Ревацио

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РЕВАЦИО

(REVATIO®)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит 28,09 мг силденафилу цитрата, что эквивалентно 20 мг силденафилу;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальцию гидрофосфат безводен, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, Opadry® белый(OY - LS - 28914) [гипромелоза; лактоза, моногидрат; глицеролу триацетат; титану диоксид(Е 171)], Opadry® прозрачный(YS - 2-19114 - A) (гипромелоза; глицеролу триацетат).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки от белого к почти белому цвету, с тиснением "RVT 20" с одной стороны и "Pfizer" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются при эректильной дисфункции.

Код АТХ G04В Е03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Силденафіл является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5(ФДЕ5) циклического гуанозинмонофосфату(цГМФ) ‑ фермента, который отвечает за распад цГМФ. Кроме наличия этого фермента в пещеристых телах полового члена, ФДЕ5 также присутствующая в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает содержимое цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к их расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации легочного сосудистого русла и, меньшей мерой, к расширению сосудов системного кровотока.

Фармакодинамічні эффекты.

Исследование in vitro продемонстрировали, что силденафил является селективным к ФДЕ5. Его влияние является мощнее именно на ФДЕ5, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Его селективность в
10 разы выше, чем к ФДЕ6, что участвует в процессах фотопревращения в сетчатке, а также - в 80 разы выше, чем к ФДЕ1, и в 700 разы выше, чем к ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил имеет больше чем в 4000 разы высшую селективность к ФДЕ5, чем к ФДЕ3
цАМФ-специфічної изоформи фосфодиэстеразы, которая задействована в регуляции сердечной сократительности.

Силденафіл вызывает легкое и преходящее снижение системного артериального давления, что в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного применения дозы 80 мг 3 разы на сутки пациентами с системной гипертензией среднее снижение уровня систолического и диастоличного артериального давления сравнительно с исходными показателями представляло 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. соответственно. После длительного применения дозы 80 мг 3 разы на

сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение артериального давления(снижения как систолического, так и диастоличного давлению на 2 мм рт. ст.). При применении рекомендованной дозы 20 мг 3 разы на сутки не наблюдалось снижение ни систолического, ни диастоличного давлению.

Разовое применение силденафилу в дозе до 100 мг перорально у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на показатели ЭКГ. После длительного приложения в дозе 80 мг 3 разы на сутки у пациентов с легочной артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.

В ходе исследования гемодинамических эффектов разовой дозы 100 мг силденафилу перорально в
14 пациенты с тяжелой ишемической болезнью сердца(> 70 % стенозу по крайней мере одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастоличного артериального давления в состоянии спокойствия снизились на 7 % и 6 % соответственно сравнительно с исходными значениями. Среднее легочное систолическое артериальное давление снизилось на 9 %. Силденафіл не влиял на сердечные выбросы и не ухудшал кровоток по стенозированным коронарным артериям.

У нескольких пациентов, которые проходили 100-видтинковий тест Фарнсворта ‑ Манселла, через 1 час после приема дозы в 100 мг были выявлены легкие и преходящие отличия в распознавании цветов(синей/зеленый). Через 2 часы такие эффекты не наблюдались. Возможно, механизм этого изменения в распознавании цветов связан с притеснением ФДЕ6, которая участвует в фотопревращающем каскаде реакций в сетчатке. Силденафіл не влиял на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с документально подтвержденной ранней вековой макулярной дегенерацией(n =3D 9) силденафил(разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значительных изменений в результатах проведенных исследований зрения(острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфрі и фотостресс).

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование при участии 278 пациентов с первичной легочной гипертензией, легочной артериальной гипертензией, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани и легочной артериальной гипертензией после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из 4 групп применения плацебо, силденафилу 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 разы на сутки. Из 278 рандомизированных пациентов 277 получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Исследуемая популяция включала 68(25 %) мужчин и 209(75 %) женщин; средний возраст пациентов представлял 49 годы(диапазон 18‑81 год); исходная дистанция теста с 6-минутной ходьбой представляла от 100 до 450 м включительно(в среднем 344 м). В 175(63 %) включенных в исследование пациентов была диагностирована первичная легочная гипертензия, в 84(30 %) - легочная артериальная гипертензия, ассоциируемая с заболеванием соединительной ткани, и в 18(7 %) - легочная артериальная гипертензия после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Большинство пациентов относились к II(107/277, 39 %) или III(160/277, 58 %) функционального класса за классификацией ВОЗ со средней исходной дистанцией теста с 6-минутной ходьбой 378 и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов изначально относилась к I(1/277, 0,4 %) или
IV(9/277, 3 %) класса. Пациенты с фракцией выбросов левого желудочка < 45 % или с фракцией укорачивания левого желудочка < 0,2 не исследовались.

Силденафіл(или плацебо) был прибавлен к основной терапии пациентов, которая могла включать комбинацию из антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Применения простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина как дополнительной терапии так и аргининових добавок во время исследования не позволялось. Пациенты, в которых предыдущая терапия босентаном была неэффективной, были исключены из исследования.

Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минуты, на 12 неделе сравнительно с начальным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минуты, наблюдалось при применении всех доз силденафилу в сравнении с применением плацебо. Откорректированное на основе плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы представляло 45 м(p < 0,0001), 46 м(p < 0,0001) и 50 м(p < 0,0001) для силденафилу в
дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды на сутки соответственно. Значимой разницы силы действия силденафилу в зависимости от величины дозы не наблюдалось. У пациентов, в которых начальная дистанция, пройденная за 6 минуты, представляла < 325 м, улучшенная эффективность наблюдалась при высших дозах(улучшение, откорректированное относительно плацебо, представляло 58 м, 65 м и 87 м для доз 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды на сутки соответственно).

При анализе за функциональными классами ВОЗ статистически достоверное увеличение пройденной за 6 минуты дистанции наблюдалось при применении дозы 20 мг. Для II и III классов пройденная дистанция, откорректированная на основе плацебо, увеличилась на 49 м(р =3D 0,0007) и 45 м(р =3D 0,0031) соответственно сравнительно с плацебо.

Увеличение пройденной дистанции было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект хранился на 8 и 12 неделях. В целом результаты были спивставними в подгруппах согласно этиологии(первичная или ассоциируемая с заболеванием соединительной ткани легочная артериальная гипертензия), функциональному классу ВОЗ, статью, расой, местожительством, средним давлением в легочной артерии и индексом легочного сосудистого сопротивления.

У пациентов из всех групп применения силденафилу было достигнуто статистически значимое снижение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления сравнительно с пациентами, которые получали плацебо. Эффект от лечения, откорректированный относительно плацебо, относительно среднего давления в легочной артерии представлял ‑2,7 мм рт. в.(р =3D 0,04), 3,0 мм рт. ст.(р =3D 0,01) и 5,1 мм рт. ст.(р < 0,0001) для силденафилу в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды на сутки, соответственно. Эффект от лечения, откорректированный относительно плацебо, относительно легочного сосудистого сопротивления представлял 178 дины.×с/см5(р =3D 0,0051), 195 дины.×с/см5(р =3D 0,0017) и 320 дины.×с/см5(р < 0,0001) для силденафилу в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды на сутки соответственно. Процентное снижение легочного сосудистого сопротивления через 12 недели для силденафилу в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды на сутки(11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) было пропорционально больше, чем снижение системного сосудистого сопротивления(7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Влияние силденафилу на летальность неизвестно.

