Тейсуно

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТЕЙСУНО

(TEYSUNO)

Состав

действующие вещества: тегафур, гимерацил, отерацил;

Тейсуно 15 мг/4,35 мг/11,8 мг:

1 капсула содержит 15 мг тегафуру, 4,35 мг гимерацилу и 11,8 мг отерацилу(в виде 14,7 мг отерацилу монокалиевой соли);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магнию стеарат;

оболочка капсулы : желатин, титану диоксид(E 171), железа оксид красен(E 172), натрию лаурилсульфат, тальк, железа оксид желт(E 172), FD&C голубой № 2 алюминиевый лак(E 132), воск карнаубский, шеллак, глицерол моноолеат.

Тейсуно 20 мг/5,8 мг/15,8 мг:

1 капсула содержит 20 мг тегафуру, 5,8 мг гимерацилу и 15,8 мг отерацилу(в виде 19,6 мг отерацилу монокалиевой соли);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магнию стеарат;

оболочка капсулы : желатин, титану диоксид(E 171), натрию лаурилсульфат, тальк, железа оксид красен(E 172), железа оксид желт(E 172), FD&C голубой № 2 алюминиевый лак(E 132), воск карнаубский, шеллак, глицерол моноолеат.

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Тейсуно 15 мг/4,35 мг/11,8 мг: твердые капсулы с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачным колпачком коричневого цвета, что содержат белый порошок и гранулы, с маркировкой "TC448" серыми чернилами;

Тейсуно 20 мг/5,8 мг/15,8 мг: твердые капсулы с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачным колпачком белого цвета, что содержат белый порошок и гранулы, с маркировкой "TC442" серыми чернилами.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B C53.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Тейсуно является противоопухолевым препаратом фторпиримидинового ряда для перорального приложения. В его состав входят три действующих вещества: тегафур, который после абсорбции трансформируется в противоопухолевое средство 5-фторурацил(5-ФУ); гимерацил - ингибитор дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД), который предотвращает деградации 5-ФУ в организме; и отерацил - ингибитор оротатфосфорибозилтрансферази(ОФРТ), который уменьшает активность 5‑ФУ в нормальной слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Молярное соотношение тегафуру, гимерацилу и отерацилу в препарате представляет 1 : 0,4 : 1 и является оптимальным для поддержки экспозиции 5-ФУ(а следовательно, и противоопухолевой активности) при низшей токсичности сравнительно с монотерапией 5-ФУ.

Тегафур есть пропрепаратом 5-ФУ с доброй пероральной биодоступностью. После перорального применения тегафур постепенно трансформируется in vivo в 5-ФУ, преимущественно в печенке под действием изоферменту CYP2A6. 5-ФУ метаболизуеться в печенке при участии фермента ДПД. 5-ФУ поддается внутриклеточной активации путем фосфорилирования с образованием активного метаболиту 5-фтордезоксиуридинмонофосфату(ФдУМФ). ФдУМФ и возобновленный фолат связываются из тимидилатсинтазой и образуют тройную структуру, которая ингибуе синтез ДНК. Кроме того, 5-фторуридинтрифосфат(ФУТФ) встраивается в РНК и нарушает ее функции.

Гімерацил подавляет метаболизм 5-ФУ путем оборотного и селективного ингибування ДПД, первичного фермента в цепи метаболизации 5-ФУ. Поэтому даже при принятии сравнительно низких доз тегафуру достигаются высшие концентрации 5-ФУ в плазме крови.

Как показали исследования на животных, после перорального применения отерацил в высоких концентрациях оказывается в нормальных тканях желудочно-кишечного тракта и в низших концентрациях в крови и тканях опухоли.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После одноразового приема Тейсуно(доза 50 мг тегафуру, что отвечает приблизительно 30 мг/м2 при площади поверхности тела среднестатистического пациента 1,56-2,10 м2) медианы показателей Tmax для тегафуру, гимерацилу и отерацилу представляли соответственно 0,5 год, 1,0 год и 2,0 год, а средние показатели ± стандартное отклонение для AUC0 - inf и Cmax представляли соответственно 14595 ± 4340 нг·г/мл и 1762 ± 279 нг/мл для тегафуру, 1884 ± 640 нг·г/мл и 452 ± 102 нг/мл для гимерацилу и 556 ± 281 нг·г/мл и 112 ± 52 нг/мл для отерацилу. Медиана Tmax для 5-ФУ представляла 2,0 год, а средние показатели ± стандартное отклонение AUC0‑inf и Cmax для 5-ФУ представляли соответственно 842 ± 252 нг·г/мл и 174 ± 58 нг/мл. Уровни тегафуру, гимерацилу, отерацилу и 5-ФУ в крови были количественно измеримыми в течение 10 часов после приема дозы. Равновесные концентрации тегафуру, гимерацилу и отерацилу в плазме крови достигались не позже 8-го дня при применении доз 30 мг/м2 площади поверхности тела.

После многократного применения доз 30 мг/м2 площади поверхности тела дважды на сутки в течение 14 дней медианы показателей Tmax для тегафуру, гимерацилу и отерацилу представляли соответственно 0,8 год, 1,0 год и 2,0 год, а средние показатели ± стандартное отклонение AUC0‑12год и Cmax представляли соответственно 19967 ± 6027 нг·г/мл и 2970 ± 852 нг/мл для тегафуру, 1483 ± 527 нг·г/мл и 305 ± 116 нг/мл для гимерацилу и 692 ± 529 нг·г/мл и 122 ± 82 нг/мл для отерацилу. Медиана Tmax для 5-ФУ представляла 2,0 год, а средние показатели ± стандартное отклонение AUC0-12год и Cmax для 5-ФУ представляли соответственно 870 ± 405 нг·г/мл и 165 ± 62 нг/мл.

