Презиста®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПРЕЗИСТА®

(PREZISTA®)

Состав:

действующее вещество: darunavir;

1 таблетка содержит дарунавиру етанолату в количестве, что отвечает 75 мг или 150 мг дарунавиру;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремнию диоксид коллоидный безводен, кросповидон, магнию стеарат;

состав пленочной оболочки : OPADRY II White 85F18422(макрогол 3350, титану диоксид(Е 171), тальк).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 75 мг: белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью "75" с одной стороны и "ТМС" - из другого;

таблетки по 150 мг: белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью "150"
с одной стороны и "ТМС" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A Е10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Дарунавір является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа ВІЛ- 1(КD 4,5 х 10-12 М). Препарат избирательно ингибуе расщепление полипротеинив Gag - Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.

Противовирусная активность in vitro.

Дарунавір обнаруживает активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВІЛ- 1 и лабораторных штаммов ВІЛ- 2 в остро инфицированных линиях Т-клітин, человеческих мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средними значениями ЕС50 в пределах 1,2-8,5 нМ(0,7 - 5,0 нг/мг). Дарунавір обнаруживает антивирусную активность in vitro против широкого спектра ВІЛ- 1 группы М(A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы Об из ЕС50 значениями в пределах от <0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЕС50 значительно ниже 50 % клеточной токсичной концентрации в пределах от 87 мкМ к >100 мкМ.

Резистентность.

In vitro селекция вирусов, резистентных к дарунавиру, из немутантного типа ВІЛ- 1 была длительной(> 3 годов). Отобранные вирусы были не способны к росту в присутствии дарунавиру в концентрациях больше 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и обнаруживали сниженную чувствительность к дарунавиру(диапазон: изменение в 23-50 разы), содержали от 2 до 4 аминокислот, замещенных в гене протеазы. Идентификация фактора, который определяет снижение чувствительности к дарунавиру у этих вирусов, исследуется.

Клинические испытания при участии пациентов, которым применяли антиретровирусную терапию, показали, что вирусологический ответ на Презисту®/низкие дозы ритонавиру снижалась, если изначально были присутствующими 3 или больше мутации, которые вызывали резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в течение лечения.

Повышено базовое кратное изменение(КЗ) дарунавиру в ЕС50 связывалась со сниженным вирусологическим ответом. Были идентифицированы верхняя и нижняя клинические точки разделения 40 и 10. Изоляты с базовой КЗ ≤ 10 является чувствительными; изоляты из КЗ > 10-40 имеют сниженную чувствительность; изоляты из КЗ > 40 является резистентными.

Самая низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, которые раньше не применяли антиретровирусную терапию и впервые лечатся дарунавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Перекрестная резистентность.

Дарунавір имеет сниженную в < 10 разы чувствительность до 90 % из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, секвинавиру та/або типранавиру, которая показывает, что вирусная резистентность к большинству ингибиторов протеаз остается чувствительной к дарунавиру.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства дарунавиру, что применялся в комбинации из ритонавиром, изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВІЛ-1-інфікованих пациентов. Концентрации дарунавиру в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВІЛ- 1, чем у здоровых добровольцев. Это расхождение можно объяснить высшими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина(AAG) у пациентов, инфицированных ВІЛ- 1, в результате чего большее количество дарунавиру связывается из AAG плазмы, тем же увеличивая концентрацию дарунавиру в плазме. Дарунавір метаболизуеться преимущественно ферментами CYP3A. Ритонавір ингибуе ферменты CYP3A печенки и, таким образом, существенно увеличивает концентрацию дарунавиру в плазме.

Абсорбция.

После перорального применения дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавиру в плазме в присутствии низкой дозы ритонавиру достигается через 2,5-4,0 часы. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавиру(600 мг) при применении внутренне представляет около 37 % и увеличивается до 82 % в присутствии ритонавиру(100 мг два раза на сутки). Общий фармакокинетичний эффект ритонавиру оказывается приблизительно в 14-разовом увеличении концентрации дарунавиру в плазме после одного приема внутренне 600 мг дарунавиру в комбинации из ритонавиром(100 мг дважды на сутки).

При применении натощак относительная биодоступность дарунавиру в присутствии низкой дозы ритонавиру была ниже, чем при применении во время употребления еды. Таким образом, таблетки Презиста® следует принимать вместе с ритонавиром во время употребления еды. Характер еды не влиял на концентрацию дарунавиру в плазме.

Распределение.