Улучшение по меньшей мере на 1 функциональный класс ВОЗ через 12 недели наблюдалось у большего процента пациентов из всех групп применения силденафилу(а именно в 28 %, 36 % и 42 % пациентов, которые получали силденафил в дозе 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды на сутки, соответственно) сравнительно с плацебо(7 %). Соотношение шансов представляло 2,92(р =3D 0,0087), 4,32(р =3D 0,0004) и 5,75(р < 0,0001) соответственно.

Даны относительно долгосрочного выживания у пациентов, которые раньше не получали лечения. Пациенты, которые участвовали в базовом исследовании, отвечали требованиям участия в долгосрочном открытом расширенном исследовании. В течение трех лет 87 % пациенты получали дозу 80 мг трижды на сутки. В целом в базовом исследовании Ревацио получали
207 пациенты; статус их долгосрочного выживания оценивался по меньшей мере в течение 3 лет. В этой популяции показатели одно-, дво- и трехлетнего выживания оценивались за методом Каплана ‑ Мейера и представляли соответственно 96 %, 91 % и 82 %. Одно-, дво- и трехлетнее выживание у пациентов из ІІ функциональным классом за классификацией ВОЗ в начале исследования представляло соответственно 99 %, 91 % и 84 %, а у пациентов из ІІІ функциональным классом за классификацией ВОЗ эти показатели в начале исследования представляли соответственно 94 %, 90 % и 81 %.

Эффективность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией(в комбинации из епопростенолом). Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование при участии 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, состояние которых было стабилизировано с помощью внутривенного введения епопростенолу. В исследовании участвовали пациенты с такими формами легочной артериальной гипертензии, как первичная легочная артериальная гипертензия(212/267, 79 %) и легочная артериальная гипертензия, ассоциируемая с заболеваниями соединительной ткани(55/267, 21 %). На выходном уровни большинство пациентов имели ІІ функциональный класс за классификацией ВОЗ(68/267, 26 %) или ІІІ класс(175/267, 66 %), меньшее количество пациентов имели И класс(3/267, 1 %) или ІV класс(16/267, 6 %); для нескольких пациентов(5/267, 2 %) функциональный класс был

неизвестный. Пациенты были рандомизированы к группе применения силденафилу или плацебо(с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 мг до 40 мг и потом до 80 мг 3 разы на сутки в соответствии с переносимостью) в комбинации с внутривенным применением епопростенолу. Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минуты, на 16 неделе сравнительно с исходным результатом. В группах пациентов, которые применяли силденафил, наблюдалось статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минуты, в сравнении с плацебо. Было отмечено среднее откорректированное на основе плацебо увеличение дистанции ходьбы на 26 м в пользу силденафилу(95 % ДІ: 10,8; 41,2) (р =3D 0,0009).

У пациентов с исходной дистанцией ≥ 325 м эффект от лечения представлял 38,4 м в пользу силденафилу; у пациентов с исходной дистанцией ходьбы < 325 м эффект от лечения представлял 2,3 м в пользу плацебо. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией эффект от лечения представлял 31,1 м сравнительно с 7,7 м у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани. Разница между результатами в этих подгруппах, выделенных при рандомизации, могла возникнуть случайно, принимая во внимание ограниченный объем выборки.

Пациенты, которые применяли силденафил, достигли статистически достоверного снижения среднего давления в легочной артерии сравнительно с пациентами, которые применяли плацебо. Был отмечен средний откорректированный на основе плацебо эффект от лечения, который равнялся ‑3,9 мм рт. ст., в пользу силденафилу(95% ДІ : ‑5,7; ‑2,1) (р =3D 0,00003). Время к началу клинического ухудшения, которое было вторичной конечной точкой, определялось как время от рандомизации пациентов к появлению первого случая клинического ухудшения(летальное следствие, трансплантация легких, начало терапии босентаном или клиническое ухудшение, которое требовало изменений терапии епопростенолом). Применение силденафилу значительно задерживало время до клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии сравнительно с плацебо(р =3D 0,0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались у 23 пациентов(17,6 %) сравнительно с 8 пациентами в группе силденафилу(6 %).

Даны относительно долгосрочного выживания в исследовании применения епопростенолу. Пациенты, которые были привлечены к участию в исследовании с применением дополнительной терапии епопростенолом, отвечали критериям включения в долгосрочное открыто продолженное исследование. В течение 3 лет 68 % пациенты получали дозу 80 мг трижды на сутки. В рамках начального исследования лечения препаратом Ревацио получали всего 134 пациента; их долгосрочную выживаемость оценивали по меньшей мере в течение 3 лет. В этой популяции результаты оценки выживаемости через 1, 2 и 3 годы за методом Каплана ‑ Мейера представляли 92 %, 81 % и 74 %, соответственно.

Эффективность и безопасность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией(в комбинации из босентаном). Проведенное рандомизировано двойное слепое плацебо контролируемое исследование при участии 103 клинически стабильных пациентов с легочной артериальной гипертензией(ІІ-ІІІ функциональные классы за классификацией ВОЗ), которые получали терапию босентаном по меньшей мере в течение 3 месяцев. Пациенты имели первичную легочную артериальную гипертензию и легочную артериальную гипертензию, ассоциируемую с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафилу(20 мг 3 разы на сутки) в комбинации из босентаном(62,5‑125 мг 2 разы на сутки) или в группу применения плацебо. Первичная конечная точка была определена как изменение дистанции, пройденной за 6 минуты, на 12 неделе сравнительно с начальным результатом. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии существенной разницы в средних показателях изменения дистанции, пройденной за 6 минуты, на 12 неделе сравнительно с начальным результатом в группах силденафилу(20 мг 3 разы на сутки) и плацебо (13,62 м (95 % ДІ: от ‑3,89 до 31,12) и 14,08 м (95 % ДІ: от ‑1,78 до 29,95) соответственно.

У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией и у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани, была выявленная разница в показателях дистанции, пройденной за 6 минуты. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией(67 пациенты) средние показатели изменения дистанции, пройденной за 6 минуты, сравнительно с начальным результатом представляли 26,39 м(95 % ДІ: 10,7‑42,08) и 11,84 м(95 % ДІ: от ‑8,83 до 32,52) в группах силденафилу и плацебо соответственно. Вместе с тем, у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани(36 пациенты), средние показатели изменения сравнительно с начальным результатом представляли - 18,32 м(95 % ДІ: от ‑65,66 до 29,02) и 17,50 м(95 % ДІ: от ‑9,41 до 44,41) в группах силденафилу и плацебо соответственно.