При приеме Тейсуно под время или сразу после еды показатели AUC0 - inf для отерацилу и гимерацилу снижаются соответственно на 71 % и 25 % сравнительно с показателями при приеме препарата натощак. Сопутствующий прием ингибиторов протонного насоса уменьшает влияние еде на фармакокинетичний профиль отерацилу, но не устраняет его полностью. При приеме Тейсуно под время или сразу после еды показатели AUC0 - inf для 5-ФУ снижаются на 15 % сравнительно с показателями при приеме препарата натощак, а экспозиция тегафуру не изменяется.

Средние показатели AUC0 - inf и Cmax для 5-ФУ после приема Тейсуно(50 мг тегафуру) были приблизительно в 3 разы выше, чем после приема одного тегафуру в дозе 800 мг, а показатели AUC0 - inf и Cmax для метаболиту 5-ФУ α-фтор-β-аланину(ФБАЛ) после приема Тейсуно были приблизительно у 15-22 раз ниже, чем после приема тегафуру.

Отерацил, который входит в состав Тейсуно, не влияет на фармакокинетични показатели 5‑ФУ, тегафуру, гимерацилу, ФБАЛ или урацилу. Гімерацил не влияет на фармакокинетичний профиль тегафуру.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови отерацилу, гимерацилу, 5-ФУ и тегафуру представляет соответственно 8,4 %, 32,2 %, 18,4 %, и 52,3 %. Связывание с белками плазмы крови у человека не зависит от концентрации в диапазоне от 0,1 до 1,0 мкг/мл для отерацилу, гимерацилу и 5-ФУ и в диапазоне от 1,2 до 11,8 мкг/мл для тегафуру.

Клинические исследования распределения компонентов Тейсуно, меченых радиоактивными изотопами, не проводились. Хотя информация о внутривенном введении Тейсуно человеку отсутствует, объем распределения можно приблизительно оценить исходя из мнимого объема распределения и данных об экскреции с мочой и представляет 16 л/м2 для тегафуру, 17 л/м2 для гимерацилу и 23 л/м2 для отерацилу.

Биотрансформация. Главный метаболический путь тегафуру включает трансформацию в 5‑ФУ в печенке за участием изоферменту CYP2A6. Гімерацил остается стабильным в гомогенати печенки человека(фракция S9) в присутствии аденозин- 3 '- фосфат- 5 '- фосфосульфату литиевой соли(ФАФС, кофактора фермента сульфотрансферази) или никотинамидаденин-динуклеотидфосфату(НАДФ). Исходя из результатов исследований in vitro, часть отерацилу поддается неферментативной деградации с образованием 5‑азаурацилу(5-АЗУ) под действием желудочного сока, а потом трансформируется в циануровую кислоту(ЦК) в желудочно-кишечном тракте. 5-АЗУ и ЦК не подавляют активность фермента ОФРТ. Лишь незначительная часть отерацилу метаболизуеться в печенке из-за его низкой проникающей способности.

Исследование in vitro с использованием микросомальной фракции печенки человека показали, что ни тегафур, ни гимерацил, ни отерацил не обнаруживают ингибуючего влияния на активность протестированных изоферментов системы цитохрома Р450(в частности CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4).

Исследование in vitro с использованием первичных культур гепатоцитов человека показали, что тегафур(0,7-70 мкмоль), гимерацил(0,2-25 мкмоль) и отерацил(0,04-4 мкмоль) не влияют или обнаруживают слабое индуктирующее влияние на метаболическую активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5.

В ходе клинических исследований определяли концентрации урацилу в плазме крови для оценки активности ДПД. После одноразового применения дозы 800 мг тегафуру концентрация урацилу в плазме крови существенно не изменилась, а после одноразового приема Тейсуно(50 мг тегафуру) наблюдалось выраженное повышение концентрации урацилу(что связано с ингибуючею действием гимерацилу на ДПД). После одноразового(50 мг) и многократного(30 мг/м2 площади поверхности тела дважды на сутки) применения Тейсуно максимальные концентрации урацилу в плазме крови человека(то есть максимальное ингибування ДПД) наблюдались приблизительно через 4 часы после приема дозы. Інгібуючий эффект после одноразового и многократного применения препарата был сравним. Концентрации урацилу в плазме крови возвращались к исходным показателям приблизительно через 48 часы после приема дозы, которая свидетельствует об оборотности ингибування ДПД гимерацилом.

Выведение. После приема Тейсуно(в состав которого входит тегафур, пропрепарат 5-ФУ) мнимый период полувыведения в терминальной фазе(T1/2) для 5-ФУ представляет приблизительно 1,6-1,9 часы Это больше соответствующий показатель после внутривенного введения 5-ФУ(10-20 хв). После одноразового приема Тейсуно показатели T1/2 представляют 6,7-11,3 год для тегафуру, 3,1-4,1 год для гимерацилу и 1,8-9,5 год для отерацилу.