Около 95 % дарунавиру связывается с белками плазмы, в первую очередь из альфа-1-кислим гликопротеином.

После внутривенного введения объем распределения дарунавиру представлял 88,1 ± 59,01(среднее значение ± SD) и увеличивался до 131 ± 49,91(среднее значение ± SD) в присутствии 100 мг ритонавиру дважды на день.

Метаболизм.

В экспериментах in vitro на микросомах печенки человека было показано, что дарунавир поддается преимущественно окиснювальному метаболизму. Дарунавір интенсивно метаболизуеться в печенке системой цитохрома CYP почти исключительно ферментом CYPЗА4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали І4С-дарунавір, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одноразового приложения 400 мг дарунавиру и 100 мг ритонавиру приходилась на судьбу неизмененный дарунавир. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окиснени метаболити дарунавиру; активность всех метаболитив относительно дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 разы меньшей от активности самого дарунавиру.

Выведение.

После одноразового приложения 400 мг І4С-дарунавіру и 100 мг ритонавиру около 79,5 % и 13,9 % радиоактивности определялось в калении и моче соответственно. На неизменный дарунавир приходилось около 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в калении и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавиру представлял около 15 часов при его приложении в комбинации из ритонавиром. Клиренс дарунавиру после внутривенного введения 150 мг представлял 32,8 л/г(без ритонавиру) и 5,9 л/г в присутствии низкой дозы ритонавиру.

Особенные группы.

Деть.

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром у 74 пациентов, в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела не менее 20 кг, которым уже применялось антиретровирусное лечение, показала, что распределение дарунавиру/ритонавиру в дозах, зависимых от массы тела, был сравнимым с распределением у взрослых, которые принимали комбинацию Презиста®/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 разы на сутки.

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром в 14 пациентов, в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела не менее 15 кг, но на больше 20 кг, которым уже применялось антиретровирусное лечение, показала, что распределение дарунавиру/ритонавиру в дозах, зависимых от массы тела, был сравнимым с распределением у взрослых, которые принимали комбинацию Презиста®/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 разы на сутки.

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром один раз на сутки в 12 пациентов, в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусную терапию, показала, что распределение дарунавиру в дозах Презиста®/ритонавир 800/100 мг один раз на сутки был сравнимым с распределением у взрослых, которые принимали комбинацию Презиста®/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки рекомендованный и для детей в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела свыше 40 кг, которым раньше применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВІЛ- 1, что вызывают резистентность к дарунавиру (DRV - RAMs) 1, и количества РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100 000 копии/мл и CD4+ ≥100 клетки/106/л.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром один раз на сутки в 10 пациентов, в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 14 до 20 кг, которыми раньше уже применяли антиретровирусную терапию, показала, что распределение дарунавиру в дозах, зависимых от массы тела, было сравнимым с распределением у взрослых, которые принимали комбинацию Презиста®/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Также фармакокинетичне моделирование распределения дарунавиру у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет подтвердило, что распределение дарунавиру является сопоставимым с таким, который наблюдался во время клинических исследований, и дало возможность установить рекомендации из дозирования для пациентов детского возраста с массой тела не менее 15 кг, которым раньше не применяли антиретровирусную терапию или которым уже применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВІЛ- 1, что вызывают резистентность к дарунавиру (DRV - RAMs) 1, и количества РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100 000 копии/мл и CD4+ ≥100 клетки/106/л.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Пациенты пожилого возраста.

Популяционный фармакокинетичний анализ продемонстрировал отсутствие значительных расхождений фармакокинетичних параметров дарунавиру у ВИЧ-инфицированных пациентов возрастом 18-75 годы(с учитыванием 12 ВИЧ-инфицированные пациенты в возрасте от 65 лет). Однако были доступное лишь ограниченное количество данных относительно пациентов в возрасте от 65 лет.

Пол.

Популяционный фармакокинетичний анализ выявил несколько высшие(16,8 %) концентрации дарунавиру у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Такое расхождение не является клинически значимым.

Пациенты с нарушением функции почек.

Результаты исследований с применением 14С-дарунавіру в комбинации из ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы екскретувалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетику дарунавиру не изучали, но популяционный фармакокинетичний анализ продемонстрировал отсутствие значительных отличий фармакокинетики дарунавиру у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек(клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/хв, n=3D20).

Пациенты с нарушением функции печенки.

