Пурегон®

Инструкция по применению

ПУРЕГОН®

(PUREGON®)

Состав

действующее вещество: follitropin beta;

1 мл содержит фолитропину бета 833 МО(1 картридж содержит фолитропину бета 300 МО/0,36 мл или 600 МО/0,72 мл);

вспомогательные вещества: сахароза, натрию цитрат, полисорбат 20, L- метионин, спирт бензиловый, 0,1 Н кислота хлористоводородная та/або 0,1 Н натрия гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный водный раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Гонадотропіни и другие стимуляторы овуляции. Фолітропін бета. Код АТХ G03G A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Пурегон® содержит рекомбинантный фоликулостимулюючий гормон(ФСГ). Его получают с помощью технологии рекомбинантной ДНК, используя культуру клеток яичников китайского хомяка, в какие встроенные субъединицы гена человеческого ФСГ. Первичная аминокислотная последовательность рекомбинантной ДНК идентична натуральному человеческому ФСГ. При этом существуют небольшие отличия в структуре углеводородной цепи.

ФСГ необходим для обеспечения нормального роста и дозревания фолликулов и для синтеза половых стероидных гормонов. Уровень ФСГ у женщин является фактором, который определяет начало и длительность развития фолликулов и, следовательно, определяет количество созревающих фолликулов, а также время их дозревания. Таким образом, Пурегон® можно применять для стимуляции развития фолликулов и синтеза стероидов при некоторых нарушениях функций яичников. Кроме того, Пурегон® можно применять для индукции множественного развития фолликулов при проведении искусственного оплодотворения, например экстракорпорального оплодотворения/пересадки эмбриона(ЕКЗ/ПE), инъекции сперматозоидов в маточные трубы и интрацитоплазматичной инъекции сперматозоидов. После лечения препаратом Пурегон® обычно вводят человеческий хорионичний гонадотропин(лХГ) для стимуляции последней фазы развития фолликулов, продолжения мейоза и разрыва фолликулов.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После подкожного введения препарата Пурегон® максимальная концентрация ФСГ в плазме крови достигается приблизительно через 12 часы. Благодаря постепенному выделению препарату из участка инъекции и длительному периоду полувыведения(от 12 до 70 часов, в среднем - 40 часы) уровень ФСГ остается повышенным в течение 24-48 часов, в связи с чем повторное введение той же дозы ФСГ приводит к дальнейшему увеличению концентрации ФСГ в плазме крови в 1,5-2,5 разы сравнительно с первым введением. Это дает возможность достичь терапевтической концентрации ФСГ в крови. Фармакокінетичні показатели после внутримышечного и подкожного введения препарата Пурегон® существенно не отличаются. При таких путях введения биодоступность препарата представляет приблизительно 77 %.

Распределение, биотрансформация и выведение. Рекомбинантный ФСГ биохимически подобный к ФСГ из мочи человека и так же распределяется, метаболизуеться и выводится из организма.

Клинические характеристики

Показание

У взрослых женщин - лечения женского бесплодия в таких клинических случаях:

- ановуляция(включая синдром поликистозних яичников(СПКЯ)) у женщин, в которых лечение кломифену цитратом не эффективно;

- для контроля гиперстимуляции яичников при индукции множественного развития фолликулов во время проведения вспомогательных репродуктивных технологий(ДРТ) (например, экстракорпорального оплодотворения/перенесения эмбрионов (ЕКЗ/ПE), инъекций сперматозоидов в маточные трубы (ВМІ) и интрацитоплазматичной инъекции сперматозоидов (ИКСЕ).

Во взрослых мужчин - недостаточный сперматогенез в результате гипогонадотропного гипогонадизма.

Противопоказание

Для мужчин и женщин :

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• опухоли яичников, молочной железы, матки, яичек, гипофиза или гипоталамуса;
• первичная недостаточность половых желез.