После одноразового приема Тейсуно приблизительно 3,8-4,2 % дозы тегафуру, 65-72 % дозы гимерацилу и 3,5-3,9 % дозы отерацилу екскретуеться в неизмененном виде с мочой. Всего с мочой выводится приблизительно 83-91 % дозы тегафуру(в виде неизмененного тегафуру и его метаболитив - 5-ФУ(9,5-9,7 % дозы тегафуру) и ФБАЛ(70-77 % дозы тегафуру)). Гімерацил не влияет на почечный клиренс тегафуру, ФБАЛ и 5-ФУ(после приема Тейсуно и одного тегафуру показатели почечного клиренса не отличаются).

Линейность/нелинейность. Исследование в рамках фазы I в Японии, в ходе которого 5 группы пациентов принимали препарат в дозах от 25 до 200 мг(в расчете на тегафур), продемонстрировало прямо пропорциональную зависимость между увеличением доз и ростом экспозиции тегафуру, гимерацилу и отерацилу. Однако увеличение экспозиции 5-ФУ не является пропорциональным и превышает степень увеличения дозы тегафуру.

Особенные популяции и состояния.

Популяционный фармакокинетичний анализ показал, что главным фактором, который влияет на экспозицию гимерацилу и 5-ФУ, является функция почек(она оценивается за клиренсом креатинина). У пациентов со сниженной функцией почек наблюдается увеличение системной экспозиции 5‑ФУ в равновесном состоянии(у пациентов со слабыми нарушениями функции почек при дозе Тейсуно 25 мг/м2 дважды на сутки, а также у пациентов с умеренными нарушениями функции почек при дозе 20 мг/м2 дважды на сутки достигаются приблизительно такие же концентрации 5-ФУ в плазме крови, что и у пациентов с нормальной функцией почек при монотерапии Тейсуно в дозе 30 мг/м2 поверхности тела дважды на сутки). Данный анализ также показал, что изменения фармакокинетики Тейсуно у летних пациентов связанные с изменениями функции почек(оцениваемыми за клиренсом креатинина).

После одноразового или многократного применения Тейсуно в дозе 30 мг/м2 площади поверхности тела дважды на время значения AUC для 5-ФУ, тегафуру, гимерацилу и отерацилу у пациентов со слабыми, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печенки существенно не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печенки. После одноразового приема Тейсуно показатели Cmax для 5-ФУ и гимерацилу у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки были статистически значимо ниже, чем в нормальной группе, но эти отличия не наблюдались при многократном принятии препарата.

Анализ фармакокинетики компонентов Тейсуно у пациентов монголоидной и европеоидной рас показал, что показатели AUC0-12год и T1/2 для тегафуру были выше у пациентов монголоидной расы, которая объясняется низшей активностью фермента CYP2A6 у этой этнической группы. Показатели AUC0-12год для гимерацилу и урацилу были сравнении в обеих группах, что свидетельствует о приблизительно одинаковое ингибування ДПД у пациентов монголоидной и европеоидной рас. Экспозиция 5-ФУ в обеих группах статистически значимо не отличалась. Значения AUC0-12год для отерацилу у пациентов монголоидной расы были приблизительно в 2 разы ниже, чем у пациентов европеоидной расы, но эти отличия не были статистически значимыми через большую интраиндивидуальну вариабельнисть показателей.

Исследования при участии пациентов монголоидной расы свидетельствуют о влиянии CYP2A6*4 полиморфизма на фармакокинетику компонентов Тейсуно. Хотя у пациентов с разными алелями гена CYP2A6 наблюдаются отличия фармакокинетичних показателей для тегафуру, главным фактором, от которого зависит вариабельнисть фармакокинетики 5-ФУ, является AUC для гимерацилу, которая определяется функцией почек.

Клинические характеристики

Показание

Лечение распространенного рака желудка у взрослых(в комбинации из цисплатином).

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к действующим веществам(тегафур, гимерацил, отерацил) или другим ингредиентам препарата.

· Тяжелые или непредсказуемые реакции на терапию фторпиримидинами в анамнезе.

· Дефицит дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД).

· Периоды беременности и кормления груддю.

· Тяжелое подавление функции костного мозга(тяжелая лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, см. таблицу 5).

· Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

· Одновременное применение Тейсуно и других фторпиримидинив.

· Лечение ингибиторами ДПД(например соривудином или его структурными аналогами, такими как бривудин) одновременно или меньше чем за 4 недели до начала или после окончания терапии Тейсуно.

Противопоказания к применению цисплатину описаны в инструкции для медицинского применения цисплатину.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Специфические исследования взаимодействия Тейсуно с другими лекарственными средствами не проводились.

Другие фторпиримидини. Комбинированное применение Тейсуно и других фторпиримидинив(например капецитабину, 5-ФУ, тегафуру или флуцитозину) противопоказанное, поскольку может повлечь усиление токсичного действия. Интервал между терапией Тейсуно и применением других фторпиримидинив должен представлять не менее 7 суток. Если Тейсуно применяют после других фторпиримидинив, следует сдерживаться интервалов между разными видами химиотерапии, рекомендованных в инструкциях для медицинского применения отмеченных препаратов.

Соривудин и бривудин. Соривудин или его структурные аналоги, такие как бривудин, необоротный ингибують ДПД, вследствие чего значительно растет экспозиция 5-ФУ. Это может привести к клинически значимому усилению токсичного действия фторпиримидинив с потенциально возможным летальным последствием. Тейсуно не следует назначать одновременно с соривудином или бривудином или применять раньше, чем через 4 недели после введения последней дозы соривудину или бривудину.