Дарунавір метаболизуеться и выводится преимущественно через печенку. В исследованиях разнообразных доз при одновременном применении Презисти® из ритонавиром(600/100 мг) дважды на день было установлено, что общая концентрация дарунавиру в плазме у пациентов со средней(класс А, n =3D8) и умеренной(класс В, n=3D8) печеночной недостаточностью была похожей с такой у здоровых добровольцев. Однако концентрация свободной фракции дарунавиру была около 55 % (класс А) и 100 % (класс В) соответственно. Клиническая важность повышения неизвестна, однако применять Презисту® следует с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавиру не исследовалось.

Клинические характеристики.

Показание.

Препарат Презиста® в комбинации с низкой дозой ритонавиру(Презиста®/ритонавир) и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека(ВІЛ- 1).

Препарат Презиста® 75 мг и 150 мг показан:

• для лечения инфекции ВІЛ- 1 у взрослых пациентов, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение, включая тех пациентов, которые получали интенсивную антиретровирусную терапию;
• для лечения инфекции ВІЛ- 1 у детей в возрасте от 3 лет с массой тела не менее 15 кг.

В начале лечения Презистою® одновременно с низкой дозой ритонавиру следует учитывать историю лечения каждого пациента и формы мутаций, ассоциируемые с разными антиретровирусными средствами. Следует руководствоваться результатами генотипное и фенотипне тестирование(если это возможно) и историей лечения пациента при применении Презисти®.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к дарунавиру или вспомогательных веществ, которые входят в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность(класс С за классификацией Чайлда-П'ю).

Одновременное применение комбинации рифампицину и Презисти® с низкой дозой ритонавиру.

Одновременное применение комбинации лопинавиру/ритонавиру из Презистою®.

Одновременное приложение с растительными препаратами, которые содержат экстракт зверобоя(Hypericum perforatum).

Одновременное применение дарунавиру с низкой дозой ритонавиру и активными субстанциями, клиренс которых в значительной степени определяется активностью изоферменту CYPЗА и увеличение концентрации которых в плазме связано с развитием серьезных та/або угрожающих для жизни побочных эффектов. К таким препаратам принадлежат:

- альфузозин;

- амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, системный лидокаин(антиаритмичные/ протиангинальни лекарственные средства);

- астемизол, терфенадин(антигистаминные препараты);

- колхицин при применении пациентам с почечной та/або печеночной недостаточностью(против подагры);

- препараты, которые содержат алкалоиды рожков(дигидроэрготамин, ергоновин, ерготамин и метилергоновин);

- цисаприд(препараты, которые увеличивают моторику пищеварительного тракта);

- пимозид, кветиапин, сертиндол(нейролептики);

- триазолу, мидазолам, что принимаются перорально(седативные/снотворные); предостережение относительно парентерального применения мидазоламу см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий";

- силденафил, что применяется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил(ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа);

- симвастатин и ловастатин(ингибиторы HMG - CoA редуктази) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

- тикагрелор(антитромбоцитарные средства).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследование взаимодействия проводилось только при участии взрослых.

Дарунавір и ритонавир являются ингибиторами CYP3A, CYP2D6 и Р-гп. Одновременное применение дарунавиру, ритонавиру и лекарственных средств, которые преимущественно метаболизуються CYP3A та/або CYP2D6 или транспортируются Р-гп, может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, которая может увеличить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции.

Комбинацию Презиста®/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и увеличение концентрации которых в плазме может вызывать серьезные та/або угрожающие для жизни побочные эффекты(узкий терапевтический индекс). К таким препаратам принадлежат амиодарон, бепридил, хинидин, системный лидокаин, астемизол, альфузозин, терфенадин, силденафил(что применяется для лечения легочной артериальной гипертензии), мидазолам, что принимается внутренне, триазолу, цисаприд, пимозид, сертиндол, симвастатин, ловастатин и алкалоиды рожков(например ерготамин, дигидроэрготамин, ергометрин и метилергоновин) (см. раздел "Противопоказания").

Общий фармакокинетичний эффект ритонавиру оказывается приблизительно в 14-разовом увеличении концентрации дарунавиру в плазме после одноразового приема 600 мг дарунавиру в комбинации из 100 мг ритонавиру дважды на день. Поэтому Презисту® следует применять только в комбинации с низкой дозой ритонавиру как фармакокинетичного усилителя(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6, показали повышение активности CYP2С9 и CYP2С19 и притеснение активности CYP2D6 в присутствии комбинации Презиста®/ритонавир, что может быть характерным в присутствии низких доз ритонавиру. Одновременное применение дарунавиру, ритонавиру и лекарственных средств, которые преимущественно метаболизуються CYP2D6(таких как флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, которая может увеличить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавиру, ритонавиру и лекарственных средств, которые преимущественно метаболизуються CYP2С9(например варфарину) и CYP2С19(например метадону), может привести к снижению системного распределения этих лекарственных средств, что в свою очередь может уменьшить или сократить терапевтический эффект.

