Абалам

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АБАЛАМ

(ABALAM)

Состав

действующие вещества: абакавир(в форме сульфата), ламивудин;

1 таблетка содержит 600 мг абакавиру(в форме абакавиру сульфата), 300 мг ламивудину;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, оболочка Opadry orange YS - 1-13065 - A: гипромелоза(Е 464), титану диоксид(Е 171), макрогол(Е 1521), полисорбат(Е 433), желтое мероприятие FCF(Е 110).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, модифицированной капсулоподибной формы, двояковыпуклые, с надписью "Н" с одной стороны и "А1" - из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные препараты для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения Вич-инфекции, комбинации. Ламівудин и абакавир.

Код АТХ J05A R02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Абакавір и ламивудин принадлежат к группе нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази и являются мощными селективными ингибиторами ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2. Абакавір и ламивудин последовательно метаболизуються под действием внутриклеточных киназ к соответствующим трифосфатив(ТФ), которые выступают как активные метаболити. Ламівудин-ТФ и карбовир-ТФ(активный трифосфат абакавиру) выступают как субстраты и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптази(ЗТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов предопределено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, которая в итоге разрывается. Трифосфати абакавиру и ламивудину имеют значительно меньшее родство с ДНК-полімеразами клеток хозяина.

Не установлено антагонистичного действия при совместимом применении in vitro ламивудину и других ретровирусных лекарственных средств(вещества, которые исследовались, : диданозин, невирапин и зидовудин). В исследованиях in vitro противовирусное действие абакавиру не было антагонистичным при совместимом приложении с нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(НІЗТ) диданозином, емтрицитабином, ставудином, тенофовиром или зидовудином, ненуклеозидним ингибитором обратной транскриптази(ННІЗТ) невирапином или ингибитором протеазы(ІП) ампренавиром.

Исследование, во время которого 20 ВИЧ-инфицированные пациенты принимали абакавир(300 мг 2 разы на сутки ежедневно и 1 раз за 24 часы до проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного периода полувыведения карбовиру-ТФ при равновесном состоянии представляет 20,6 часы. При этом среднее геометрическое периоду полувыведение абакавиру из плазмы крови в этом исследовании представляло 2,6 часы. Подобные показатели внутриклеточной фармакокинетики ожидаются при приеме абакавиру 600 мг 1 раз в сутки ежедневно. У пациентов, которые принимали ламивудин 300 мг 1 раз в сутки ежедневно, терминальный внутриклеточный период полувыведения ламивудину-ТФ увеличился с 16 до 19 часов, а период полувыведения ламивудину из плазмы крови увеличился с 5 до 7 часов. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудину и 600 мг абакавиру 1 раз в сутки ежедневно(эффективность этой комбинации при приеме препаратов 1 раз в сутки ежедневно была подтверждена также во время опорного клинического исследования CNA30021). Резистентность ВІЛ- 1 к ламивудину предопределено мутацией в кодоне M184V, который расположен близко к активному центру вирусной ЗТ. Это явление наблюдается и в условиях in vitro, и у ВІЛ-1-інфікованих пациентов, которым применяли антиретровирусную терапию, которая включала ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается восприимчивость к ламивудину и уменьшается репликационная емкость вируса in vitro. Исследование in vitro показывают, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию препарата при возникновении резистентности к действию ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений на это время точно не установлено.

Изоляты ВІЛ- 1, резистентные к абакавиру, были отобраны при условиях in vitro. Они имеют особенные генотипные изменения в кодонах, близких к ЗТ(кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo относительно медленно развивается: необходимое возникновение многочисленных мутаций для достижения восьмикратного, сравнительно с "диким" вирусом, увеличение половины ингибуючеи концентрации(ІС50), которая может иметь клиническое значение. Резистентные к абакавиру изоляты также могут иметь сниженную чувствительность к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, емтрицитабину та/або диданозину, однако остаются чувствительными к зидовудину и ставудину.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов(например: ингибиторами протеаз [ІП] но нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази [НІЗТ]) маловероятный. Было отмечено снижение восприимчивости к абакавиру клинических изолятов, полученных у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, которые раньше принимали другие нуклеозидни ингибиторы и у которых была выявленная резистентность к препаратам этого класса.

Наличие восприимчивости к абакавиру клинических изолятов с тремя и больше мутациями, которые связаны с НІЗТ, маловероятная. Перекрестная резистентность, предопределенная M184V ЗТ, ограничивается нуклеозидними ингибиторами. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир хранят свою антиретровирусную активность относительно резистентного к ламивудину ВІЛ- 1, что несет лишь M184V мутацию.

Фармакокинетика.