Ингибиторы изоферменту CYP2A6. CYP2A6 является основным ферментом, который обеспечивает трансформацию тегафуру в 5-ФУ. Следует избегать одновременного применения ингибиторов изоферменту CYP2A6 и Тейсуно, поскольку это может снизить эффективность терапии Тейсуно.

Фолінат/фолинова кислота. Информация о применении фолиновой кислоты во время комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином отсутствует. Однако метаболити фолинату/фолиновой кислоты образуют тройную структуру из тимидилатсинтазой и 5-фтордезоксиуридинмонофосфатом(ФдУМФ), которая потенциально может усиливать цитотоксичнисть 5-ФУ. Поскольку фолинова кислота усиливает активность 5-ФУ, в случае ее назначения во время терапии Тейсуно необходимая осторожность.

Нітроімідазоли, включая метронидазол и мизонидазол. Информация о применении нитроимидазолив во время комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином отсутствует. Однако нитроимидазоли могут снижать клиренс 5-ФУ, в результате чего повышаются уровни 5-ФУ в плазме крови. При одновременном применении нитроимидазолив может расти токсичность Тейсуно, потому в таких случаях необходимая осторожность.

Метотрексат. Информация о применении метотрексату во время комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином отсутствует. Однако полиглютамований метотрексат ингибуе тимидилатсинтазу и дигидрофолатредуктазу, в результате чего может усиливаться цитотоксичнисть 5-ФУ. При одновременном применении метотрексату может расти токсичность Тейсуно, потому в таких случаях необходимая осторожность.

Клозапин. Информация о применении клозапину во время комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином отсутствует. Однако в результате адитивних фармакодинамичних эффектов клозапин может усиливать миелотоксичнисть Тейсуно, потому в таких случаях необходимая осторожность через риск увеличения частоты и тяжести побочных эффектов со стороны системы кроветворения.

Циметидин. Информация о применении циметидину во время комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином отсутствует. Однако циметидин может снижать клиренс 5-ФУ, в результате чего повышаются уровни 5-ФУ в плазме крови. При одновременном применении циметидину может расти токсичность Тейсуно, потому в таких случаях необходимая осторожность.

Антикоагулянты кумаринового ряда. Тейсуно усиливает активность антикоагулянтов кумаринового ряда. В случае назначения антикоагулянтной терапии производными кумарина во время химиотерапии Тейсуно может расти риск кровотечений, потому в таких случаях необходимая осторожность.

Фенитоин. Фторпіримідини могут повышать концентрацию фенитоину в плазме крови, в результате чего может увеличиваться токсичность фенитоину. При одновременном применении Тейсуно и фенитоину рекомендуется часто контролировать уровни фенитоину в плазме крови и в случае необходимости корректировать дозы фенитоину(в соответствии с инструкцией для медицинского применения фенитоину). При появлении симптомов токсичного действия фенитоину назначают соответствующее лечение.

Другие лекарственные средства. Исходя из доклинических данных, аллопуринол может снижать противоопухолевую активность Тейсуно в результате притеснения фосфорилирования 5-ФУ. Поэтому следует избегать назначения аллопуринола в период химиотерапии Тейсуно.

Другие виды взаимодействия

Пищевые продукты. При применении Тейсуно во время еды снижается экспозиция отерацилу и гимерацилу(снижение экспозиции отерацилу более выражено, чем гимерацилу). Поэтому Тейсуно необходимо принимать по меньшей мере за 1 час до или через 1 час после приема еды и запивать водой.

Особенности применения

Лечение Тейсуно следует осуществлять под надзором врача-онколога.

Дозолімітуючими побочными эффектами являются диарея и обезвоживание организма. Большинство побочных эффектов являются оборотными, их можно ослабить или устранить с помощью симптоматического лечения, приостановки химиотерапии или снижения доз.

Гематологическая токсичность

При комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином возможное подавление функции костного мозга(с такими проявлениями, как нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия и панцитопения). В случае развития лейкопении и нейтропении пациенты должны находиться под пристальным медицинским надзором через риск развития инфекций и других осложнений и получать соответствующее лечение(например антибиотики, гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(Г-КСФ)). В случае развития тромбоцитопении растет риск кровотечений, потому такие пациенты нуждаются пристального медицинского надзора. Коррекция доз препаратов осуществляется в соответствии с указаниями в разделе "Способ применения и дозы".

Диарея

В случае развития диареи пациенты должны находиться под пристальным медицинским надзором и при появлении признаков дегидратации получать препараты для пополнения дефицита жидкости и электролитов в организме. Стандартную антидиарейную терапию(например лоперамид) и внутривенное введение жидкостей и электролитов следует начинать на ранней стадии развития диареи. Может быть назначена профилактическая антидиарейная терапия. Если симптомы диареи второй или более высокой степени тяжести хранятся невзирая на адекватное лечение, химиотерапию приостанавливают или снижают дозы.