Дополнительно для женщин:

• беременность;
• влагалищные кровотечения неустановленной этиологии;
• кисты яичников или увеличение яичников, не связанное с синдромом поликистозних яичников;
• нарушение анатомии репродуктивных органов, несовместимое с беременностью;
• фиброма матки, несовместимая с беременностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение препарата Пурегон® и кломифену цитрату может усилить реакцию яичников.

После проведения десенситизации гипофиза с помощью аналогов гонадотропина рилізинг-гормону, для достижения достаточной реакции яичников может быть нужна высшая доза препарата Пурегон®.

Особенности применения

Реакции повышенной чувствительности к антибиотикам

Препарат может содержать остаточные количества стрептомицина та/або неомицина. Эти антибиотики могут вызывать реакции повышенной чувствительности у пациентов.

Определение причин бесплодия перед началом лечения

Перед началом лечения следует определить причину бесплодия у партнеров. В частности, необходимо проверить состояние пациентов относительно гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии и опухолей гипофиза или гипоталамуса, а также назначить соответствующее лечение.

Женщины.

Синдром гиперстимуляции яичников(СГСЯ)

Синдром гиперстимуляции яичников - это медицинское состояние, которое отличается от неускладненого увеличения яичников. Клиническими признаками и симптомами СГСЯ легкой и средней степени тяжести являются: абдоминальная боль, тошнота, диарея, легкое и умеренное увеличение яичников, киста яичника. Тяжелая форма СГСЯ может быть состоянием, которое угрожает жизни. Клинические признаки и симптомы тяжелой формы СГСЯ : киста яичника большого размера, острая абдоминальная боль, асцит, плевральное потовыделение, гидроторакс, диспноэ, олигурия, патологические изменения показателей крови и увеличения массы тела. В отдельных случаях в результате СГСЯ может развиваться венозный и артериальный тромбоэмболизм. Также сообщалось о связи СГСЯ и транзиторных патологических изменений показателей функции печенки из/без морфологических изменений при биопсии печенки.

СГСЯ может развиваться в результате применения человеческого хорионичного гонадотропина(лХГ), а также при беременности(эндогенный лХГ). Ранний СГСЯ, как правило, развивается на протяжении 10 дней после применения лХГ и может быть связан с чрезмерным ответом яичников на стимуляцию гонадотропином. Поздний СГСЯ развивается больше чем через 10 дни после применения лХГ как следствие гормональных изменений при беременности. Поскольку существует риск развития СГСЯ, по состоянию пациентов следует наблюдать в течение как минимум двух недель после применения лХГ.

Женщины с известными факторами риска интенсивного ответа яичников могут быть особенно склонными к развитию СГСЯ под время или после лечения препаратом Пурегон®. Рекомендовано проводить тщательное наблюдение относительно появления ранних признаков и симптомов СГСЯ у женщин с частично известными факторами риска, которым проводится первый цикл стимуляции яичников.

Для снижения риска развития СГСЯ следует проводить УЗД(к началу лечения и регулярно в процессе лечения) для оценки развития фолликулов. Может быть целесообразным одновременное определение уровней эстрадиола в сыворотке крови. При ДРТ существует повышенный риск развития СГСЯ с 18 или больше фолликулами, которые имеют диаметр 11 мм и больше. Если количество фолликулов достигает 30 или больше, рекомендовано отменить применение лХГ.

В зависимости от ответа яичников можно рассмотреть такие мероприятия для снижения риска развития СГСЯ :

- отложить дальнейшую стимуляцию гонадотропином максимум на 3 дни(отсрочка стимуляции овуляции);

- отложить применение лХГ и прекратить цикл лечения;

- применять лХГ(получен из мочи) в дозе менее 10 000 МО для индукции окончательного дозревания ооцита, например 5 000 МО мочевого лХГ или 250 мкг рекомбинантного лХГ(что эквивалентно приблизительно 6500 МО мочевого лХГ);

- отменить перенесение свежего эмбриона и заморозить эмбрионы;

- не применять лХГ для поддержки лютеиновой фазы.

