застосування клозапіну під час комбінованої хіміотерапії Тейсуно і цисплатином відсутня. Однак внаслідок адитивних фармакодинамічних ефектів клозапін може посилювати мієлотоксичність Тейсуно, тому в таких випадках необхідна обережність через ризик збільшення частоти і тяжкості побічних ефектів з боку системи кровотворення.

Циметидин. Інформація про застосування циметидину під час комбінованої хіміотерапії Тейсуно і цисплатином відсутня. Однак циметидин може знижувати кліренс 5-ФУ, внаслідок чого підвищуються рівні 5-ФУ в плазмі крові. При одночасному застосуванні циметидину може зростати токсичність Тейсуно, тому в таких випадках необхідна обережність.

Антикоагулянти кумаринового ряду. Тейсуно посилює активність антикоагулянтів кумаринового ряду. У разі призначення антикоагулянтної терапії похідними кумарину під час хіміотерапії Тейсуно може зростати ризик кровотеч, тому в таких випадках необхідна обережність.

Фенітоїн. Фторпіримідини можуть підвищувати концентрацію фенітоїну в плазмі крові, внаслідок чого може збільшуватися токсичність фенітоїну. При одночасному застосуванні Тейсуно і фенітоїну рекомендується часто контролювати рівні фенітоїну в плазмі крові та у разі необхідності коригувати дози фенітоїну (відповідно до інструкції для медичного застосування фенітоїну). При появі симптомів токсичної дії фенітоїну призначають відповідне лікування.

Інші лікарські засоби. Виходячи з доклінічних даних, алопуринол може знижувати протипухлинну активність Тейсуно внаслідок пригнічення фосфорилювання 5-ФУ. Тому слід уникати призначення алопуринолу в період хіміотерапії Тейсуно.

Інші види взаємодії

Харчові продукти. При застосуванні Тейсуно під час їди знижується експозиція отерацилу і гімерацилу (зниження експозиції отерацилу більш виражене, ніж гімерацилу). Тому Тейсуно необхідно приймати щонайменше за 1 годину до або через 1 годину після прийому їжі і запивати водою.

Особливості застосування

Лікування Тейсуно слід здійснювати під наглядом лікаря-онколога.

Дозолімітуючими побічними ефектами є діарея і зневоднення організму. Більшість побічних ефектів є оборотними, їх можна послабити або усунути за допомогою симптоматичного лікування, призупинення хіміотерапії або зниження доз.

Гематологічна токсичність

При комбінованій хіміотерапії Тейсуно і цисплатином можливе пригнічення функції кісткового мозку (з такими проявами, як нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія і панцитопенія). У разі розвитку лейкопенії і нейтропенії пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом через ризик розвитку інфекцій та інших ускладнень і отримувати відповідне лікування (наприклад антибіотики, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ)). У разі розвитку тромбоцитопенії зростає ризик кровотеч, тому такі пацієнти потребують пильного медичного нагляду. Корекція доз препаратів здійснюється відповідно до вказівок у розділі "Спосіб застосування та дози".

Діарея

У разі розвитку діареї пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом і при появі ознак дегідратації отримувати препарати для поповнення дефіциту рідини та електролітів в організмі. Стандартну антидіарейну терапію (наприклад лоперамід) і внутрішньовенне введення рідин і електролітів слід починати на ранній стадії розвитку діареї. Може бути призначена профілактична антидіарейна терапія. Якщо симптоми діареї другого або більш високого ступеня тяжкості зберігаються незважаючи на адекватне лікування, хіміотерапію призупиняють або знижують дози.

Зневоднення організму

Необхідно вживати усіх заходів для запобігання або лікування зневоднення організму і пов'язаних з ним порушень електролітного балансу. Особливо уважно необхідно стежити за ознаками дегідратації пацієнтів, у яких спостерігається анорексія, астенія, нудота, блювання, діарея, стоматит і обструкція шлунково-кишкового тракту. У разі розвитку зневоднення організму слід застосовувати агресивну тактику регідратації, а також інші відповідні заходи. При дегідратації другого (або вищого) ступеня тяжкості хіміотерапію слід негайно призупинити і не відновлюватися доти, доки зневоднення і його причини не будуть усунуті або адекватно контролюватимуться. При необхідності дози хіміопрепаратів коригують відповідно до вказівок у розділі «Спосіб застосування та дози».