Обезвоживание организма

Необходимо принимать все меры для предотвращения или лечения обезвоживания организма и связанных с ним нарушений электролитного баланса. Особенно внимательно необходимо следить по признакам дегидратации пациентов, в которых наблюдается анорексия, астения, тошнота, блюет, диарея, стоматит и обструкция желудочно-кишечного тракта. В случае развития обезвоживания организма следует применять агрессивную тактику регидратации, а также другие соответствующие мероприятия. При дегидратации второй(или более высокого) степени тяжести химиотерапию следует немедленно приостановить и не возобновляться до тех пор, пока обезвоживание и его причины не будут устранены или адекватно будут контролироваться. При необходимости дозы химиопрепаратов корректируют в соответствии с указаниями в разделе "Способ применения и дозы".

Нефротоксичность

Химиотерапия Тейсуно в комбинации из цисплатином может сопровождаться транзиторным снижением скорости клубочковой фильтрации, вызванным преимущественно преренальными факторами(например, обезвоживанием организма, нарушением баланса электролитов и тому подобное) У пациентов, которые получали Тейсуно в комбинации из цисплатином, наблюдались побочные эффекты 3-4 степени тяжести, в частности, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижения клиренса креатинина, токсичная нефропатия, острая почечная недостаточность. Для раннего выявления изменений функции почек в процессе химиотерапии необходимо регулярно проводить почечные тесты(в частности определять уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина). В случае снижения скорости клубочковой фильтрации дозы Тейсуно та/або цисплатину корректируют в соответствии с указаниями в таблице 4, а также назначают симптоматическое пидтримуюче лечение.

Обезвоживание организма и диарея повышают риск нефротоксического действия цисплатину. Гипергидратация(форсированный диурез) дает возможность снизить риск нефротоксических поражений при терапии цисплатином. Рекомендации из проведения гипергидратации приведены в инструкции для медицинского применения цисплатину.

Гімерацил повышает экспозицию 5-ФУ вследствие ингибування ДПД, первичного фермента в цепи метаболизации 5-ФУ. Гімерацил выводится преимущественно почками. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс гимерацилу снижен, потому экспозиция 5-ФУ повышается, а следовательно, растет риск токсичного действия.

Офтальмологическая токсичность

При химиотерапии Тейсуно в комбинации из цисплатином наиболее частыми побочными эффектами со стороны органов зрения у пациентов европеоидной расы были лакримальные расстройства(8,8 %), в частности усиленное слезовиделение, сухость глаз и приобретенный дакриостеноз.

Большинство побочных реакций проходили или слабели после приостановки химиотерапии и соответствующего лечения(закапывание искусственных слез и глазных капель с антибиотиками, имплантации стеклянных или силиконовых трубочек в слезные точки или канальци та/або ношения очков вместо контактных линз). Следует принимать все меры для раннего выявления офтальмологических нарушений, включая консультации с врачом-офтальмологом в случае снижения остроты зрения или появления других симптомов со стороны слезного аппарата или роговицы.

Информация о побочных эффектах со стороны органов зрения при терапии цисплатином содержится в инструкции для медицинского применения цисплатину.

Антикоагулянты кумаринового ряда

У пациентов, которые получают пероральную антикоагулянтную терапию производными кумарина, необходимо регулярно контролировать международное нормализованное отношение(МНВ) или протромбиновий время и соответствующим образом корректировать дозы антикоагулянтов. Во время клинических исследований применения антикоагулянтов кумаринового ряда ассоциировалось с повышением МНВ и увеличением частоты желудочно-кишечных кровотечений, гематурии, анемии и склонности до кровотечений у пациентов, которые получали Тейсуно.

Индукторы дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД)

При одновременном применении индукторов ДПД и Тейсуно экспозиция 5-ФУ может не достигать эффективного уровня. Однако поскольку доныне вещества-индукторы ДПД неизвестны, это взаимодействие не может быть изучено.

Мікросателітна нестабильность(МСН)

Эффективность применения Тейсуно больным раком желудка из МСН не изучалась. Взаимосвязь между чувствительностью к 5-ФУ и МСН у больных раком желудка не определен, а взаимосвязь между эффективностью терапии Тейсуно и МСН при раку желудка неизвестен.

Непереносимость/мальабсорбция глюкозы и галактозы

Препарат Тейсуно содержит лактозу. Пациенты с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста должны предотвращать зачатие в период лечения Тейсуно.

Пациенты(и женщины, и мужчины) репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения препаратом и в течение 6 месяцев после окончания терапии Тейсуно.

Применение Тейсуно в период беременности противопоказано. Информация о лечении Тейсуно беременных женщин отсутствует. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. Как и другие фторпиримидини, Тейсуно делает ембриолетальну и тератогенное действие.

Если пациентка беременеет в период лечения Тейсуно, препарат следует отменить и поинформировать ее о потенциальных рисках для плода. Целесообразно провести консультацию со специалистом-генетиком.

Применение Тейсуно в период грудного выкармливания противопоказано. Доныне неизвестно, или выделяется препарат или его метаболити с грудным молоком, потому нельзя исключить возможность развития нежелательных явлений у детей, которые находятся на грудном выкармливании. Доклинические фармакодинамични и токсикологические данные свидетельствуют об экскреции Тейсуно и его метаболитив с молоком у животных. Во время лечения Тейсуно необходимо прекратить кормление груддю.

Даны о влиянии комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином на фертильность у человека отсутствуют. Доклинические исследования показали, что Тейсуно не влияет на фертильность у самцов и самок некоторых животных.

Даны о влиянии цисплатину на фертильность, а также ограничения его приложения в периоды беременности и грудного выкармливания приведены в инструкции для медицинского применению цисплатину.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В зависимости от индивидуальной чувствительности препарат может влиять на способность руководить автотранспортом и другими механизмами, поскольку при комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином часто наблюдаются такие побочные эффекты, как утомляемость, головокружение, затуманенное зрение и тошнота.