В целом, побочные реакции были в целом подобными в двух группах лечения(силденафил в комбинации из босентаном и монотерапия босентаном) и спивставними с известным профилем безопасности при применении силденафилу как монотерапии(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть. Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата при участии 234 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет. Пациенты(38 % мужской и 62 % женского пола) имели массу тела ≥ 8 кг и имели первичную легочную гипертензию(33 %) или вторичную легочную артериальную гипертензию, связанную с врожденным заболеванием сердца(системно-легочный шунт - 37 %, хирургическое устранение дефекта - 30 %). 63 из 234(27 %) пациентов были в возрасте до 7 лет(низкая доза силденафилу =3D 2; средняя доза =3D 17; высокая доза =3D 28; плацебо =3D 16), а 171 с 234(73 %) - в возрасте от 7 лет(низкая доза силденафилу =3D 40; средняя доза =3D 38; высокая доза =3D 49; плацебо =3D 44). Большинство пациентов изначально относились к I(75/234, 32 %) или II(120/234, 51 %) функционального класса за ВОЗ; меньшая часть пациентов относилась к III(35/234, 15 %) или IV(1/234, 0,4 %) функционального класса; у небольшого количества пациентов(3/234, 1,3 %) функциональный класс за ВОЗ был неизвестен.

Пациенты раньше не получали специфического лечения легочной артериальной гипертензии. Применения простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина во время исследования не позволялось. Также никто не получал аргинину добавки, нитраты
α-блокатори и мощные ингибиторы CYP450 3A4.

Первичной целью исследования было оценить эффективность длительного перорального применения силденафилу в течение 16 недель детям для повышения толерантности до физической нагрузки, которая измерялась с помощью кардиопульмонарного погрузочного теста у пациентов, развитие которых дает возможность выполнить этот тест(n =3D 115). Вторичная конечная точка включала мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс ВОЗ, изменение базовой терапии и показатели качества жизни.

Пациенты были распределены в одну из трех групп применения низких доз(10 мг), средних
( 10‑40 мг) или высоких доз(20-80 мг) силденафилу трижды на сутки или плацебо. Фактические дозы препарата, которые применялись в каждой группе, зависели от массы тела. Количественное соотношение пациентов, которые получали пидтримуючу терапию в начале лечения(антикоагулянты, дигоксин, блокаторы каналов кальция, диуретики та/або кислород), было подобным в комбинированной группе применения силденафилу(47,7 %) и в группе плацебо(41,7 %).

Первичной конечной точкой было плацебо-видкоригована изменение пика объема употребленного кислорода(VO2) в процентах от базового значения к значению, полученному на 16 неделе лечению. Пек VO2 измерялся с помощью кардиопульмонарного погрузочного теста в группе, где применялись комбинированные дозы препарата. В целом 106 из 234 пациентов(45 %) прошли кардиопульмонарний погрузочный тест; это были дети возрастом ≥ 7 годы с уровнем развития, что позволяет проведение тестирования. Деть в возрасте до 7 лет (комбинированная доза силденафилу
= 3D 47; плацебо =3D 16) оценивались только за вторичными конечными точками. Средний базовый уровень значений пика объема употребленного кислорода VO2 был спивставним в группе силденафилу
( 17,37‑18,03 мл/кг/хв) и был немного выше, чем такой в группе плацебо(20,02 мл/кг/хв). Результат основного анализа(при применении комбинированных доз сравнительно с плацебо) не был статистически значимым(р =3D 0,056). Предсказуемая разница между средними дозами силденафилу и плацебо представляла 11,33 % (95% ДІ : 1,72‑20,94).

Наблюдалось дозозависимое повышение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии. При применении средних и высоких доз силденафилу было продемонстрировано снижение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии на 18 % (95% ДІ : 2-32%) и 27 % (95 % ДІ: 14-39 %) соответственно сравнительно с таким при применении плацебо; тогда как применение низких доз силденафилу не продемонстрировало статистически значимую разницу в сравнении с применением плацебо(разница 2 %). Группы средней и высокой доз силденафилу продемонстрировали изменение среднего давления в легочной

артерии от исходного уровня сравнительно с плацебо на ‑3,5 мм рт. ст.(95 % ДІ: ‑8,9; 1,9) и
‑ 7,3 мм рт. ст.(95 % ДІ: ‑12,4; ‑2,1) соответственно. При этом группа низкой дозы продемонстрировала незначительную разницу сравнительно с плацебо(разница 1,6 мм рт. ст.).
Наблюдалось улучшение сердечного индекса во всех группах применения силденафилу(10 %, 4 % и 15 % при применении низких, средних и высоких доз силденафилу соответственно) в сравнении с применением плацебо.

Значительное улучшение функционального класса сравнительно с плацебо наблюдалось лишь при применении высоких доз силденафилу. Показатели отношения шансов в группах низкой, средней и высокой доз силденафилу сравнительно с плацебо представляли 0,6(95 % ДІ: 0,18; 2,01), 2,25(95 % ДІ: 0,75; 6,69) и 4,52(95 % ДІ: 1,56; 13,10) соответственно.

Данные за длительный период исследования.

Из 234 пациентов детского возраста, которые получали лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациенты участвовали в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, которые во время краткосрочного исследования входили в группу плацебо, были случайным образом перераспределенные в группы применения силденафилу. Пациенты с массой тела ≤ 20 кг были включены в группы средней или высокой дозы(1: 1), тогда как пациенты с массой тела > 20 кг были включены в группы низкой, средней и высокой дозы(1: 1: 1). Из 229 пациентов, которые получали силденафил, к группам низкой, средней и высокой дозы вошли 55, 74 и 100 пациенты соответственно. В течение краткосрочного и долгосрочного исследований общая длительность лечения от начала двойной слепой фазы для отдельных пациентов была в диапазоне от 3 до 3129 дней. Для групп силденафилу средняя длительность применения силденафилу представляла 1696 дни(за исключением 5 пациентов, которые получали плацебо во время двойной слепой фазы и не получали лечения в рамках долгосрочного расширенного исследования).

Показатели трехлетнего выживания для пациентов с массой тела > 20 кг на базовом уровне оценивались за методом Каплана ‑ Мейера и представляли 94 %, 93 % и 85 % при применении низких, средних и висок доз препарата соответственно. Для пациентов с массой тела ≤ 20 кг на базовом уровне показатели выживания представляли 94 % и 93 % при применении средних и высоких доз препарата соответственно(см. раздел "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Во время исследования было зарегистрировано 42 летальных случаи, которые случились во время лечения или во время периода дальнейшего наблюдения за выживанием. 37 летальные случаи состоялись до того, как Комитетом по мониторингу данных было принято решение о снижении доз, которое было основано на дисбалансе уровня летальности, который наблюдался при повышении доз силденафилу. Из этих 37 случаи количество(%) летальных случаев в группах низкой, средней и высокой доз силденафилу представляли 5/55(9,1 %), 10/74(13,5 %) и 22/100(22 %) соответственно. Впоследствии было зарегистрировано еще 5 летальные случаи. Летальные случаи были связаны с легочной артериальной гипертензией. Пациентам детского возраста с легочной артериальной гипертензией не следует применять дозу силденафилу, что превышают рекомендованные(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

После 1 года от начала плацебо-контролируемого исследования была проведена оценка пика VO2. В 52 % (59/114) от общего количества пациентов, которые применяли Ревацио и развитие которых дает возможность выполнить кардиопульмонарний погрузочный тест, не наблюдалось снижения пика VO2 сравнительно с исходным уровнем, зарегистрированным на начальном этапе применения препарата Ревацио. Аналогично в 191 из 229 пациентов(83 %), которые применяли силденафил, функциональное состояние за классификацией ВОЗ поддерживалось на одном уровне или улучшилось по данным оценки через 1 год.

Фармакокинетика.