Если возникает СГСЯ, необходимо провести стандартное соответствующее лечение.

Многоплодная беременность

При применении всех гонадотропинив, включая препарат Пурегон®, наблюдались случаи многоплодной беременности и рождения нескольких детей. Многоплодная беременность, особенно на поздних сроках, повышает риск осложнений в родильном(осложнение беременности и родов) и перинатальном периодах(низкая масса тела при рождении). У женщин с ановуляцией, которые получают лечение для индукции овуляции, важно проводить мониторинг развития фолликулов(методом трансвагинального УЗД) для минимизации риска многоплодной беременности. Также может быть целесообразным одновременное определение уровней эстрадиола в сыворотке крови. Перед началом лечения пациентов следует предупредить о потенциальном риске многоплодной беременности.

У женщин, которым проводится ДРТ, риск многоплодной беременности зависит в основном от количества перенесенных эмбрионов. Если препарат применять в цикле стимуляции овуляции, соответствующая коррекция дозы ФСГ предупреждает развитие множественных фолликулов.

Внематочная беременность

У женщин с бесплодием при проведении ДРТ повышается частота внематочной беременности. Очень важно провести ультразвуковое исследование на ранних сроках беременности, чтобы подтвердить маточную беременность.

Спонтанный аборт

У женщин, которым проводят искусственное оплодотворение, риск развития прерывания беременности выше, чем при естественном зачатии.

Осложнение со стороны сосудистой системы

Сообщалось о тромбоэмболических осложнениях(связаны или не связаны с СГСЯ) после лечения гонадотропинами, включая препарат Пурегон®. Внутрисосудистый тромбоз как венозных, так и артериальных сосудов может приводить к послаблению прилива крови к жизненно важным органам или к конечностям. У женщин с общепризнанными факторами риска тромбоэмболических осложнений(такими как личный или семейный анамнез, тяжелая форма ожирения или тромбофилия, лечение гонадотропинами, включая препарат Пурегон®) этот риск может быть выше. При лечении таких женщин следует сопоставить преимущества и риски применения гонадотропинив, включая препарат Пурегон®. Следует отметить, что беременность сама по себе повышает риск возникновения тромбоза.

Врожденные аномалии

Частота возникновения врожденных аномалий развития потом ДРТ несколько выше, чем при спонтанном оплодотворении. Это связано с характерными особенностями у родителей(таких как возраст женщины, свойства спермы) с повышенной частотой многоплодной беременности потом ДРТ. Нет доказательств, что применение гонадотропинив в ходе ДРТ связано с повышенным риском врожденных пороков развития.

Перекрут яичника

Сообщалось о перекрут яичника после лечения гонадотропинами, включая препарат Пурегон®. Перекрут яичника может быть связан с другими состояниями, такими как СГСЯ, беременность, хирургическое вмешательство в брюшной полости, перекрут яичника в анамнезе, а также киста яичника и поликистоз яичника в анамнезе или в настоящее время. Повреждение яичника в результате послабления кровотока может быть предупреждено, если диагноз установлен своевременно и немедленно устранен перекрут.

Новообразование яичников и других органов половой системы

У женщин, которые получали разные схемы лечения по поводу бесплодия, сообщалось о случаях развития опухолей(доброкачественных и злокачественных) яичников и других органов репродуктивной системы. Не установлено, или может лечение гонадотропинами привести к повышению риска развития таких опухолей у женщин с бесплодием.

Другие медицинские состояния

Перед началом лечения препаратом Пурегон® следует оценить наличие у пациентки медицинских состояний, при которых противопоказанная беременность.

Мужчины.

Первичная недостаточность функции яичек

Повышенный уровень эндогенного ФСГ у мужчин является признаком первичной недостаточности функции яичек. Для таких пациентов лечения препаратом Пурегон® не эффективное.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Применение препарата Пурегон® в период беременности противопоказано.
В случае неумышленного приложения в период беременности клинических данных недостаточно, чтобы исключить тератогенный эффект рекомбинантного ФСГ. Однако на данный момент не сообщалось ни об одном случае такого эффекта. В исследованиях на животных не наблюдалось тератогенных эффектов.