Было доказано, что таблетки абакавир/ламивудин, как фиксирована дозированная комбинация, биоэквивалентные абакавиру и ламивудину, что применяются как монопрепараты. Это подтверждено данными сравнительного исследования биоэквивалентности, во время которого здоровые подопытные(n =3D 30) один раз принимали таблетки абакавир/ламивудин(натощак) или 2 таблетки по 300 мг абакавиру и 2 таблетки по 150 мг ламивудину(натощак), или таблетки абакавир/ламивудин после приема еды, которая содержала большое количество жиров. При приеме натощак не было выявлено значительного отличия в степени всасывания(площадь под кривой [AUC] "концентрация в плазме/время") и максимальной пиковой концентрации(Сmax) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимой зависимости приема таблеток абакавир/ламивудин от приема еды, которая свидетельствует о том, что препарат можно принимать независимо от приема еды.

Абсорбция: абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность абакавиру и ламивудину при пероральном приеме у взрослых представляет 83 % и 80-85 % соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови(tmax) представляет 1,5 часы и 1 час для абакавиру и ламивудину соответственно. После одноразового перорального приема 600 мг абакавиру средняя Сmax представляет 4,26 мкг/мл, а средняя ADC∞ - 11,95 мкг×год/мл. После многократного перорального приема ламивудину 300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней средняя равновесная Сmax представляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUС24 - 8,87 мкг×год/мл.

Распределение: исследования показали, что при внутривенном введении средний объем распределения абакавиру и ламивудину представляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. Изучение связывания с белками плазмы in vitro показало, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно(~49 %) связывается с белками плазмы крови человека. Ламівудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетичних показателей при применении терапевтических доз и плохо связывается с белками плазмы крови(менее 36 %). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему(ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость(СМР). Исследования показали, что соотношение AUС для СМР и плазмы крови представляет от 30 до 44 %. Значения пиковой концентрации в 9 разы превышают ІС50 абакавиру, которая представляет 0,08 микрограмм/мл или 0,26 мкмоль при приеме препарата в дозе 600 мг 2 разы на сутки. Среднее соотношение концентрации ламивудину в СМР и сыворотке крови через 2 и 4 часы после перорального приема препарата представляет приблизительно 12 %. Настоящая степень проникновения ламивудину к ЦНС и его связкам с любым клиническим эффектом неизвестны.

Метаболизм: абакавир метаболизуеться главным образом в печенке, меньше чем 2 % от принятой дозы выводится в неизмененном состоянии почками. Основной путь метаболизма у человека происходит с помощью алкогольдегидрогенази или путем глюкуронизации с образованием 5 '- карбоновой кислоты и 5 '- глюкурониду, в который превращается приблизительно 66 % принятой дозы препарата. Указаны метаболити выводятся с мочой.

Метаболизм ламивудину является вторичным путем его выведения. Ламівудин преимущественно выводится в неизмененном состоянии почками. Вероятность метаболических взаимодействий из ламивудином низкая, поскольку в печенке метаболизуеться небольшая часть(5-10 %) принятой дозы препарата.

Выведение: среднее время полувыведения абакавиру представляет приблизительно 1,5 часы. Существенной кумуляции после многократного перорального приема абакавиру в дозе 300 мг 2 разы на сутки не происходит. Выведение абакавиру происходит путем метаболизма в печенке со следующим выведением метаболитив преимущественно с мочой. В моче находится приблизительно 83 % от принятой дозы абакавиру в неизмененном состоянии и в виде метаболитив. Остальные выводятся с фекалиями.

Период полувыведения ламивудину представляет от 5 до 7 часов. Средний общий клиренс ламивудину представляет приблизительно 0,32 л/год/кг, большую часть которого представляет почечный клиренс(больше 70 %), который осуществляется органической катионной транспортной системой.

Канцерогенез: по данным исследования канцерогенеза на мышах и крысах, при пероральном применении абакавиру наблюдалось увеличение случаев появления злокачественных и доброкачественных опухолей. Злокачественные опухоли возникали в препуцийних железах самца и железах клитора самки, а также в печенке, мочевом пузыре, лимфатических узлах и под кожей у самок крыс.

В большинстве случаев эти опухоли возникали при применении наивысших доз абакавиру - 330 мг/кг/сутки у мышей и 600 мг/кг/сутки у крыс. Эти дозы эквивалентны уровню, что в 24-32 разы превышает уровень системного распределения препарата у людей. Исключением является развитие опухолей в препуцийних железах, которые возникают при применении дозы 110 мг/кг. Это в 6 разы превышает уровень системного распределения препарата у людей. Структурного аналога этих желез у человека нет. Хотя канцерогенный потенциал препарата у человека неизвестен, эти данные дают основание считать, что потенциальная клиническая польза от применения препарата преобладает канцерогенный риск у человека.

Исследование на животных: при введении абакавиру крысам и мышам в течение 2 лет наблюдали легкую степень дегенерации миокарда. Эквивалентные системные экспозиции было от 7 до 24 раз больше ожидаемой системной экспозиции организма человека. Не установлено клинической значимости этих данных.