Всасывание. Силденафіл быстро всасывается. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в пределах от 30 до 120 минут(в среднем 60 минуты) от момента перорального применения препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приложении представляет 41 % (диапазон - 25‑63 %). После перорального применения силденафилу в диапазоне доз от 20 до 40 мг 3 разы на сутки перорально AUC и Cmax повышаются пропорционально дозе. После применения дозы 80 мг 3 разы на сутки

перорально наблюдается повышение концентрации силденафилу в плазме крови, которая является больше пропорционального. У пациентов с легочной артериальной гипертензией биодоступность силденафилу после применения в дозе 80 мг 3 разы на сутки есть в среднем на 43 % (90 % ДІ: 27‑60 %) более высокой сравнительно с низшими дозами.

При применении силденафилу во время приема еды скорость всасывания замедляется со средней задержкой Tmax 60 минуты и средним снижением Cmax 29 %, хотя степень абсорбции существенно не изменяется(AUC снижается на 11 %).

Распределение. Средний равновесный объем распределения силденафилу представляет 105 л, что указывает на его распределение в тканях. После перорального применения силденафилу в дозе 20 мг 3 разы на сутки средняя максимальная общая концентрация силденафилу в плазме крови в равновесном состоянии представляет около 113 нг/мл. Силденафіл и его основной циркулирующий N- десметил метаболит приблизительно на 96 % связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.

Биотрансформация. Силденафіл метаболизуеться преимущественно печеночными микросомальними изоферментами CYP3A4(основной путь) и CYP2C9(второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит является результатом N- деметилювання силденафилу. Этот метаболит, подобно силденафилу, имеет селективность к фосфодиэстеразе, а его активность in vitro относительно ФДЕ5 представляет приблизительно 50 % активности лекарственного средства. N- десметил метаболит дальше метаболизуеться с периодом полувыведения около 4 часов. У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация N- десметил метаболиту в плазме крови представляет приблизительно 72 % от концентрации силденафилу после применения дозы 20 мг 3 разы на сутки(фармакологическое действие метаболиту представляло 36 % такой для силденафилу). Дальнейшее влияние на эффективность неизвестно.

Элиминация. Общий клиренс силденафилу представляет 41 л/час с терминальным периодом полувыведения 3-5 часы. После перорального или внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитив преимущественно с фекалиями(около 80 % введенной пероральной дозы) и в меньшем количестве - с мочой(приблизительно 13 % введенной пероральной дозы).

Фармакокинетика у особенных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста(65 годы и старшие) имели сниженный клиренс силденафилу, что приводило к повышению на 90 % концентрации силденафилу и активного N- десметил метаболиту в плазме крови сравнительно с аналогичными показателями у младших здоровых добровольцев(возрастом 18-45 годы). В связи с вековыми отличиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафилу в плазме крови представляет приблизительно 40 %.

Почечная недостаточность. У добровольцев с легкой или умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30-80 мл/хв) после применения разовой пероральной дозы 50 мг силденафилу фармакокинетика последнего не изменялась. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина <30 мл/хв) клиренс силденафилу был снижен, что привело к среднему увеличению AUC и Cmax на 100 % и 88 % соответственно сравнительно с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без почечной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значения AUC и Cmax N- десметил метаболиту были значимое повышенными на 200 % и 79 % соответственно сравнительно с такими показателями у пациентов с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. У добровольцев с легким и умеренным циррозом печенки(класс Но и В за классификацией Чайлда ‑ Пью) клиренс силденафилу был уменьшен, что привело к увеличению AUC(85 %) и Cmax(47 %) сравнительно с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без печеночной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значения AUC и Cmax N- десметил метаболиту были значимое повышены до 154 % и 87 % соответственно, сравнительно с такими показателями у пациентов с нормальной функцией печенки.

Фармакокинетика силденафилу у пациентов с тяжелым нарушением функции печенки не исследовалась.

Фармакокинетика в популяциях.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией при применении препарата в исследуемом диапазоне доз 20‑80 мг 3 разы на сутки средние равновесные концентрации были на 20-50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Наблюдался также рост уровней Cmin в
2 разы, сравнительно с такими у здоровых добровольцев. Эти данные свидетельствуют о низшем клиренсе та/або высшей биодоступности силденафилу при пероральном приложении пациентами с легочной артериальной гипертензией, чем у здоровых добровольцев.

Деть. Анализ фармакокинетичного профиля силденафилу у пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях, продемонстрировал, что экспозиция лекарственного средства у детей зависит от массы тела. Период полураспада силденафилу в плазме крови представлял 4,2‑4,4 часы при массе тела 10-70 кг и не демонстрировал никаких отличий, которые могли бы быть клинически значимыми. Сmax после разового приложения 20 мг силденафилу перорально представляла
49, 104 и 165 нг/мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. Сmax после разового приложения 10 мг силденафилу перорально представляла 24, 53 и 85 нг/мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. Тmax представлял приблизительно 1 час и практически не зависел от массы тела.

Клинические характеристики

Показание

Взрослые. Лечение пациентов с легочной артериальной гипертензией II и III функционального класса за классификацией ВОЗ с целью улучшения толерантности к физической нагрузке. Была продемонстрированная эффективность препарата при лечении первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани.

Деть. Лечение легочной артериальной гипертензии у детей с массой тела свыше 20 кг. Эффективность препарата относительно усиления толерантности к физической нагрузке или улучшению гемодинамики была продемонстрирована при лечении первичной легочной артериальной гипертензии и легочной гипертензии, ассоциируемой с врожденными пороками сердца.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, которые входят в состав препарата.

- Одновременное приложение с донорами оксида азота(например амилнитритом) или с нитратами в любой форме из-за гипотензивного действия нитратов(см. раздел "Фармакодинамика").

- Одновременное применение ингибиторов ФДЕ5(в том числе силденафилу) со стимуляторами гуанилатциклази, такими как риоцигуат, противопоказанное, поскольку может привести к симптоматической гипотензии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное приложение с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4(например кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Потеря зрения на один глаз в результате неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва независимо от того, связана эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЕ5, или нет(см. раздел "Особенности применения").

- Заболевания, нижеприведенные, поскольку безопасность силденафилу не исследовалась у пациентов с такими заболеваниями:

- тяжелая печеночная недостаточность;

- недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда;

- тяжелая артериальная гипотензия(артериальное давление < 90/50 мм рт. ст.) в начале лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на силденафил.

Исследование іn vitro. Метаболизм силденафилу опосредствован главным образом такими изоформами цитохрому P450(CYP), как 3A4(основной путь) и 2С9(второстепенный путь). Тому

ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафилу, а индукторы - увеличить его(см. рекомендации относительно дозирования в разделах "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Исследование іn vivo. Была проведенная оценка одновременного применения силденафилу перорально и епопростенолу внутривенно(см. раздел "Побочные реакции" и "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Эффективность и безопасность одновременного применения силденафилу и других средств для лечения легочной артериальной гипертензии(например амбрисентану, илопросту) не исследовались в ходе контролируемых клинических испытаний. Поэтому применять эти препараты одновременно следует с осторожностью.

Безопасность и эффективность одновременного применения препарата Ревацио с другими ингибиторами ФДЕ5 не исследовались у пациентов с легочной артериальной гипертензией(см. раздел "Особенности применения").