Нефротоксичність

Хіміотерапія Тейсуно у комбінації з цисплатином може супроводжуватися транзиторним зниженням швидкості клубочкової фільтрації, спричиненим переважно преренальними факторами (наприклад, зневодненням організму, порушенням балансу електролітів тощо) У пацієнтів, які отримували Тейсуно в комбінації з цисплатином, спостерігалися побічні ефекти 3-4 ступеня тяжкості, зокрема, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, зниження кліренсу креатиніну, токсична нефропатія, гостра ниркова недостатність. Для раннього виявлення змін функції нирок у процесі хіміотерапії необхідно регулярно проводити ниркові тести (зокрема визначати рівень креатиніну в сироватці крові та кліренс креатиніну). У разі зниження швидкості клубочкової фільтрації дози Тейсуно та/або цисплатину коригують відповідно до вказівок у таблиці 4, а також призначають симптоматичне підтримуюче лікування.

Зневоднення організму і діарея підвищують ризик нефротоксичної дії цисплатину. Гіпергідратація (форсований діурез) дає змогу знизити ризик нефротоксичних уражень при терапії цисплатином. Рекомендації з проведення гіпергідратації наведені в інструкції для медичного застосування цисплатину.

Гімерацил підвищує експозицію 5-ФУ унаслідок інгібування ДПД, первинного ферменту в ланцюзі метаболізації 5-ФУ. Гімерацил виводиться переважно нирками. У пацієнтів з нирковою недостатністю нирковий кліренс гімерацилу знижений, тому експозиція 5-ФУ підвищується, а отже, зростає ризик токсичної дії.

Офтальмологічна токсичність

При хіміотерапії Тейсуно в комбінації з цисплатином найбільш частими побічними ефектами з боку органів зору у пацієнтів європеоїдної раси були лакримальні розлади (8,8 %), зокрема посилене сльозовиділення, сухість очей і набутий дакріостеноз.

Більшість побічних реакцій минали або слабшали після призупинення хіміотерапії та відповідного лікування (закапування штучних сліз і очних крапель з антибіотиками, імплантації скляних або силіконових трубочок у слізні точки або канальці та/або носіння окулярів замість контактних лінз). Слід вживати усіх заходів для раннього виявлення офтальмологічних порушень, включаючи консультації з лікарем-офтальмологом у разі зниження гостроти зору або появи інших симптомів з боку слізного апарату або рогівки.

Інформація про побічні ефекти з боку органів зору при терапії цисплатином міститься в інструкції для медичного застосування цисплатину.

Антикоагулянти кумаринового ряду

У пацієнтів, які отримують пероральну антикоагулянтну терапію похідними кумарину, необхідно регулярно контролювати міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) або протромбіновий час і відповідним чином коригувати дози антикоагулянтів. Під час клінічних досліджень застосування антикоагулянтів кумаринового ряду асоціювалося з підвищенням МНВ і збільшенням частоти шлунково-кишкових кровотеч, гематурії, анемії і схильності до кровотеч у пацієнтів, які отримували Тейсуно.

Індуктори дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД)

При одночасному застосуванні індукторів ДПД і Тейсуно експозиція 5-ФУ може не досягати ефективного рівня. Однак оскільки дотепер речовини-індуктори ДПД невідомі, ця взаємодія не може бути вивчена.

Мікросателітна нестабільність (МСН)

Ефективність застосування Тейсуно хворим на рак шлунка з МСН не вивчалась. Взаємозв'язок між чутливістю до 5-ФУ і МСН у хворих на рак шлунка не визначений, а взаємозв'язок між ефективністю терапії Тейсуно і МСН при раку шлунка невідомий.

Непереносимість/мальабсорбція глюкози і галактози

Препарат Тейсуно містить лактозу. Пацієнти з непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку мають запобігати зачаттю в період лікування Тейсуно.

Пацієнти (і жінки, і чоловіки) репродуктивного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування препаратом і протягом 6 місяців після закінчення терапії Тейсуно.

Застосування Тейсуно в період вагітності протипоказане. Інформація про лікування Тейсуно вагітних жінок відсутня. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність препарату. Як і інші фторпіримідини, Тейсуно чинить ембріолетальну і тератогенну дію.

Якщо пацієнтка вагітніє в період лікування Тейсуно, препарат слід відмінити та поінформувати її про потенційні ризики для плода. Доцільно провести консультацію з фахівцем-генетиком.