Хотя влияние на CYP2С8 исследовалось лишь in vitro, одновременное применение дарунавиру, ритонавиру и лекарственных средств, что преимущественно метаболизуються CYP2С8(например паклитакселу, розиглитазону, репаглиниду), может привести к снижению системного распределения таких лекарственных средств, что в свою очередь может уменьшить или сократить терапевтический эффект.

Лекарственные средства, которые влияют на уровень дарунавиру/ритонавиру в плазме крови.

Дарунавір и ритонавир метаболизуються ферментами CYP3A. Лекарственные средства, которые являются индукторами активности CYP3A(например рифампицин, экстракт зверобоя, лопинавир), могут увеличивать клиренс дарунавиру и ритонавиру, что приведет к снижению концентрации в плазме крови дарунавиру и ритонавиру.

Одновременное применение дарунавиру и ритонавиру и других лекарственных средств, какие ингибують CYP3A(так как, индинавир, системный азол, в частности кетоконазол и клотримазол), может уменьшить клиренс дарунавиру и ритонавиру и привести к повышению концентрации дарунавиру и ритонавиру в плазме крови.

Взаимодействия дарунавиру/ритонавиру с другими антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными препаратами отмечено в таблице 1(не определенно - НВ). Направление стрелки для каждого фармакокинетичного параметра базируется на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения : в пределах(↔), ниже(↓) или выше(↑) диапазону 80-125 %.

Некоторые исследования взаимодействия(отмечены в таблице #) проводились с меньшей дозой дарунавиру, чем рекомендовано, потому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены и должен быть показан клинический мониторинг беспечности.

Таблица 1

1 Беспечность и эффективность применения Презисти®/100 мг ритонавиру с любыми другими ингибиторами протеазы(например(фос) ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) для ВИЧ-инфицированных пациентов установлены не были. Согласно современным рекомендациям относительно лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы не рекомендуется.

Особенности применения.

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусных препаратов значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, не следует исключать остаточного риска передачи ВИЧ. Во время лечения препаратом Презиста® пациентам следует продолжать придерживаться соответствующих мер безопасности для предотвращения передачи вируса.

Рекомендовано проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При уменьшении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Презисту® следует применять только в комбинации из кобицистатом или низкой дозой ритонавиру как фармакокинетичного усилителя(см. раздел "Фармакокинетика").

Доза ритонавиру, выше, чем рекомендованная в разделе "Способ применения и дозы", незначительно повышает концентрацию дарунавиру. Не рекомендуется изменять дозу кобицистату или ритонавиру.

Дарунавір связывается преимущественно из альфа-1-кислим гликопротеином. Это связывание с белком является индикатором насыщенности связи, которая зависит от концентрации. Поэтому замещение лекарственными средствами, которые имеют высшее родство к связыванию из альфа-1-кислим гликопротеином, не может быть исключено.

Пациенты, которым уже применяли антиретровирусное лечение(режим дозирования 1 раз в сутки).

Презисту® в комбинации из кобицистатом или низкими дозами ритонавиру 1 раз в сутки нельзя применять пациентам с одной или больше мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs), или при количестве РНК ВІЛ- 1 ≥ 100000 копии/мл или количества CD4+< 100 клетки/106/л(см. раздел "Способ применения и дозы"). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом(OBR), другим, чем ≥ 2 NRTI, у этой категории пациентов не изучались. Доступные ограниченные даны относительно пациентов с другими генетическими группами ВІЛ- 1, в отличие от группы В(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Деть

Презиста® не рекомендуется для применения детям в возрасте до 3 лет или с массой тела менее 15 кг(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты пожилого возраста

Информация о применении Презисти® пациентами в возрасте от 65 лет достаточно ограничена, потому следует с осторожностью подходить к лечению таких пациентов этим препаратом, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печенки и они чаще имеют сопутствующие заболевания или получают сопутствующую терапию.