Результаты популяционного фармакокинетичного анализа данных, полученных в ходе клинических исследований легочной артериальной гипертензии, свидетельствуют о снижении клиренса силденафилу та/або повышении его биодоступности при пероральном приложении одновременно с субстратами CYP3A4 и в комбинации с субстратами CYP3A4 и блокаторами
β-адренорецепторив. Применение этих средств было единственным фактором, который статистически достоверно влиял на фармакокинетику силденафилу у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Экспозиция силденафилу у пациентов, которые применяют субстраты CYP3A4 и субстраты CYP3A4 плюс β-блокатори, была соответственно на 43 % и 66 % более высокой сравнительно с пациентами, которые не применяли препараты этих классов. При применении дозы 80 мг 3 разы на сутки экспозиция силденафилу была в 5 разы более высокой сравнительно с экспозицией, которая наблюдалась при применении дозы 20 мг 3 разы на сутки. Этот диапазон концентраций охватывает увеличение экспозиции силденафилу, что наблюдалось в специально разработанных исследованиях взаимодействия препарата с ингибиторами CYP3A4(за исключением наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, например кетоконазолу, итраконазолу, ритонавиру).

Индукторы CYP3A4 имеют существенное влияние на фармакокинетику силденафилу у пациентов с легочной артериальной гипертензией, что было подтверждено в ходе клинического исследования взаимодействия с индуктором CYP3A4 босентаном in vivo.

Одновременное приложение 125 мг босентану(умеренного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) 2 разы на сутки и 80 мг силденафилу 3 разы на сутки(в равновесном состоянии) в течение 6 дней привело к снижению показателя AUC силденафилу на 63 %. Популяционный фармакокинетичний анализ данных клинических исследований применения силденафилу взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией, в том числе
12-недельного исследования оценки эффективности и безопасности перорального применения силденафилу в дозе 20 мг 3 разы на сутки дополнительно к терапии стабильными дозами босентану(62,5-125 мг 2 разы на сутки), свидетельствует об уменьшении экспозиции силденафилу при одновременном приложении из босентаном, подобное уменьшению, что наблюдали у здоровых добровольцев(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Необходимо тщательным образом контролировать эффективность применения силденафилу пациентам, которые одновременно применяют такие мощные индукторы CYP3A4, как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой и рифампицин.

Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавиру, что является мощным ингибитором Р450, в равновесном состоянии(500 мг 2 разы на сутки) из силденафилом(100 мг разовый) привело к повышению Cmax силденафилу на 300 % (в 4 разы) и к увеличению AUC силденафилу в плазме крови на 1000 % (в 11 разы). Через 24 часы уровни силденафилу в плазме крови все еще равнялись приблизительно 200 нг/мл сравнительно с приблизительно 5 нг/мл, что наблюдалось при применении только силденафилу. Это предопределенно выраженным действием ритонавиру на широкий диапазон субстратов P450. На основании этих фармакокинетичних данных одновременное применение силденафилу и ритонавиру пациентам с легочной артериальной гипертензией противопоказанное.

Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавиру, ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии(1200 мг 3 разы на сутки) из силденафилом(100 мг разовый) привело к повышению Cmax силденафилу на 140 % и увеличение AUC силденафилу на 210 %. Силденафіл не влияет на фармакокинетику саквинавиру. Рекомендации относительно дозирования приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Применение разовой дозы 100 мг силденафилу вместе с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в равновесном состоянии(500 мг 2 разы на сутки в течение 5 суток) привело к повышению системной экспозиции силденафилу(AUC) на 182 %. У здоровых добровольцев мужского пола не было получено ни одного подтверждения влияния азитромицину(500 мг на сутки в течение 3 дней)

на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации или период полувыведения силденафилу или его главного циркулирующего метаболиту. Коррекция дозы не нужна. Циметидин(800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, при одновременном приложении из силденафилом(50 мг) у здоровых добровольцев вызывал увеличение концентрации силденафилу в плазме крови на 56 %. Коррекция дозы не нужна.

Ожидается, что эффекты таких наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, как кетоконазол и итраконазол, будут аналогичны эффектам ритонавиру(см. раздел "Противопоказания"). Ожидается, что эффекты таких ингибиторов CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, будут меньше, чем эффекты ритонавиру, и больше, чем эффекты ингибиторов CYP3A4, таких как саквинавир или эритромицин. Допускают, что экспозиция увеличится в 7 разы. Поэтому при применении ингибиторов CYP3A4 рекомендуется проводить коррекцию дозирования(см. раздел "Способ применения и дозы").

Результаты популяционного фармакокинетичного анализа среди пациентов с легочной артериальной гипертензией указывают на то, что одновременное применение силденафилу и комбинации блокаторов β-адренорецепторив с субстратами CYP3A4 может привести к дополнительному повышению экспозиции силденафилу сравнительно с его приложением только с субстратами CYP3A4.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма CYP3A4 в стенке кишечнику и может привести к умеренному повышению уровня силденафилу в плазме крови. Коррекция дозы не нужна, но одновременное применение грейпфрутового сока и силденафилу не рекомендуется.

Разовые дозы антацидов(гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияют на биодоступность силденафилу.

Одновременное применение пероральных контрацептивов(30 мкг eтинілестрадіолу и 150 мкг левоноргестрелу) не влияло на фармакокинетику силденафилу.

Нікорандил является гибридным активатором калиевых каналов и нитратом. В связи с наличием нитратного компонента он имеет способность к серьезному взаимодействию из силденафилом(см. раздел "Противопоказания").

Влияние силденафилу на другие лекарственные средства.

Исследование іn vitro. Силденафіл является слабым ингибитором таких изоформ цитохрому Р450, как изоформи 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 и 3А4(ПК50 > 150 мкМ).

Нет данных относительно взаимодействия силденафилу с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как теофиллин или дипиридамол.

Исследование іn vivo. При применении силденафилу(50 мг) одновременно с толбутамидом(250 мг) или варфарином(40 мг), что также метаболизуються системой CYP2C9, значимых взаимодействий не наблюдалось.

Силденафіл не имел существенного влияния на экспозицию аторвастатину(AUC увеличилась на 11 %), что указывает на отсутствие клинически значимого влияния силденафилу на CYP3A4.

Взаимодействия между силденафилом(100 мг разовый) и аценокумаролом не наблюдалось.

Силденафіл(50 мг) не увеличивает времени кровотечения, вызванной применением ацетилсалициловой кислоты(150 мг).

Силденафіл(50 мг) не усиливал гипотензивный эффект алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг/дл.

В ходе исследования среди здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии(80 мг 3 разы на сутки) привел к увеличению AUC босентану(125 мг 2 разы на сутки) на 50 %.

Популяционный фармакокинетичний анализ данных исследования при участии взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией с базовой терапией босентаном(62,5‑125 мг 2 разы на сутки) свидетельствует о повышении [20 % (95 % доверительный интервал(ДІ) : 9,8-30,8)] AUC босентану при одновременном применении силденафилу в равновесном состоянии(20 мг 3 разы на сутки) с меньшей магнитудой, чем наблюдали у здоровых добровольцев при одновременном приложении 80 мг силденафилу 3 разы на сутки(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Во время специального исследования взаимодействия, в каком силденафил(100 мг) применялся одновременно с амлодипином пациентами с артериальной гипертензией, наблюдалось дополнительное

снижение систолического артериального давления у пациентов, которые находились в положении, лежа на спине, на 8 мм рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастоличного артериального давления в положении, лежа на спине представляло 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения артериального давления были аналогичны тем, которые наблюдались при применении здоровыми добровольцами только силденафилу.