Во время лечения необходимо воздерживаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, которые нуждаются повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Капсулы глотают целыми, запивая водой. Препарат следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 1 час после приема еды.

Рекомендованные дозы

При комбинированной терапии из цисплатином Тейсуно рекомендуется принимать в дозе 25 мг/м2 поверхности тела(в расчете на дозу тегафуру) дважды на сутки, утром и вечером, в течение 21 дня подряд с дальнейшим 7-дневным перерывом. Такие курсы терапии повторяют каждые 4 недели.

В таблицах 1 и 2 приведенные рекомендации относительно стандартных и сниженных доз Тейсуно и цисплатину в зависимости от площади поверхности тела. В случае изменения массы тела пациента больше чем на 10 % в процессе лечения(если это не связано с задержкой жидкости в организме), площадь поверхности тела пациента нужно перечислить и дозы препаратов соответствующим образом откорректировать.

При такой комбинированной схеме терапии цисплатин рекомендуется вводить путем внутривенных инфузий в дозе 75 мг/м2 поверхности тела один раз на 4 недели. После 6 курсов комбинированной терапии введения цисплатину прекращают, а лечения Тейсуно продолжают. В случае отмены цисплатину ранее 6 курсов монотерапию Тейсуно можно возобновить после достижения установленных критериев снижения выраженности токсичных эффектов.

Пациенты, которые получают терапию Тейсуно в сочетании с цисплатином, должны находиться под пристальным надзором. У них необходимо регулярно контролировать главные гематологические показатели, уровни электролитов сыворотки крови, проводить печеночные и почечные функциональные тесты. В случае прогресса заболевания или развития тяжелых токсичных эффектов лечения прекращают.

При лечении цисплатином необходима предыдущая гипергидратация. Соответствующая информация содержится в инструкции для применения цисплатину.

В случае необходимости следует применять противорвотные и противодиарейные средства.

Таблица 1.

Стандартные и сниженные дозы Тейсуно та/або цисплатину.

а) В расчете на дозу тегафуру.

Таблица 2.

Стандартные и сниженные дозы Тейсуно в зависимости от площади поверхности тела(ППТ).

Площадь поверхности тела рассчитывают с точностью до 2 знаков после запятой.

а) В расчете на дозу тегафуру.

Коррекция доз препарата

Общие рекомендации

В случае развития токсичных эффектов назначают симптоматическое лечение та/або приостанавливают химиотерапию Тейсуно или снижают дозы. Пациентов необходимо информировать о рисках и рекомендовать немедленно обращаться к врачу при появлении токсичных эффектов умеренной или тяжелой степени.

Пропуски приема доз в виду токсичных эффектов не компенсируют. Если после приема дозы у пациента возникает блюет, эту дозу повторно не принимают.

Если доза Тейсуно снижена, в дальнейшем ее не следует увеличивать.

Критерии коррекции доз Тейсуно

В зависимости от выраженности токсичных эффектов дозы Тейсуно корректируют в соответствии с указаниями в таблицах 1, 3, 4 и 5. Допускается не больше два последовательных снижения доз каждого из препаратов(каждое снижение приблизительно на 20-25 %), см. таблицу 1. В таблице 2 для всех доз указано соответствующее количество капсул на прием. В таблице 6 приведены критерии снижения выраженности токсичных эффектов, после достижения которых терапию Тейсуно можно продолжить.

Коррекция доз при комбинированной терапии Тейсуно и цисплатином осуществляется двумя способами:

· В ходе 4-недельного курса терапии.
Тейсуно следует принимать только из 1-го по 21-й день каждого курса с дальнейшим перерывом из 22-го по 28-й день. Если в некоторые дни были пропуски приема доз в виду токсичных эффектов, эти пропуски не компенсируют путем дополнительного приема препарата.
В случае развития токсичных эффектов в ходе цикла лечения осуществляют коррекцию доз. Если профиль побочных эффектов позволяет распознать, который из препаратов есть их основной причиной, снижают дозу именно этого препарата. Если же такую дифференциацию осуществить невозможно или оба препарата являются вероятной причиной токсичного действия, снижают дозы обоих препаратов в соответствии с приведенными рекомендациями.

· В начале следующего курса терапии.
Если состояние пациента нуждается приостановки терапии Тейсуно или цисплатином, начало следующего курса лечения отсрочивают к достижению установленных критериев снижения выраженности токсичных эффектов для обоих препаратов(если только один из них не был полностью отменен).

Коррекция доз Тейсуно в виду токсичного действия(за исключением явлений гематотоксичности и нефротоксичности)

Таблица 3.

Схема коррекции доз Тейсуно в зависимости от побочных эффектов(за исключением явлений гематотоксичности и нефротоксичности).

а) В соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее распространенных побочных эффектов(CTCAE) Национального института рака США.

б) В случае тошноты та/або блюет 2 степени тяжести схему противорвотной терапии необходимо оптимизировать к приостановке терапии Тейсуно.

в) Химиотерапию можно продолжить без снижения доз или прекращения лечения(независимо от степени тяжести побочных эффектов), если, по мнению врача, эти явления не являются серьезными или угрожающими для жизни(например аллопеция, изменения половой функции, сухость кожи).