Застосування Тейсуно в період грудного вигодовування протипоказане. Дотепер невідомо, чи виділяється препарат або його метаболіти з грудним молоком, тому не можна виключити можливість розвитку небажаних явищ у дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Доклінічні фармакодинамічні і токсикологічні дані свідчать про екскрецію Тейсуно і його метаболітів з молоком у тварин. Під час лікування Тейсуно необхідно припинити годування груддю.

Дані про вплив комбінованої хіміотерапії Тейсуно і цисплатином на фертильність у людини відсутні. Доклінічні дослідження показали, що Тейсуно не впливає на фертильність у самців і самок деяких тварин.

Дані про вплив цисплатину на фертильність, а також обмеження його застосування в періоди вагітності та грудного вигодовування наведені в інструкції для медичного застосуванню цисплатину.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Залежно від індивідуальної чутливості препарат може впливати на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами, оскільки при комбінованій хіміотерапії Тейсуно і цисплатином часто спостерігаються такі побічні ефекти, як стомлюваність, запаморочення, затуманений зір і нудота.

Під час лікування необхідно утримуватися від керування автотранспортом і занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Спосіб застосування та дози

Капсули ковтають цілими, запиваючи водою. Препарат слід приймати щонайменше за 1 годину до або через 1 годину після прийому їжі.

Рекомендовані дози

При комбінованій терапії з цисплатином Тейсуно рекомендується приймати в дозі 25 мг/м2 поверхні тіла (у розрахунку на дозу тегафуру) двічі на добу, вранці і ввечері, протягом 21 дня поспіль з подальшою 7-денною перервою. Такі курси терапії повторюють кожні 4 тижні.

У таблицях 1 і 2 наведені рекомендації щодо стандартних і знижених доз Тейсуно і цисплатину залежно від площі поверхні тіла. У разі зміни маси тіла пацієнта більше ніж на 10 % в процесі лікування (якщо це не пов'язано із затримкою рідини в організмі), площу поверхні тіла пацієнта потрібно перерахувати і дози препаратів відповідним чином скоригувати.

При такій комбінованій схемі терапії цисплатин рекомендується вводити шляхом внутрішньовенних інфузій у дозі 75 мг/м2 поверхні тіла один раз на 4 тижні. Після 6 курсів комбінованої терапії введення цисплатину припиняють, а лікування Тейсуно продовжують. У разі відміни цисплатину раніше 6 курсів монотерапію Тейсуно можна відновити після досягнення встановлених критеріїв зниження вираженості токсичних ефектів.

Пацієнти, які отримують терапію Тейсуно у поєднанні з цисплатином, повинні перебувати під пильним наглядом. У них необхідно регулярно контролювати головні гематологічні показники, рівні електролітів сироватки крові, проводити печінкові і ниркові функціональні тести. У разі прогресування захворювання або розвитку тяжких токсичних ефектів лікування припиняють.

При лікуванні цисплатином необхідна попередня гіпергідратація. Відповідна інформація міститься в інструкції для застосування цисплатину.

У разі необхідності слід застосовувати протиблювотні та протидіарейні засоби.

Таблиця 1.

Стандартні і знижені дози Тейсуно та/або цисплатину.

а) У розрахунку на дозу тегафуру.

Таблиця 2.

Стандартні і знижені дози Тейсуно залежно від площі поверхні тіла (ППТ).

Площу поверхні тіла розраховують з точністю до 2 знаків після коми.

а) У розрахунку на дозу тегафуру.

Корекція доз препарату

Загальні рекомендації

У разі розвитку токсичних ефектів призначають симптоматичне лікування та/або призупиняють хіміотерапію Тейсуно або знижують дози. Пацієнтів необхідно інформувати про ризики та рекомендувати негайно звертатися до лікаря при появі токсичних ефектів помірного або тяжкого ступеня.

Пропуски прийому доз з причини токсичних ефектів не компенсують. Якщо після прийому дози у пацієнта виникає блювання, цю дозу повторно не приймають.

Якщо дозу Тейсуно знижено, надалі її не слід збільшувати.

Критерії корекції доз Тейсуно

Залежно від вираженості токсичних ефектів дози Тейсуно коригують відповідно до вказівок у таблицях 1, 3, 4 і 5. Допускається не більше двох послідовних знижень доз кожного з препаратів (кожне зниження приблизно на 20-25 %), див. таблицю 1. У таблиці 2 для всіх доз вказано відповідну кількість капсул на прийом. У таблиці 6 наведено критерії зниження вираженості токсичних ефектів, після досягнення яких терапію Тейсуно можна продовжити.