Тяжелые реакции со стороны кожи

В течение программы клинических исследований дарунавиру/ритонавиру(N =3D 3063) в 0,4 % пациентов были зафиксированы тяжелые реакции со стороны кожи, которые сопровождались лихорадкой та/або повышением уровня печеночных трансаминаз. DRESS- синдром и синдром Стівенса-Джонсона наблюдались редко(< 0,1 %), в течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза и острого генерализуемого экзантематозного пустулезу(< 0,01 %). Если развиваются тяжелые реакции со стороны кожи, следует немедленно прекратить применение Презисти®. Они могут включать, но не ограничиваются такими симптомами как: тяжелые высыпания или высыпания, которые сопровождаются лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах и суставах, пузырями, поражением слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом та/або эозинофилией.

У пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение, высыпание более частое наблюдались при режимах применения Презиста® + ралтегравир в сравнении с применением Презисти® без ралтегравиру или ралтегравиру без Презисти®.

Дарунавір содержит сульфонамидну группу. Презисту® следует с осторожностью применять пациентам с известной аллергией на сульфонамид.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях медикаментозного гепатита(острого гепатита, цитолитического гепатита) во время применения Презисти®/ритонавиру. В течение программы клинических исследований(N=3D3063) гепатит был зафиксирован в 0,5 % пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию Презиста®/ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печенки, в т.о. с хроническими гепатитами В и С, имеют повышенный риск возникновения реакций со стороны печенки, включая тяжелые и побочные реакции со стороны печенки с потенциальным летальным следствием. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С обратитесь за соответствующей информацией относительно этих лекарственных средств.

Перед началом лечения Презистою®/ритонавиром следует провести соответствующие анализы и осуществлять мониторинг состояния пациентов в течение терапии Презистою®/ритонавиром. Следует проводить усиленный мониторинг уровней аспартатаминотрансферази и аланинаминотрансферази у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов с уровнями трансаминаз, которые были повышены до начала лечения, особенно во время первых месяцев терапии Презистою® в комбинации с низкими дозами ритонавиру.

При появлении новых или ухудшении существующих нарушений функции печенки(включительно с клинически значимым повышением уровня печеночных ферментов та/або симптомов, таких как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, боль в участке печенки, гепатомегалия) у пациентов, которые применяют комбинацию Презиста®/ритонавир, следует решить вопрос о прерывании или прекращении терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Пациенты с заболеваниями печенки.

Беспечность и эффективность Презисти® не установлены для пациентов с тяжелыми расстройствами печенки, потому препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавиру в плазме крови Презисту® следует с осторожностью применять пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

Пациенты с заболеваниями почек.

Нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Дарунавіру и ритонавиру свойственная высокая степень связывания с белками плазмы, потому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительную роль в выведении этих препаратов из организма. Поэтому нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, больные гемофилией.

Даны об усилении кровотечений, включительно со спонтанными кожными гематомами и гемартрозом, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Больше чем в половине описанных случаев лечения ингибиторами протеазы длилось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было выдвинуто предположение о причине связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечений у больных гемофилией, однако механизм этой связи установлен не был. Больных гемофилией следует поинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия.

У пациентов, которые получали антиретровирусную терапию, включительно с ингибиторами протеазы, описанные впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение хода уже существующего диабета. В некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов были сопутствующие заболевания, некоторые из которых нуждались лечения препаратами, которые содействуют развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани(липодистрофию). На данное время нет информации относительно отдаленных последствий этого явления, а его механизм во многом неизвестен. Выдвинутая гипотеза о связи между висцеральним липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофиею и нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также длительная терапия антиретровирусными препаратами и сопутствующие метаболические нарушения. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получают антиретровирусные средства, следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется измерять содержимое сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушение липидного метаболизма следует лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза обоснована многими факторами(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались чаще у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ та/або длительным действием комбинации противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они почувствуют боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.

Синдром иммунного возобновления.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может проявляться зажигательный ответ организму на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции, что вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшения симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. Как пример можно навести цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або местные микобактериальни инфекции и пневмонию, которая вызвана Pneumocystis jiroveci(раньше известна как Pneumocystis carinii). Необходимо определить тяжесть хода любых симптомов воспалений и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении Презисти®/низкой дозы ритонавиру наблюдалась реактивация простого герпеса и оперизувального лишая.