Кормление груддю. Нет данных клинических исследований и исследований на животных относительно выведения фолитропину бета с грудным молоком. Маловероятно, что фолитропин бета проникает в грудное молоко через его высокую молекулярную массу. Если бы фолитропин бета проникал в грудное молоко, он бы распадался в желудочно-кишечном тракте ребенка. Фолітропін бета может влиять на продуцирование грудного молока.

Фертильность. Пурегон® предназначен для лечения женщин, которые проходят процедуру стимуляции яичников или контролируемой гиперстимуляции яичников в программе ДРТ. У мужчин Пурегон® показан для лечения дефицита сперматогенеза, причиной которого является гипогонадотропний гипогонадизм. Дозирование и способ введения отмечены в разделе "Способ применения и дозы".

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пурегон® нет или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем и другими механическими средствами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Пурегон® необходимо начинать под надзором врача, который имеет опыт лечения бесплодия.

Первую инъекцию препарата следует выполнять под непосредственным медицинским надзором.

При использовании ручки-инжектора(Пурегон Пен®) необходимо учитывать, что ручка - это прецизионное средство, которое точно высвобождает установленную на нем дозу. Показано, что при использовании ручки-инжектора вводится на 18 % больше ФСГ, чем при использовании шприца. Это может быть существенным, в частности, при изменении ручки-инжектора на шприц, и наоборот, в одном цикле лечения. Некоторая коррекция дозы особенно необходима при переходе из шприца на ручку, во избежание недопустимого завышения дозы введения.

Дозирование для женщин

Существуют выраженные интер- и интраиндивидуальни вариации ответа яичников на экзогенные гонадотропини, что делает невозможным применение одинаковой схемы дозирования. По этой причине дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от ответа яичников. Развитие фолликулов необходимо контролировать с помощью УЗД; также может быть целесообразным одновременное определение уровней эстрадиола в сыворотке крови.

Учитывая результаты сравнительных клинических исследований, считается целесообразным ввести низшую общую дозу препарата Пурегон® в течение более короткого периода лечения, чем доза, которая обычно применяется для мочевого ФСГ, не только для оптимизации развития фолликулов, но также для снижения риска нежелательной гиперстимуляции яичников.

Клинический опыт применения препарата Пурегон® базируется на проведении трех циклов лечения при обоих показаниях. Суммарный опыт в лечении бесплодия путем оплодотворения in vitro свидетельствует о том, что успех при лечении наиболее достоверен на протяжении первых 4 курсов терапии и в дальнейшем постепенно снижается.

Ановуляция

Рекомендуется последовательная схема лечения. Обычно она начинается с ежедневного введения 50 МО препарата Пурегон® в течение 7 дней. В случае отсутствия ответа яичников ежедневную дозу постепенно увеличивают, пока не будет достигнуто рост фолликулов та/або уровня эстрадиола в плазме крови, которая свидетельствует о достаточной реакции яичников. Оптимальным считается ежедневное увеличение концентрации эстрадиола в плазме крови на 40-100%. Полученную таким образом дозу поддерживают к достижению состояния преовуляции. Состояние преовуляции определяется как наличие доминантного фолликула диаметром 18 мм(по данным УЗД) та/або концентрации эстрадиола в плазме крови 300-900 пикограм/мл(1000-3000 пмоль/л). Обычно для достижения этого состояния нужно 7-14 дни лечение. После этого введения препарата Пурегон® прекращают и индуктируют овуляцию введениям лХГ.