Корекція доз при комбінованій терапії Тейсуно і цисплатином здійснюється двома способами:

· У ході 4-тижневого курсу терапії.
Тейсуно слід приймати тільки з 1-го по 21-й день кожного курсу з подальшою перервою з 22-го по 28-й день. Якщо в деякі дні були пропуски прийому доз з причини токсичних ефектів, ці пропуски не компенсують шляхом додаткового прийому препарату.
У разі розвитку токсичних ефектів в ході циклу лікування здійснюють корекцію доз. Якщо профіль побічних ефектів дозволяє розпізнати, який з препаратів є їх основною причиною, знижують дозу саме цього препарату. Якщо ж таку диференціацію здійснити неможливо або обидва препарати є ймовірною причиною токсичної дії, знижують дози обох препаратів відповідно до наведених рекомендацій.

· На початку наступного курсу терапії.
Якщо стан пацієнта потребує призупинення терапії Тейсуно або цисплатином, початок наступного курсу лікування відстрочують до досягнення встановлених критеріїв зниження вираженості токсичних ефектів для обох препаратів (якщо тільки один з них не був повністю відмінений).

Корекція доз Тейсуно з причини токсичної дії (за винятком явищ гематотоксичності і нефротоксичності)

Таблиця 3.

Схема корекції доз Тейсуно залежно від побічних ефектів (за винятком явищ гематотоксичності і нефротоксичності).

а) Відповідно до критеріїв оцінки ступеня тяжкості найбільш поширених побічних ефектів (CTCAE) Національного інституту раку США.

б) У разі нудоти та/або блювання 2 ступеня тяжкості схему протиблювотної терапії необхідно оптимізувати до призупинення терапії Тейсуно.

в) Хіміотерапію можна продовжити без зниження доз або припинення лікування (незалежно від ступеня тяжкості побічних ефектів), якщо, на думку лікаря, ці явища не є серйозними або загрозливими для життя (наприклад алопеція, зміни статевої функції, сухість шкіри).

Корекція доз препаратів з причини нефротоксичності

Перед початком кожного курсу хіміотерапії необхідно визначати кліренс креатиніну.

Таблиця 4.

Схема корекції доз Тейсуно і цисплатину залежно від кліренсу креатиніну перед початком курсу терапії.

Корекція доз з причин гематотоксичності

Таблиця 5.

Прояви гематотоксичності, що вимагають призупинення терапії Тейсуно.

Критерії зниження вираженості токсичних ефектів, після досягнення яких можливе відновлення терапії

Таблиця 6.

Мінімальні критерії зниження вираженості токсичних ефектів, після досягнення яких можливе відновлення терапії Тейсуно після призупинення з причини токсичності.

Корекція доз для особливих груп пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції нирок

· Легкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну 51-80 мл/хв) - корекція початкової дози не потрібна.

· Помірні порушення функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) - рекомендована початкова доза становить 20 мг/м2 поверхні тіла (у розрахунку на дозу тегафуру) двічі на добу.

· Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) - лікування Тейсуно протипоказане.

Літні пацієнти

Для літніх пацієнтів (віком понад 70 років) корекція початкової дози не потрібна.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Для пацієнтів з порушеннями функції печінки корекція початкової дози не потрібна.

Різні етнічні групи

Для пацієнтів монголоїдної раси корекція початкової дози не потрібна.

Діти.

Безпека та ефективність лікування препаратом Тейсуно дітей (віком до 18 років) не вивчалися. Тому Тейсуно не слід призначати дітям.

Передозування

Був зареєстрований одноразовий прийом Тейсуно у вищій дозі 1400 мг. У цього пацієнта розвинулася лейкопенія (3 ступеня).

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, подразнення шлунково-кишкового тракту, кровотеча, пригнічення функції кісткового мозку, дихальна недостатність.

Лікування при передозуванні симптоматичне і підтримуюче, спрямоване на усунення наявних клінічних проявів і запобігання можливим ускладненням.

Антидот препарату невідомий.

Побічні реакції

При лікуванні Тейсуно в комбінації з цисплатином найбільш частими тяжкими побічними реакціями (3-4 ступеня тяжкості з частотою не менше 10 %) були нейтропенія, анемія і стомлюваність.

Залежно від частоти побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100, < 1/10), непоширені (≥ 1/1000, < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000, < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).