Развитие аутоимунних нарушений(например болезни Грейвса) также наблюдалось в связи с иммунной реактивациею, однако период появления таких нарушений является более вариабельным, они могут появиться даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Некоторые исследования взаимодействия проводились с меньшей дозой дарунавиру, чем рекомендовано, потому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены и учитывая это, нужен клинический мониторинг беспечности. Для полной информации относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Ефавіренц в комбинации из Презистою®/ритонавиром в дозе 800/100 мг один раз на день может повлечь недостаточную Cmin дарунавиру. Если ефавиренц необходимо применить в комбинации из Презистою®/ритонавиром, следует использовать дозирование Презисти®/ритонавиру 600/100 мг дважды на день(для достижения рекомендованной дозы Презисти® можно применять таблетки по 150 мг, 300 мг или 600 мг) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сообщалось о последствиях взаимодействия, которые угрожали жизни, у пациентов, которые лечились колхицином и мощными ингибиторами CYP3A и P- гликопротеина(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения Вич-инфекции у беременных женщин и для уменьшения риску передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание даны, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных женщин.

Полноценных исследований применения дарунавиру беременным женщинам не проводилось. Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на беременность, роды, эмбрионное/внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.

Комбинацию Презиста®/низкая доза ритонавиру можно назначать беременным женщинам лишь тогда, когда ожидаемая польза от ее приложения для будущей матери преобладает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю

Неизвестно, или попадает дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на крысах показали, что препарат попадал в молоко в больших количествах(1000 мг/кг/день) и приводил к токсичности. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития побочных эффектов у детей, связанных с дарунавиром, ВИЧ-инфицированные женщины во время лечения препаратом Презиста® должны воздерживаться от кормления груддю при любых условиях.

Фертильность

Нет данных относительно влияния дарунавиру на способность к рождению у людей. В исследованиях на крысах влияния на способность к рождению не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Терапия комбинацией Презиста®/ритонавир не имеет или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем или работать с техникой. Следует принимать во внимание возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение, при оценке способности пациента руководить автомобилем и работать со сложной техникой.

Способ применения и дозы.

Лечение должен начинать врач, квалифицированный в терапии Вич-инфекции. После начала терапии препаратом Презиста® пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу, врачебную форму или прекращать лечение без консультации врача.

Препарат Презиста® следует всегда назначать в комбинации с низкой дозой ритонавиру как средству, которое улучшает фармакокинетични характеристики Презисти®, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Перед началом терапии комбинацией Презиста®/ритонавир необходимо ознакомиться с информацией относительно применения ритонавиру.

Взрослые пациенты, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение.

· Рекомендованная доза Презисти® － по 600 мг 2 разы на сутки в комбинации из 100 мг ритонавиру 2 разы на сутки во время приема еды. Таблетки Презиста® 75 мг и 150 мг можно применять для режима дозирования 600 мг 2 разы на сутки. Таблетки 75 мг и 150 мг следует применять при наличии трудностей при глотании таблеток 300 мг или 600 мг или в случае повышенной чувствительности к красителям.

• Для пациентов, в которых отсутствующие мутации ВІЛ- 1, что вызывают резистентность к дарунавиру (DRV - RAMs) 1, при количестве РНК ВІЛ- 1 в плазме крови < 100 000 копии/мл и количества CD4+ ≥ 100 клетки/106/л (см. раздел "Показания") рекомендованный режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации из 150 мг кобицистату или 100 мг ритонавиру 1 раз в сутки во время употребления еды (см. инструкцию для медицинского применения препарата Презиста®, таблетки по 400 мг).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Взрослые пациенты, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение.

Рекомендации относительно дозирования пациентам, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, смотрите в инструкции для медицинского применения препарата Презиста®, таблетки по 400 мг.

Деть, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение(в возрасте от 3 до 17 лет с массой тела не менее 15 кг).

Рекомендованная доза препарата Презиста® в комбинации с низкой дозой ритонавиру, что зависит от массы тела, представленная в таблице 2.

* ритонавир, раствор оральный, 80 мг/мл

Деть, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение(в возрасте от 3 до 17 лет с массой тела не менее 15 кг).

Рекомендованная доза препарата Презиста® в комбинации с низкой дозой ритонавиру не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых пациентов(600/100 мг 2 разы на сутки во время употребления еды или 800/100 мг 1 раз в сутки с едой).

Пациентам, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение, и при условии отсутствия мутаций ВІЛ- 1, что вызывают резистентность к дарунавиру (DRV - RAMs) 1, при количестве РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100 000 копии/мл и количества CD4+ ≥ 100 клетки/106/л можно применять Презисту® 1 раз в сутки во время употребления еды.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Зависимые от массы тела ребенка дозы препарата Презиста® и дозы ритонавиру отмечены в таблице 3.