Коррекция доз препаратов в виду нефротоксичности

Перед началом каждого курса химиотерапии необходимо определять клиренс креатинина.

Таблица 4.

Схема коррекции доз Тейсуно и цисплатину в зависимости от клиренса креатинина перед началом курса терапии.

Коррекция доз по причинам гематотоксичности

Таблица 5.

Проявления гематотоксичности, что требуют приостановки терапии Тейсуно.

Критерии снижения выраженности токсичных эффектов, после достижения которых возможное возобновление терапии

Таблица 6.

Минимальные критерии снижения выраженности токсичных эффектов, после достижения которых возможное возобновление терапии Тейсуно после приостановки в виду токсичности.

Коррекция доз для особенных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

· Легкие нарушения функции почек(клиренс креатинина 51-80 мл/хв) - коррекция начальной дозы не нужна.

· Умеренные нарушения функции почек(клиренс креатинина 30-50 мл/хв) - рекомендованная начальная доза представляет 20 мг/м2 поверхности тела(в расчете на дозу тегафуру) дважды на сутки.

· Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) - лечение Тейсуно противопоказано.

Летние пациенты

Для летних пациентов(возрастом свыше 70 лет) коррекция начальной дозы не нужна.

Пациенты с нарушениями функции печенки

Для пациентов с нарушениями функции печенки коррекция начальной дозы не нужна.

Разные этнические группы

Для пациентов монголоидной расы коррекция начальной дозы не нужна.

Деть.

Безопасность и эффективность лечения препаратом Тейсуно детей(в возрасте до 18 лет) не изучались. Поэтому Тейсуно не следует назначать детям.

Передозировка

Был зарегистрирован одноразовый прием Тейсуно в высшей дозе 1400 мг. У этого пациента развилась лейкопения(3 степени).

Симптомы острой передозировки : тошнота, блюет, диарея, воспаление слизистых оболочек, раздражения желудочно-кишечного тракта, кровотечение, подавление функции костного мозга, дыхательная недостаточность.

Лечение при передозировке симптоматическое и пидтримуюче, направленное на устранение имеющихся клинических проявлений и предотвращение возможным осложнением.

Антидот препарата неизвестен.

Побочные реакции

При лечении Тейсуно в комбинации из цисплатином наиболее частыми тяжелыми побочными реакциями(3-4 степени тяжести с частотой не менее 10 %) были нейтропения, анемия и утомляемость.

В зависимости от частоты побочные реакции распределены на такие категории: очень распространены(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100, < 1/10), нераспространенные(≥ 1/1000, < 1/100), редко распространенные(≥ 1/10000, < 1/1000), одиночные(< 1/10000).

Инфекции и инвазия

Нераспространены: сепсис, нейтропенический сепсис, пневмония, инфекции, септический шок, назофарингит, герпес ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, бактериемия, кандидоз, фурункулез, паронихия, острый пиелонефрит, инфекции дыхательных путей, инфекции зубов, инфекции мочевого тракта.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и образования неизвестной этиологии(включая кисты и полипы)

Нераспространены: кровотечение из опухоли, раковая боль.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень распространены: нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Распространены: лимфопения, фебрильна нейтропения.

Нераспространены: панцитопения, увеличение протромбинового времени, увеличения МНВ, гранулоцитоз, эозинофилия, гипопротромбинемия, лейкоцитоз, лимфоцитоз, снижение числа моноцитов, увеличения числа моноцитов, сокращения протромбинового времени, тромбоцитемия.

Редко распространены/одиночные: дисеминована внутрисосудистая коагуляция.

Со стороны иммунной системы

Нераспространены: гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы

Нераспространены: кровотечение из надпочечников.

Со стороны метаболизма

Очень распространены: анорексия.

Распространены: обезвоживание организма, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия.

Нераспространены: повышение уровней щелочной фосфатазы в крови, повышение уровней лактатдегидрогенази в крови, гипофосфатемия, гипергликемия, гипермагниемия, гипопротеинемия, подагра, гиперглобулинемия, гиперлипидемия, уменьшение потребления еде.

Со стороны психики

Распространены: бессонница.

Нераспространены: возбужденное состояние, спутывание сознания, изменения личности, тревога, депрессия, галлюцинации, снижения либидо, притеснения полового влеченья.

Со стороны нервной системы

Очень распространены: периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, парестезия, гипестезия, полиневропатия, нейротоксичные эффекты, дизестезия.

Распространены: головокружение, головная боль, дисгевзия.

Нераспространены: цереброваскулярный инсульт, синкопальное состояние, афазия, атаксия, инфаркт мозжечка, цереброваскулярные расстройства, судороги, ишемический инсульт, гемипарез, потеря сознания, неврит слухового нерва, агевзия, нарушение равновесия, ощущения печиння, формикация, нарушение памяти, метаболическая энцефалопатия, паросмия, сонливость, тремор.

Редко распространены/одиночные: лейкоенцефалопатия, аносмия.

Со стороны органов зрения

Распространены: нарушение зрения(затуманенное зрение, диплопия, фотопсия, снижение остроты зрения, слепота), лакримальные расстройства(усиленное слезовиделение, сухость глаз, приобретенный дакриостеноз), глазные расстройства(зуд глаз, гиперемия глаз, раздражения глаз, ощущения постороннего предмета в глазу), конъюнктивит.

Нераспространены: эритема ввек, аллергия глаз, птоз ввек.