Інфекції та інвазії

Непоширені: сепсис, нейтропенічний сепсис, пневмонія, інфекції, септичний шок, назофарингіт, герпес ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, фарингіт, риніт, бактеріємія, кандидоз, фурункульоз, пароніхія, гострий пієлонефрит, інфекції дихальних шляхів, інфекції зубів, інфекції сечового тракту.

Доброякісні, злоякісні новоутворення та утворення невідомої етіології (включаючи кісти та поліпи)

Непоширені: кровотеча з пухлини, раковий біль.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже поширені: нейтропенія, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія.

Поширені: лімфопенія, фебрильна нейтропенія.

Непоширені: панцитопенія, збільшення протромбінового часу, збільшення МНВ, гранулоцитоз, еозинофілія, гіпопротромбінемія, лейкоцитоз, лімфоцитоз, зниження числа моноцитів, збільшення числа моноцитів, скорочення протромбінового часу, тромбоцитемія.

Рідко поширені/поодинокі: дисемінована внутрішньосудинна коагуляція.

З боку імунної системи

Непоширені: гіперчутливість.

З боку ендокринної системи

Непоширені: кровотеча з надниркових залоз.

З боку метаболізму

Дуже поширені: анорексія.

Поширені: зневоднення організму, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпоальбумінемія, гіперкаліємія.

Непоширені: підвищення рівнів лужної фосфатази в крові, підвищення рівнів лактатдегідрогенази в крові, гіпофосфатемія, гіперглікемія, гіпермагніємія, гіпопротеїнемія, подагра, гіперглобулінемія, гіперліпідемія, зменшення споживання їжі.

З боку психіки

Поширені: безсоння.

Непоширені: збуджений стан, сплутаність свідомості, зміни особистості, тривога, депресія, галюцинації, зниження лібідо, пригнічення статевого потягу.

З боку нервової системи

Дуже поширені: периферична невропатія, периферична сенсорна невропатія, парестезія, гіпестезія, поліневропатія, нейротоксичні ефекти, дизестезія.

Поширені: запаморочення, головний біль, дисгевзія.

Непоширені: цереброваскулярний інсульт, синкопальний стан, афазія, атаксія, інфаркт мозочка, цереброваскулярні розлади, судоми, ішемічний інсульт, геміпарез, втрата свідомості, неврит слухового нерва, агевзія, порушення рівноваги, відчуття печіння, формікація, порушення пам'яті, метаболічна енцефалопатія, паросмія, сонливість, тремор.

Рідко поширені/поодинокі: лейкоенцефалопатія, аносмія.

З боку органів зору

Поширені: порушення зору (затуманений зір, диплопія, фотопсія, зниження гостроти зору, сліпота), лакримальні розлади (посилене сльозовиділення, сухість очей, надбаний дакріостеноз), очні розлади (свербіж очей, гіперемія очей, подразнення очей, відчуття стороннього предмета в оці), кон'юнктивіт.

Непоширені: еритема повік, алергія очей, птоз повік.

Рідко поширені/поодинокі: захворювання рогівки, ерозія рогівки.

З боку органів слуху та рівноваги

Поширені: порушення слуху, глухота.

Непоширені: вестибулярні запаморочення, відчуття закладеності вух, дискомфорт у вухах.

З боку серцевої системи

Непоширені: стенокардія, фібриляція передсердь, серцева недостатність, ексудативний перикардит, гострий інфаркт міокарда, фібриляція серця, тахікардія, відчуття серцебиття.

З боку судинної системи

Поширені: тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

Непоширені: почервоніння обличчя, гіповолемічний шок, тромбоз артерій кінцівок, тромбоз клубової артерії, тромбоз, флебіт, гарячі припливи, ортостатична гіпотензія, тромбофлебіт, гематома, гіперемія, тромбоз тазових вен, флебіт поверхневих судин.

З боку дихальної системи

Поширені: задишка, носові кровотечі, гикавка, кашель.

Непоширені: емболія легеневої артерії, дисфонія, фаринголарингеальний біль, продуктивний кашель, ринорея, задишка при фізичному навантаженні, закладеність носа, еритема глотки, кровотеча з дихальних шляхів, алергічний риніт.

Рідко поширені/поодинокі: інтерстиціальні захворювання легенів.

З боку травної системи

Дуже поширені: нудота, блювання, діарея, запор.