* ритонавир, раствор оральный, 80 мг/мл

Детям, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение, рекомендуется провести генотипное тестирование. Если невозможно провести генотипное тестирование, дозирование должен быть таким: для детей, которые раньше не получали ингибиторы протеазы, рекомендованный режим дозирования Презисти® в комбинации с низкой дозой ритона веру - 1 раз в сутки и тем, у кого был такой опыт лечения, рекомендованный режим Презисти® в комбинации с низкой дозой ритонавиру представляет 2 разы на сутки.

Рекомендации относительно пропущенной дозы.

Если пациент пропустил дозу Презисти®/ритонавиру в пределах 6 часов от обычного приложения, пациента следует проинструктировать относительно приема пропущенной дозы Презисти® и ритонавиру с едой как можно быстрее. Если прошло больше 6 часов от обычного времени приема, пропущенную дозу не следует принимать, пациент должен продолжать обычный режим приема препарата.

Эти указания базируются на 15-часовом периоде полувыведения дарунавиру в присутствии ритонавиру и рекомендованном интервале дозирования около 12 часов.

Пациенты пожилого возраста.

Относительно этой группы пациентов доступная ограниченная информация, потому Презисту® следует применять с осторожностью пациентам данной возрастной группы(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печенки.

Дарунавір метаболизуеться в печенке. Нет необходимости уменьшать дозу для пациентов с легкой(Чайлд-П'ю, класс А) или умеренной(Чайлд-П'ю, класс В) печеночной недостаточностью, однако следует с осторожностью применять Презисту® таким пациентам. Нет фармакокинетичних данных относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению экспозиции дарунавиру и ухудшение его профиля беспечности. Поэтому Презисту® не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(Чайлд-П'ю, класс С) (см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек изменять дозирование не нужно.

Способ применения

Пациенты должны принимать Презисту® в комбинации с низкой дозой ритонавиру во время еды или не позже, чем через 30 минуты после приема еды. Вид еды не влияет на экспозицию дарунавиру.

Деть.

Комбинацию Презиста®/ритонавир не следует применять детям в возрасте до 3 лет или массой тела менее 15 кг, поскольку дозирование для этой категории не установлено при участии достаточного количества пациентов. По соображениям безопасности не следует применять комбинацию Презиста®/ритонавир детям в возрасте до 3 лет.

Было выявлено, что концентрация дарунавиру у детей в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела по меньшей мере 40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, при лечении Презистою® в дозе 800 мг 1 раз в сутки была сопоставимой с такой у взрослых пациентов. Поскольку Презиста® 1 раз в сутки показана для лечения взрослых пациентов, которым раньше применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВІЛ- 1, что вызывают резистентность к дарунавиру (DRV - RAMs) 1, и при количестве РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100 000 копии/мл и CD4+ ≥100 клетки/106/л, аналогичный режим дозирования рекомендован и для детей в возрасте от 3 до 17 лет с массой тела свыше 15 кг.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Передозировка.

Сведения относительно острой передозировки при применении препарата Презиста® в комбинации с низкой дозой ритонавиру ограничены. Здоровые добровольцы принимали одноразово до 3200 мг дарунавиру в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток Презиста® в комбинации из ритонавиром, при этом побочные эффекты не наблюдались.

Специфический антидот при передозировке Презисти® неизвестен. При передозировке следует проводить общую пидтримуючу терапию с мониторингом основных физиологичных показателей. Для выведения препарата, который не успел всосаться, показанные промывания желудка и очистительная клизма. В целом промывания желудка проводят не позже чем через 1 час после приема чрезмерной дозы препарата. Может быть назначен активированный уголь для выведения неабсорбированной активной субстанции. Дарунавір в значительных количествах связывается с белками плазмы и потому не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

В течение программы клинических исследований(N=3D2 613 пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение и которые начали терапию комбинацией Презиста®/ритонавир 600/100 мг дважды на сутки) в 51,3 % пациентов наблюдали хотя бы одну побочную реакцию. Общая средняя длительность лечения для пациентов представляла 95,3 недели. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в ходе клинических испытаний и в спонтанных сообщениях, были диарея, тошнота, высыпание, головная боль и блюет. Наиболее частыми тяжелыми реакциями является острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, зажигательный синдром иммунного возобновления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пирексия.