В ходе 3 специальных исследований взаимодействия лекарственных средств блокатор α-адренорецепторив доксазозин(4 мг и 8 мг) и силденафил(25 мг, 50 мг или 100 мг) одновременно применялись пациентами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином. В этих исследуемых группах пациентов наблюдали среднее дополнительное снижение систолического и диастоличного артериального давления в положении, лежа на спине соответственно на 7/7 мм рт. в., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст., и среднее дополнительное снижение артериального давления, когда пациенты находились в положении, стоя, соответственно на 6/6 мм рт. в., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст. При одновременном применении силденафилу и доксазозину пациентам, стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином, иногда сообщалось о возникновении симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях шла речь о случаях головокружения и предбесчувственном состоянии, но без синкопе. Одновременное приложение силденафилу пациентам, которые применяют блокаторы
α-адренорецепторив, может привести к симптоматической гипотензии в склонных к этому лиц(см. раздел "Особенности применения").

Силденафіл(100 мг разовый) не влияет на фармакокинетични характеристики в равновесном состоянии ингибитора протеазы ВИЧ саквинавиру, что является субстратом/ингибитором CYP3A4.

В соответствии с известным влиянием на метаболизм оксида азота/цГМФ, силденафил потенцировал гипотензивные эффекты нитратов, потому его одновременное приложение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Ріоцигуат. Доклинические исследования продемонстрировали адитивний системный эффект снижения артериального давления, при одновременном применении ингибиторов ФДЕ5 из риоцигуатом. Клинические исследования продемонстрировали, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЕ5. У пациентов, которые участвовали в исследовании не наблюдалось позитивного клинического эффекта от одновременного применения ингибиторов ФДЕ5 из риоцигуатом. Противопоказанное одновременное применение риоцигуату с ингибиторами ФДЕ5(в том числе силденафилом) (см. раздел "Противопоказания").

Силденафіл не имел клинически значимого влияния на уровне пероральных контрацептивов(етинилестрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) в плазме крови.

Деть. Исследования взаимодействия проводились лишь при участии взрослых.

Особенности применения

Эффективность препарата Ревацио для пациентов с тяжелой легочной артериальной гипертензией(IV функциональный класс) не установлена. При ухудшении клинического состояния следует применять лекарственные средства, рекомендованные для лечения заболевания тяжелой степени(например епопростенол). Соотношение польза-риск силденафилу для пациентов с легочной артериальной гипертензией И функционального класса не определялось.

Клинические исследования относительно эффективности применения силденафилу проводили для таких форм легочной артериальной гипертензии, как первичная(идиопатическая) легочная артериальная гипертензия и легочная артериальная гипертензия, ассоциируемая с заболеванием соединительной ткани или с врожденными пороками сердца. Применение силденафилу при других формах легочной артериальной гипертензии не рекомендуется.

Пигментная дистрофия сетчатки. Безопасность силденафилу не исследовалась у пациентов с установленными наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, такими как пигментная дистрофия сетчатки(в некоторых из этих пациентов имеются генетические нарушения ретинальной фосфодиэстеразы), потому применять препарат этой категории пациентов не рекомендуется.

Сосудорасширяющее действие. Перед применением силденафилу врачи должны тщательным образом взвесить, или может легкое или умеренное сосудорасширяющее действие силденафилу неблагоприятно повлиять на пациентов с определенными сопутствующими состояниями, например с гипотонией, гиповолемией, тяжелым нарушением оттока крови из левого желудочка или вегетативной дисфункцией.

Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В период постмаркетингового применения силденафилу для коррекции эректильной дисфункции у мужчин сообщалось о развитии серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярное кровоизлияние, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертонию и гипотонию, которые по времени сбегались с применением силденафилу. Большинство пациентов(но не все) уже имели факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Много побочных реакций наблюдались под время или сразу после полового акта и несколько - вскоре после применения силденафилу без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, или существует непосредственная связь между отмеченными выше побочными реакциями и этими или другими факторами.

Приапизм. Силденафіл следует применять с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена(например, при искривлении полового члена, кавернозном фиброзе или болезни Пейроні) или пациентам с состояниями, которые содействуют развитию приапизма(такими как серпоподибноклитинна анемия, множественная миелома или лейкемия).

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях продленной эрекции и приапизма. В случае, когда эрекция длится больше чем 4 часы, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей пениса и к стойкой потере потенции(см. раздел "Побочные реакции").

Вазооклюзивні кризиса у пациентов с серпоподибноклитинной анемией. Силденафіл не следует применять пациентам с легочной артериальной гипертензией, вторичной относительно серпоподибноклитинной анемии. В клиническом исследовании случаи вазооклюзивних кризив, что нуждались госпитализации, регистрировались чаще у пациентов, которые применяли Ревацио, в сравнении с пациентами, которые применяли плацебо, что привело к преждевременному завершению этого исследования.

Побочные реакции со стороны органов зрения. При применении силденафилу и других ингибиторов ФДЕ5 были получены спонтанные сообщения о случаях нарушения зрения. Приходили спонтанные сообщения о случаях неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, который является редким состоянием, и в наблюдательном исследовании их связывали с применением силденафилу и других ингибиторов ФДЕ5(см. раздел "Побочные реакции"). В случае любого внезапного нарушения зрения лечения следует немедленно прекратить и применить альтернативную терапию(см. раздел "Противопоказания").

Блокаторы α-адренорецепторив. Пациентам, которые применяют блокаторы α-адренорецепторив, следует применять силденафил с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии в некоторых склонных к этому пациентов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию силденафилом можно начинать лишь у гемодинамически стабильных пациентов, которые применяют блокаторы α-адренорецепторив. Кроме того, следует проинформировать пациентов, как действовать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.

Нарушение свертывания крови. Исследования тромбоцитов человека продемонстрировали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Нет информации относительно безопасности применения силденафилу пациентами с нарушениями свертывания крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение силденафилу пациентами этой группы возможно лишь после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Антагонисты витамина К. У пациентов с легочной артериальной гипертензией риск возникновения кровотечения может быть выше в случае, когда силденафил начинают применять пациентам, которые уже применяют антагонисты витамина К, особенно это касается пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани.

Окклюзивные заболевания вен. Нет данных относительно применения силденафилу пациентам с легочной гипертензией, вызванной легочным окклюзивным заболеванием вен. У таких пациентов при применении вазодилататорив(главным образом простациклину) были зарегистрированные случаи развития опасного для жизни отека легких. Таким образом, если при применении силденафилу пациентам с легочной гипертензией возникают признаки отека легких, следует заподозрить возможность наличия ассоциируемого окклюзивного заболевания вен.

Непереносимость галактозы. Препарат содержит лактозу, потому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение силденафилу в комбинации из босентаном. Отсутствующие убедительные данные относительно эффективности применения силденафилу пациентам, которые получают терапию босентаном.