Если количество фолликулов, которые отвечают, слишком большое или концентрация эстрадиола увеличивается очень быстро, то есть больше чем в 2 разы за сутки в течение 2-3 следующих дней, то суточную дозу следует уменьшить. Поскольку каждый фолликул диаметром свыше 14 мм может привести к беременности, то наличие нескольких преовулянтних фолликулов диаметром больше 14 мм несет риск многоплодной беременности. В этом случае лХГ не вводят и принимают меры относительно предупреждения многоплодной беременности.

Контролируемая гиперстимуляция яичников в программах ДРТ

Применяют разные схемы стимуляции. В течение по меньшей мере первых 4 дней рекомендуется вводить 100-225 МО препарата. После этого дозу можно подбирать индивидуально, исходя из реакции яичников. В клинических исследованиях было показано, что обычно бывает достаточным применение пидтримуючеи дозы 75-375 МО в течение 6-12 дней, но в некоторых случаях может быть нужное и более длительное лечение.

Пурегон® можно применять как отдельно, так и в комбинации с агонистом или антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона(ГнРГ) для предотвращения преждевременного формирования желтого тела. При применении агонисту ГнРГ могут быть нужны высшие дозы препарата Пурегон® для достижения соответствующего роста фолликулов.

Реакцию яичников контролируют с помощью УЗД. Может быть целесообразным определение концентрации эстрадиола в сыворотке крови. При наличии не менее 3 фолликулов диаметром 16-20 мм(по данным УЗД) и достаточного ответа эстрадиолу(концентрации эстрадиола в плазме крови 300-400 пкг/мл(1000-1300 пмоль/л) на каждый фолликул диаметром свыше 18 мм) индуктируют конечную фазу дозревания фолликула путем введения лХГ. Через 34-35 часы проводят аспирацию ооцита.

Дозирование для мужчин

Пурегон® следует назначать в дозе 450 МО на неделю, желательно общую недельную дозу распределить на 3 дозы по 150 МО, лечение проводить вместе с лХГ. Лечение препаратом Пурегон® и лХГ следует продолжать в течение не менее 3-4 месяцев, именно в этот период ожидается улучшение сперматогенеза. Для оценки эффективности через 4-6 месяцы после начала лечения рекомендуется провести анализ спермы. В случае отсутствия улучшения комбинированное лечение можно продолжить; клинический опыт свидетельствует, что для возобновления сперматогенеза период лечения должен представлять 18 месяцы или дольше.

Способ применения

Препарат Пурегон®, раствор для инъекций в картриджах, вводят с помощью ручки-инжектора(Пурегон Пен®) подкожно. При каждой инъекции следует менять место введения, чтобы предотвратить развитие жировой атрофии.

При использовании ручки-инжектора пациент или другое лицо может самостоятельно вводить препарат Пурегон® по получении необходимых инструкций от врача. Введение препарату самому собе должны выполнять только пациенты с высоким уровнем мотивации, хорошо подготовленные, которые могут обратиться за советом к специалисту.

Инструкция относительно введения препарата

Наилучшее место для подкожного введения - область живота вокруг пупка с подвижной кожей и прослойкой жировой клетчатки. При каждой инъекции следует изменять место введения. Можно вводить раствор в другие участки тела.

Даже незначительное раздражение участка кожи, выбранной для инъекции, стимулирует нервные окончания и снижает неприятные ощущения при введении иглы. Руки следует вымыть, а место инъекции протереть дезинфикуючим раствором(например 0,5 % хлоргексидином) для удаления поверхностных бактерий. Обработать участок приблизительно в 4-5 см вокруг намеченного места укола, и подождать по меньшей мере минуту, пока высохнет дезинфикуючий раствор на коже.

Немного оттянуть кожу, сформировав складку кожи в участке введения иглы. Сделать инъекцию ручкой-инжектором Пурегон Пен®,, введя иглу на всю длину в кожу. Нажать "кнопку для инъекции" ручки-инжектора Пурегон Пен® к упору для введения всего необходимого объема раствора. Подождите в течение 5 секунд перед удалением иглы из кожаной сени. Место введения иглы необходимо немедленно сильно прижать тампоном, смоченным дезинфикуючим раствором. Легкий массаж места введения - при поддерживании давления - поможет равномерно распределиться раствору препарата Пурегон® и предотвратить неприятным ощущением.