Поширені: абдомінальний біль, стоматит, запалення шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкова кровотеча, дисфагія, абдомінальний дискомфорт, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Непоширені: асцит, обструкція шлунково-кишкового тракту, перфорація шлунково-кишкового тракту, езофагіт, шлунково-кишкові інфекції, кишкова непрохідність, набряк губ, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, геморой, гіперсекреція слини, позиви до блювання, аерофагія, анальна кровотеча, хейліт, відрижка, виразка шлунка, шлунково-кишкові розлади, глосалгія, езофагеальний спазм, біль у роті, рефлюксний гастрит, заочеревинний фіброз, захворювання слинних залоз, ламкість зубів.

Рідко поширені/поодинокі: гострий панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи

Поширені: гіпербілірубінемія, підвищення рівнів АЛТ, підвищення рівнів АСТ.

Непоширені: підвищення рівнів ГГТ, відхилення від норми результатів функціональних печінкових проб.

Рідко поширені/поодинокі: гостра печінкова недостатність.

З боку шкіри та її похідних

Поширені: гіперпігментація шкіри, висипи, долонно-підошовний синдром, сухість шкіри, алопеція, свербіж.

Непоширені: посилене потовиділення, вугреподібний дерматит, еритема, ексфоліативний дерматит, порушення пігментації шкіри, зміни забарвлення шкіри, алергічний дерматит, геморагічні пухирці, гіпертрихоз, схильність до утворення синців, атрофія нігтів, некролітична мігруюча еритема, нічна пітливість, пурпура, лущення шкіри, шкірні реакції.

Рідко поширені/поодинокі: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, реакції світлочутливості, зміни нігтів.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини

Поширені: м'язово-скелетний біль.

Непоширені: біль у кінцівках, м'язові спазми, артралгія, слабкість м'язів, біль у спині, біль у шиї, біль у кістках, набрякання суглобів, дискомфорт у кінцівках, ригідність м'язів.

Рідко поширені/поодинокі: рабдоміоліз.

З боку нирок та сечовидільної системи

Поширені: ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну в крові, зниження швидкості клубочкової фільтрації, підвищення рівня сечовини в крові.

Непоширені: токсична нефропатія, порушення функції нирок, зниження рівня креатиніну в крові, полакіурія, гематурія, олігурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Непоширені: болючість молочних залоз, еректильна дисфункція, біль у сосках.

Ефекти загального характеру

Дуже поширені: стомлюваність, астенія.

Поширені: зниження маси тіла, гіпертермія, запалення слизових оболонок, периферичні набряки, озноб.

Непоширені: біль, набряк, погіршення загального стану, поліорганна недостатність, біль у грудях, набряк обличчя, дискомфорт у грудях, раннє насичення, відчуття холоду, генералізований набряк, локальна припухлість, локальні набряки, нездужання, збільшення маси тіла.

Травми, отруєння та ускладнення процедур

Непоширені: забиття, помилки в застосуванні або дозуванні препаратів.

Особливості побічних реакцій у окремих груп пацієнтів

Не було виявлено клінічно суттєвих відмінностей щодо безпеки застосування препарату чоловікам і жінкам.

Аналіз даних з безпеки продемонстрував відсутність клінічно значущих відмінностей у профілях безпеки для пацієнтів зі слабкими порушеннями функції нирок і нормальною функцією нирок при комбінованій хіміотерапії Тейсуно і цисплатином.

У дослідженні за участю 7 пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок, які отримували Тейсуно в дозі 20 мг/м2 поверхні тіла, дозолімітуючі токсичні ефекти не були відмічені, корекція доз не була потрібна. Найчастіше відзначалися такі побічні ефекти, як діарея, нудота і блювання. Побічні ефекти 3-4 ступеня тяжкості не були відмічені.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Тейсуно 15 мг/4,35 мг/11,8 мг: по 14 капсул у блістері; по 3 блістери або 9 блістерів у картонній упаковці.

Тейсуно 20 мг/5,8 мг/15,8 мг: по 14 капсул у блістері; по 3 блістери або 6 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Нордік Фарма Б.В./Nordic Pharma B.V.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Толвег 15, Баарн, 3741 ЛМ, Нідерланди/

Tolweg 15, Baarn, 3741 LM, Netherlands.

Заявник

Нордік Груп Б.В. / Nordic Group B.V.

Місцезнаходження заявника

Сіріусдріф 22, 2132 ВТ Гуфддорп, Нідерланди/

Siriusdreef 22, 2132 WT Hoofddorp, Netherlands.