Одновременное приложение с другими ингибиторами ФДЕ5. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафилу с другими ингибиторами ФДЕ5, включая препарат "Виагра®", не изучались для пациентов с артериальной легочной гипертензией. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендовано(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста и средства контрацепции для мужчин и женщин. В связи с отсутствием достаточного количества информации относительно эффектов препарата Ревацио у беременных женщин, применять данный препарат женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, не рекомендуется, кроме случаев, когда применяются надлежащие средства контрацепции.

Период беременности. Нет данных относительно применения силденафилу беременным женщинам. Исследования на животных не указывают на наличие непосредственного или опосредствованного влияния препарата на ход беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных продемонстрировали наличие токсичного влияния препарата на постнатальное развитие.

Из-за отсутствия достаточного количества данных Ревацио не следует применять беременным женщинам, кроме случаев, когда существует неотложная потребность применения препарата.

Период кормления груддю. Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период кормления груддю. Данные получены от одной женщины показывают, что силденафил[KO1] но его активный метаболит N- десметилсилденафил[KO2] выделяются в грудное молоко в очень небольшом количестве. Нет клинических данных относительно побочных реакций у детей, которых кормили груддю во время применения препарата, однако ожидается, что количество, которое попадает к организму с молоком не станет причиной побочных реакций. Врачи, которые назначают данный препарат матерям в период кормления груддю, должны тщательным образом взвесить клиническую необходимость применения препарата для матери и любой потенциальный риск возникновения побочных реакций у детей, которых в это время кормят груддю.

Фертильность. Базируясь на стандартных исследованиях фертильности и согласно данным доклинических исследований специфического риска для человека не существует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ревацио оказывает умеренное влияние на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Поскольку во время клинических исследований силденафилу сообщалось о развитии головокружения и нарушении зрения, перед тем как садиться за руль или работать с другими механизмами, пациенты должны быть проинформированы, как само применение препарата Ревацио может на них повлиять.

Способ применения и дозы

Ревацио предназначен для перорального приложения. Таблетки следует принимать с интервалом приблизительно 6‑8 часы независимо от приема еды.

Начинать и контролировать лечение имеет врач с опытом лечения легочной артериальной гипертензии. В случае клинического ухудшения во время лечения препаратом Ревацио следует рассмотреть возможность применения альтернативной терапии.

Взрослые.

Рекомендованная доза препарата представляет 20 мг 3 разы на сутки. Если применение следующей дозы препарата было пропущено, следует как можно быстрее принять следующую дозу и продолжать применение препарата в обычном режиме. Не следует применять двойную дозу препарата для того, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Пациенты, которые применяют другие лекарственные средства. Вообще любую коррекцию дозы следует проводить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. В случае назначения силденафилу пациентам, которые уже применяют ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин или саквинавир, следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Ревацио до 20 мг 2 разы на сутки. В случае одновременного применения силденафилу с такими более мощными ингибиторами CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Ревацио
рекомендуется снизить до 20 мг 1 раз в сутки. Относительно применения силденафилу в комбинации с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 см. раздел "Противопоказания". Коррекция дозы силденафилу может быть необходимой в случае его приложения одновременно с индукторами CYP3A4(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста(в возрасте от 65 лет). Нет необходимости у коррекции дозы пациентам пожилого возраста. Клиническая эффективность, которая характеризуется расстоянием, пройденным за 6 минуты, у пациентов пожилого возраста может быть меньшей.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью, в том числе с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв), коррекция начальной дозы не нужна. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 разы на сутки может быть рассмотрен после тщательной оценки пользы и риска и только затем, когда лечение плохо переносится.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции печенки(класс Но и В за классификацией Чайлда ‑ Пью) коррекция начальной дозы не нужна. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 разы на сутки может быть рассмотрен после тщательной оценки пользы и риска и только затем, когда лечение плохо переносится.

Ревацио противопоказанный пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за классификацией Чайлда ‑ Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Прекращение лечения. Существуют ограниченные данные, которые свидетельствуют о том, что внезапное прекращение лечения препаратом Ревацио не сопровождается ухудшением хода легочной артериальной гипертензии. Однако, во избежание возможного внезапного клинического ухудшения во время отмены препарата, дозу нужно снижать постепенно. В течение периода прекращения лечения рекомендовано усиленно контролировать состояние пациента.

Деть.

Применять лекарственное средство в форме таблеток данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, которая обычно является возможным в возрасте от 5 лет.

Доза препарата детям с массой тела больше 20 кг представляет 20 мг 3 разы на сутки. Высшие дозы препарата не следует применять этой категории пациентов. В ходе долговременного расширенного исследования наблюдалось повышение количества летальных случаев у пациентов, которые применяли дозы выше, чем рекомендованные. Поэтому детям с легочной артериальной гипертензией не рекомендуется применять высшие дозы, чем рекомендованные(см. также раздел "Фармакологические свойства").

Безопасность и эффективность применения препарата Ревацио детям в возрасте до 1 года не установлены; информация относительно этого отсутствует. Поэтому препарат не следует применять детям до 1 года с массой тела менее 20 кг.

Передозировка

Во время клинических исследований при участии добровольцев в случае применения разовой дозы силденафилу до 800 мг побочные реакции были подобными таким, которые наблюдались при применении низших доз силденафилу, но они встречались чаще и были тяжелее. Применение силденафилу в дозе 200 мг вызывало рост частоты развития побочных реакций(головной боли, приливов крови, головокружения, диспепсии, заложенности носа, нарушений зрения).

В случае передозировки при необходимости удаются к обычным пидтримуючих мероприятиям. Ускорение клиренса силденафилу при гемодиализе маловероятное в результате высокой степени связывание препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафилу с мочой.

Побочные реакции

В рамках базового плацебо-контролируемого исследования применения препарата Ревацио при легочной артериальной гипертензии всего 207 пациенты прошли рандомизацию и получали лечение препаратом Ревацио в дозе 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 разы на сутки и 70 пациентов было рандомизировано для получения плацебо. Длительность лечения представляла 12 недели. Общая частота прекращения лечения среди пациентов, которые получали силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды на сутки, представляла 2,9 %, 3,0 % и 8,5 % соответственно, сравнительно с 2,9 % в группе плацебо. Из 277 пациентов, которые получали лечение в рамках базового исследования, 259 участвовали в долгосрочном продленном исследовании. Они получали дозы до 80 мг трижды на сутки(что в 4 разы превышает рекомендованную дозу 20 мг трижды на сутки), и через 3 годы 87 % из 183 пациентов из группы исследуемого лечения получали Ревацио в дозе 80 мг трижды на сутки.

В рамках плацебо-контролируемого исследования применения препарата Ревацио как вспомогательной терапии при внутривенном применении епопростенолу при легочной артериальной гипертензии всего 134 пациенты получали лечение препаратом Ревацио(при условиях фиксированного подбора дозы, начиная с 20 мг, до 40 мг и потом до 80 мг трижды на сутки в соответствии с переносимостью) и епопростенолом; 131 пациент получал плацебо и епопростенол. Длительность лечения представляла 16 недели. Общая частота прекращения лечения в результате развития побочных реакций среди пациентов, которые получали силденафил/епопростенол, представляла 5,2 % сравнительно с 10,7 % среди пациентов, которые получали плацебо/епопростенол. Побочные реакции, о которых сообщалось впервые и которые наблюдались чаще в группе силденафилу/епопростенолу, принадлежали покраснения глаз, затуманивания зрения, заложенность носа, ночная потливость, боль в спине и сухость в рту. Известные побочные реакции, а именно головная боль, прилив крови к лицу, боль в конечностях и отек, наблюдались с большей частотой у пациентов, которые получали силденафил/епопростенол, сравнительно с пациентами, которые получали плацебо/епопростенол. Из пациентов, которые прошли первичное исследование, 242 участвовали в долгосрочном продленном исследовании. Они получали дозы до 80 мг трижды на сутки, и через 3 годы 68 % из 133 пациентов из группы исследуемого лечения получали Ревацио в дозе 80 мг трижды на сутки.