Деть

Препарат применяют лишь взрослым пациентам.

Передозировка

Даны об острой токсичности препарата Пурегон® отсутствуют, но в исследованиях на животных острая токсичность препарата Пурегон® и гонадотропинив, полученных из мочи, была очень низкой. Слишком высокая доза ФСГ может привести к гиперстимуляции яичников. В таком случае необходимо немедленно прекратить введение препарата Пурегон® и, если это нужно, провести симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Применение препарата Пурегон® может сопровождаться развитием локальных реакций в месте введения(в 3 % всех пациентов, которые получили лечение). Большинство таких местных реакций были легкими и быстротечными. Генерализуемые реакции гиперчувствительности наблюдались нечасто(приблизительно 0,2 % всех пациентов, которые получали лечение препаратом Пурегон®).

Женщины

Приблизительно у 4 % женщин, которые получали лечение препаратом Пурегон® в клинических исследованиях, сообщалось о признаках и симптомах, связанных с синдромом гиперстимуляции яичников(см. раздел "Особенности применения"). Побочные реакции, связанные с этим синдромом, включают: боль в участке таза та/або застойные явления, боль в брюшной полости и/или вздутие живота, симптомы со стороны молочных желез и увеличения яичников.

В таблице 1 приведены побочные реакции, которые наблюдались при применении фолитропину бета во время клинических исследований при участии женщин, в соответствии с системой органов и частоты : часто(≥ 1/100 к < 1/10), нечасто( ≥ 1/1 000 к < 1/100).

Таблица 1

1 Напряженность, боль та/або набухание и боль в сосках.

2 Кровоподтеки, боль, покраснение, припухлость и зуд.

3 Эритема, крапивница, высыпание и зуд.

Кроме того, сообщалось об эктопической беременности, выкидыши и многоплодные беременности, которые рассматриваются как связано с процедурой вспомогательных репродуктивных технологий или дальнейшей беременностью.

В одиночных случаях тромбоэмболия ассоциировалась с терапией фолитропином бета/лХГ, как с другими гонадотропинами.

Мужчины

В таблице 2 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований при применении фолитропину бета у мужчин(30 пацієнто-доз), в соответствии с системой органов и частоты : часто( ≥ 1/100 к < 1/10).

Таблица 2

1 Побочные реакции, о которых сообщалось лишь 1 раз, имеют частоту "часто", поскольку разовое сообщение превышало частоту 1 %.

2 Местные реакции в месте введения включают затвердение и боль.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Для удобства пациента, препарат можно хранить при температуре не выше, чем 25 ºC в течение одного периода не больше 3 месяцев или к окончанию срока пригодности, в зависимости от того, которое наступит раньше.

Препарат используется только с ручкой-инжектором Пурегон Пен® для введения лекарственных средств. После прокола иглой резинового уплотнителя картриджа препарат можно хранить максимум 28 дни.

Несовместимость

При отсутствии исследований несовместимости этот препарат не следует применять вместе с любым другим лекарственным средством.

Упаковка

По 0,420 мл(300 МО/0,36 мл) или 0,780 мл(600 МО/0,72 мл) в картридже; по 1 картриджу в открытом пластиковом лотке в комплекте с иглами, по 2 комплекты игл - 2 картонные коробки(каждый комплект по 3 иглы, каждая игла в индивидуальном пластиковом контейнере) в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Н.В. Органон, Нидерланды/N.V. Organon, the Netherlands.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

5349 АВ Осс, Клоостерштраат 6, Нидерланды/Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, the Netherlands(юридический адрес).

Моленштраат 110, 5342 СС Осс, Нидерланды/Molenstraat 110, 5342 CC Oss, the Netherlands(адрес места осуществления деятельности).