В 96-недельном исследовании было установлено, что профиль безопасности комбинации Презиста®/ ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в день у нелеченых добровольцев был подобным профилю безопасности комбинации в дозе 600 мг/100 мг 2 разы на день у добровольцев, которые раньше получали антиретровирусную терапию, кроме частоты развития тошноты, которая более часто наблюдалась у нелеченых добровольцев. Дополнительных данных относительно профиля безопасности комбинации Презиста®/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в день у нелеченых добровольцев в 192-недельном исследовании выявлено не было(средняя длительность лечения представляла 162,5 недели).

Возведенная таблица побочных реакций

Нежелательные реакции сгруппированы за системами органов и за частотой. Внутри каждого класса частоты нежелательные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто( ≥ 1/1000,< 1/100), редко(≥ 1/10 000, < 1/1000) и неизвестно(частоту нельзя быть определить из доступных данных).

Таблица 4. Побочные реакции в ходе клинических испытаний и в постмаркетинговом периоде

Описание отдельных побочных реакций

Высыпание

Во время клинических исследований высыпания, которые наблюдались, были от легкого к умеренной степени тяжести, чаще всего возникали во время первых четырех недель лечения и исчезали при прекращении лечения. В случае тяжелых реакций со стороны кожи см. раздел "Особенности применения".

Во время программы клинической разработки ралтегравиру у пациентов с опытом лечения высыпания, независимо от причины, чаще наблюдались при схемах Презиста® + ралтегравир сравнительно с теми, в которых были присутствующими Презиста® без ралтегравиру или ралтегравир без Презисти®. Высыпание, связанное с препаратом, возникало с такой же частотой. Частота возникновения высыпаний, откорректированная относительно концентрации(все причины), была 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пацієнто-років(ПР) соответственно; для высыпаний, связанных с препаратом, она представляла 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПР соответственно. Высыпания, которые наблюдались в ходе клинических испытаний, были от слабо выраженных к умеренным и не приводили к прекращению терапии(см. раздел "Особенности применения").

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфицированных пациентов может сопровождаться перераспределением жира в организме(липодистрофия), который проявляется потерей периферийного и лицевого подкожного жира, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жиру, гипертрофией молочных желез и скоплением жира на задней поверхности шеи(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение со стороны метаболизма

Комбинированная антиретровирусная терапия может быть связана с нарушениями со стороны метаболизма, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения креатинфосфокинази, о миалгии, миозиты и редко - рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации из NRTIs.

Наблюдались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессивной болезнью ВИЧ или длительной комбинированной антиретровирусной терапией. Частота этих случаев неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Синдром иммунного возобновления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать зажигательные реакции на бессимптомные или оппортунистичные инфекции. Сообщалось также об аутоимунни нарушении(такие как болезнь Грейвса), однако время развития таких нарушений является более вариабельным, они могут появиться через длительное время после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Были отмеченные случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Оценка безопасности для детей основана на 48-недельном анализе данных трех исследований ІІ фазы.

• В первом исследовании было оценено 80 ВІЛ-1-інфікованих пациенты с опытом антиретровирусной терапии в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела по меньшей мере 20 кг, которые получали таблетки Презиста® с низкой дозой ритонавиру дважды на день в комбинации с другими антиретровирусными средствами.
• Во втором исследовании был оценен 21 ВІЛ-1-інфікований пациент с опытом антиретровирусной терапии в возрасте от 3 к < 6 годы с массой тела от 10 кг к < 20 кг(16 участники с массой тела от 15 кг к < 20 кг); эти пациенты принимали оральную суспензию Презиста® с низкой дозой ритонавиру дважды на день в комбинации с другими антиретровирусными средствами(см. раздел "Фармакологические свойства").
• В третьем исследовании было оценено 12 ВІЛ-1-інфікованих пациенты в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела по меньшей мере 40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение и которые принимали таблетки Презиста® с низкой дозой ритонавиру один раз на сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

В целом профиль безопасности для детей был такой же, как и для взрослых.

Другие категории пациентов

Пациенты с хроническими гепатитами В и С

Среди 1968 пациентов, которые получали лечение Презистою® из ритонавиром в дозе 600/100 мг 2 разы на сутки, 236 пациенты были сопутствующий инфицированы гепатитом В и С. У пациентов с хроническими гепатитами более часто повышались уровни трансаминаз печенки, чем у пациентов без хронических вирусных гепатитов(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 75 мг: по 480 таблетки в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке;

Таблетки по 150 мг: по 240 таблетки в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке;

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Производитель, ответственный за выпуск серии, :

Янссен-Сілаг С.п.А./

Janssen Cilag S.p.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.