В 2 плацебо-контролируемых исследованиях применения препарата Ревацио побочные реакции имели, как правило, легкую и умеренную степень тяжести. Самыми частыми побочными реакциями(с частотой ≥ 10 %), которые возникали при применении препарата Ревацио сравнительно с плацебо были, : головная боль, приливы крови, диспепсия, диарея и боль в конечностях.

Побочные реакции, которые возникали в > 1 % пациента, который применял Ревацио, и что наблюдались чаще(разница > 1 %) при применении Ревацио в базовом исследовании или согласно комбинированным результатам обоих плацебо-контролируемых исследований препарата Ревацио при лечении легочной артериальной гипертензии в дозах 20, 40 или 80 мг трижды на день, нижеприведенные и распределены за классами и частотой возникновения (очень часто ≥ 1/10, часто
≥ 1/100 к < 1/10, редко ≥ 1/1000 к ≤ l/100 и частота неизвестна(нельзя оценить по имеющимся данным) ). В каждой из этих групп побочные реакции представленные в порядке уменьшения степени их тяжести. Реакции, которые наблюдались после выхода препарата на рынок, отмечены курсивом.

Инфекции и инвазия.

Часто: воспаление подкожно-жирового слоя, грипп, бронхит, синуситы, ринит, гастроэнтерит.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Часто: задержка жидкости.

Расстройства со стороны психики.

Часто: бессонница, тревожность.

Расстройства со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: мигрень, тремор, парестезии, ощущения печиння, гипестезия.

Расстройства со стороны органов зрения.

Часто: кровоизлияние в сетчатку, нарушение зрения, нечеткость зрения, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, раздражение глаз, гиперемия/покраснения глаз.

Редко: снижение остроты зрения, диплопия, необычные ощущения в глазах.

Частота неизвестна: неартериальная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва*, окклюзия сосудов сетчатки*, дефект поля зору*.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия.

Часто: головокружение.

Частота неизвестна: внезапная потеря слуха.

Сосудистые расстройства.

Очень часто: приливы крови.

Частота неизвестна: артериальная гипотензия.

Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Часто: носовое кровотечение, кашель, заложенность носа.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, диспепсия.

Часто: гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость в рту.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: аллопеция, эритема, ночная потливость.

Частота неизвестна: сыпь.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Очень часто: боль в конечностях.

Часто: миалгия, боль в спине.

Расстройства со стороны почек и сечевидильной системы.

Нечасто: гематурия.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко: кровотечение из полового члена, гематоспермия, гинекомастия.

Частота неизвестна: приапизм, повышенная эрекция.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата.

Часто: повышение температуры тела.

* Нежелательные явления/побочные реакции, которые наблюдались с неизвестной частотой у мужчин, которые применяли силденафил для лечения эректильной дисфункции.

Деть.

В ходе плацебо-контролируемого исследования препарата Ревацио при участии пациентов с легочной артериальной гипертензией возрастом 1‑17 годы всего 174 пациента получили низкую(10 мг для пациентов > 20 кг; в группе низкой дозы не было пациентов массой ≤ 20 кг), среднюю(10 мг для пациентов массой ≥ 8‑20 кг; 20 мг для пациентов массой ≥ 20‑45 кг; 40 мг для пациентов массой > 45 кг) или высокую (20 мг для пациентов массой ≥ 8‑20 кг; 40 мг для пациентов массой
≥ 20‑45 кг; 80 мг для пациентов массой > 45 кг) дозу препарата Ревацио трижды на сутки; 60 пациенты получали плацебо.

Побочные реакции, которые наблюдались в этом исследовании, были в целом спивставни таким у взрослых. Самыми частыми побочными реакциями, которые наблюдались(с частотой ≥ 1 %) у пациентов, которые применяли Ревацио(в комбинированных дозах), и с частотой > 1 % сравнительно с пациентами, которые получали плацебо, были повышение температуры тела, инфекция верхних дыхательных путей(каждая из частоты 11,5 %), блюет(10,9 %), повышения эрекции(в том числе внезапная эрекция у мужчин) (9,0 %), тошнота, бронхит(каждая из частоты 4,6 %), фарингит(4,0 %), насморк(3,4 %), пневмония и ринит(каждая из частоты 2,9 %).

Из 234 детей, которые получали лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациенты участвовали в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, которые получали активную терапию силденафилом, продолжили лечение с применением того же терапевтического режима; пациенты, которые в краткосрочном исследовании входили в группу плацебо, были рандомизированы для применения силденафилу.

Самые частые побочные реакции, зарегистрированные в течение краткосрочного и долгосрочного исследований, были в целом подобными таким, которые наблюдались в ходе краткосрочного исследования. К побочным реакциям, которые возникали с частотой > 10 % в 229 пациентов, которые получали лечение силденафилом(группа комбинированной дозы, которая включала 9 пациентов, которые не взяли участия в долгосрочном исследовании), относились инфекция верхних дыхательных путей(31 %), головная боль(26 %), блюет(22 %), бронхит(20 %), фарингит(18 %), повышение температуры тела(17 %), диарея(15 %), грипп и носовое кровотечение(каждая из частоты 12 %). Большинство из этих побочных реакций расценивались как легкие или умеренно тяжелые.

Серьезные побочные реакции были зарегистрированы в 94(41 %) из 229 пациентов, которые получали силденафил. Из 94 пациентов с серьезными побочными реакциями 14/55(25,5 %) принадлежали к группе применения низкой дозы, 35/74(47,3 %) - средней дозы и 45/100(45 %) - высокой дозы. Самыми частыми серьезными побочными реакциями, которые наблюдались с частотой ≥ 1 % у пациентов, которые получали силденафил(комбинированные дозы), были пневмония(7,4 %) сердечная недостаточность и легочная гипертензия(каждая из частоты 5,2 %), инфекция верхних дыхательных путей(3,1 %), правожелудочковая сердечная недостаточность и гастроэнтерит(каждая из частоты 2,6 %), обморок, бронхит, бронхопневмония и легочная артериальная гипертензия(каждая из частоты 2,2 %), боль в груди и кариес(каждая из частоты 1,7 %), а также кардиогенный шок, вирусный гастроэнтерит и инфекция сечевидильних путей(каждая из частоты 1,3 %).

Связанными с лечением считались такие серьезные побочные реакции: энтероколит, судороги, гиперчувствительность, стридор, гипоксия, нейросенсорная туговухисть и желудочковая аритмия.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 15 таблетки в блистере, по 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Фарева Амбуаз / Fareva Amboise.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Зоне Індастріале, 29 роут дес Індастріс, 37530 Посе-сюр-Сіс, Франция/

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.

[ KO1]силденафил

[ KO2]прибавить "силденафил"