Редко распространены/одиночные: заболевание роговицы, эрозия роговицы.

Со стороны органов слуха и равновесия

Распространены: нарушение слуха, глухота.

Нераспространены: вестибулярные головокружения, ощущения заложенности ушей, дискомфорт в ушах.

Со стороны сердечной системы

Нераспространены: стенокардия, фибрилляция передсердь, сердечная недостаточность, экссудативный перикардит, острый инфаркт миокарда, фибрилляция сердца, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудистой системы

Распространены: тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Нераспространены: покраснение лица, гиповолемический шок, тромбоз артерий конечностей, тромбоз подвздошной артерии, тромбоз, флебит, горячие приливы, ортостатическая гипотензия, тромбофлебит, гематома, гиперемия, тромбоз тазовых вен, флебит поверхностных сосудов.

Со стороны дыхательной системы

Распространены: одышка, носовые кровотечения, икота, кашель.

Нераспространены: эмболия легочной артерии, дисфония, фаринголарингеальний боль, производительный кашель, ринорея, одышка при физической нагрузке, заложенность носа, эритема глотки, кровотечение из дыхательных путей, аллергический ринит.

Редко распространены/одиночные: интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы

Очень распространены: тошнота, блюет, диарея, запор.

Распространены: абдоминальная боль, стоматит, воспаление желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, абдоминальный дискомфорт, диспепсия, метеоризм, сухость в рту.

Нераспространены: асцит, обструкция желудочно-кишечного тракта, перфорация желудочно-кишечного тракта, эзофагит, желудочно-кишечные инфекции, кишечная непроходимость, отек губ, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, геморрой, гиперсекреция слюны, позывы к блюет, аэрофагия, анальное кровотечение, хейлит, отрыжка, язва желудка, желудочно-кишечные расстройства, глоссалгия, езофагеальний спазм, боль в рту, рефлюксний гастрит, заочеревинний фиброз, заболевание слюнных желез, ломкость зубов.

Редко распространены/одиночные: острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Распространены: гипербилирубинемия, повышение уровней АЛТ, повышения уровней АСТ.

Нераспространены: повышение уровней ГГТ, отклонения от нормы результатов функциональных печеночных проб.

Редко распространены/одиночные: острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и ее производных

Распространены: гиперпигментация кожи, сыпи, ладонно-подошвенный синдром, сухость кожи, аллопеция, зуд.

Нераспространены: усиленное потовыделение, вугреподибний дерматит, эритема, ексфолиативний дерматит, нарушение пигментации кожи, изменения расцветки кожи, аллергический дерматит, геморрагические волдырьки, гипертрихоз, склонность к образованию кровоподтеков, атрофия ногтей, некролитична мигрирующая эритема, ночная потливость, пурпура, лущение кожи, кожные реакции.

Редко распространены/одиночные: синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, реакции светочувствительности, изменения ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Распространены: мышечно-скелетная боль.

Нераспространены: боль в конечностях, мышечные спазмы, артралгия, слабость мышц, боль в спине, боль в шее, боль в костях, отекание суставов, дискомфорт в конечностях, ригидность мышц.

Редко распространены/одиночные: рабдомиолиз.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Распространены: почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, повышения уровня мочевины в крови.

Нераспространены: токсичная нефропатия, нарушение функции почек, снижения уровня креатинина в крови, полакиурия, гематурия, олигурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нераспространены: болючисть молочных желез, эректильная дисфункция, боль в сосках.

Эффекты общего характера

Очень распространены: утомляемость, астения.

Распространены: снижение массы тела, гипертермия, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, озноб.

Нераспространены: боль, отек, ухудшение общего положения, полиорганная недостаточность, боль в груди, отек лица, дискомфорт в груди, раннее насыщение, ощущение холода, генерализуется отек, локальная припухлость, локальные отеки, недомогания, увеличения массы тела.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Нераспространены: забивание, ошибки в применении или дозировании препаратов.

Особенности побочных реакций у отдельных групп пациентов

Не было выявлено клинически существенных отличий относительно безопасности применения препарата мужчинам и женщинам.

Анализ данных из безопасности продемонстрировал отсутствие клинически значимых отличий в профилях безопасности для пациентов со слабыми нарушениями функции почек и нормальной функцией почек при комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином.

В исследовании при участии 7 пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые получали Тейсуно в дозе 20 мг/м2 поверхности тела, дозолимитуючи токсичные эффекты не были отмечены, коррекция доз не была нужна. Чаще всего отмечались такие побочные эффекты, как диарея, тошнота и блюет. Побочные эффекты 3-4 степени тяжести не были отмечены.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка

Тейсуно 15 мг/4,35 мг/11,8 мг: по 14 капсулы в блистере; по 3 блистеры или 9 блистеры в картонной упаковке.

Тейсуно 20 мг/5,8 мг/15,8 мг: по 14 капсулы в блистере; по 3 блистеры или 6 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Нордік Фарма Б.В./Nordic Pharma B.V.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Толвег 15, Баарн, 3741 ЛМ, Нидерланды/

Tolweg 15, Baarn, 3741 LM, Netherlands.

Заявитель

Нордік Групп Б.В. / Nordic Group B.V.

Местонахождение заявителя

Сіріусдріф 22, 2132 ВТ Гуфддорп, Нидерланды/

Siriusdreef 22, 2132 WT Hoofddorp, Netherlands.