Особенные группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные фармакокинетики были получены отдельно относительно абакавиру и ламивудину. Абакавір метаболизуеться преимущественно в печенке. Фармакокинетика абакавиру изучалась у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности(индекс Чайлда - Пью - 5-6). Результаты показали, что AUC абакавиру в среднем вырос в 1,89 раза, а период полувыведения абакавиру - в 1,58 раза. Через значительную вариабельнисть экспозиции абакавиру дать рекомендации относительно снижения дозы для пациентов этой группы невозможно.

Даны относительно применения ламивудину пациентам со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности показали, что нарушение функции печенки в значительной степени не влияет на фармакокинетику.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокінетичні данные были получены отдельно относительно абакавиру и ламивудину. Абакавір первично метаболизуеться печенкой, приблизительно 2 % абакавиру выводится в неизмененном состоянии с мочой. Фармакокинетика абакавиру у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности подобная такой у пациентов с нормальной функцией почек. Исследования ламивудину показали, что концентрация в плазме крови(AUC) повышена у пациентов с нарушенной функцией почек в связи со снижением клиренса. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/хв следует уменьшать дозу препарата, потому применяют отдельную фармацевтическую форму ламивудину("Епівір") для лечения этой группы пациентов.

Клинические характеристики

Показание

Абалам назначается в составе комбинированной антиретровирусной терапии для лечения Вич-инфекции у взрослых и детей с массой тела от 25 кг.

Перед началом лечения абакавиром скрининг на носитель алеля HLA B*5701 должен быть проведен у любого ВИЧ-инфицированного пациента независимо от его расовой принадлежности. Применять абакавир пациентам, которые являются носителями алеля HLA B*5701, нельзя.

Противопоказание

Абалам противопоказанный пациентам с гиперчувствительностью к абакавиру, ламивудину или любого другого компонента препарата.

Абалам противопоказанный для лечения больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Спектр взаимодействия Абаламу обусловлен спектром взаимодействий абакавиру и ламивудину, что входят в состав препарата. По данным клинических исследований отсутствует клинически значимое взаимодействие между абакавиром и ламивудином.

Абакавір метаболизуеться ферментами уридиндифосфат-глюкоронилтрансферази и алкогольдегидрогеназой; одновременное введение индукторов или ингибиторов ферментов глюкоронилтрансферази с соединениями, которые выводятся с помощью алкогольдегидрогенази, может изменить экспозицию абакавиру. Ламівудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудину в мочу осуществляется через транспорт органических катионов(TOК); общее введение ламивудину с ингибиторами TOК может увеличить экспозицию ламивудину.

Абакавір и ламивудин незначительной мерой метаболизуються ферментами системы цитохрома Р450(например: CYP 3А4, CYP 2С9 или CYP 2D6) и не имеют ингибуючеи или индуктируемого действия на ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия препарата с антиретровирусными ненуклеозидними ингибиторами протеаз и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием основных ферментов системы цитохрома Р450, является небольшой.

Абалам не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами, которые содержат ламивудин(см. раздел "Особенности применения").

Нижеследующий список взаимодействий в таблице 1 не следует рассматривать как исчерпывающий, но он является репрезентативным относительно классов, которые были изучены.

Таблица 1. Взаимодействия препаратов

Сокращение: =3D повышение; ¯ =3D снижение; " =3D нет существенных изменений; AUC =3D площадь под кривой концентрация-время; Cmax =3D максимальная зарегистрированная концентрация; CL/F =3D клиренс при пероральном приложении.

Деть.

Исследования относительно взаимодействия проводили только у взрослых.

Особенности применения

Этот раздел содержит особенности применения, которые касаются как абакавиру, так и ламивудину. Дополнительных предостережений, которые касаются применения Абаламу, нет.

Пациентам следует осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами не уменьшает риск передаче Вич-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, потому они должны применять соответствующие предупредительные средства.

Гиперчувствительность(также см. раздел "Побочные реакции")

Абакавір связан с риском реакций гиперчувствительности(РГЧ) (см. раздел "Побочные реакции"), которые характеризуются лихорадкой та/або сыпью с другими симптомами, которые свидетельствуют о полиорганных поражениях. РГЧ наблюдали при применении абакавиру. Некоторые из них могут угрожать жизни, а в жидких случаях, при несоответственно лечении, - могут быть летальными.

Риск возникновения РГЧ на абакавир является выше у пациентов-носителей алеля HLA B*5701. Но есть также сообщение(с меньшей частотой) о возникновении РГЧ на абакавир у пациентов, которые не являются носителями этого алеля.

Поэтому следует придерживаться таких рекомендаций:

· Перед началом лечения у каждого больного ВИЧ, независимо от его расовой принадлежности, нужно задокументировать статус относительно алеля HLA B*5701.

· Никогда не следует назначать лечения Абаламом пациентам с позитивным статусом относительно алеля HLA B*5701, а также пациентам с негативным статусом относительно алеля HLA B*5701, в которых подозревались РГЧ на абакавир при применении других лекарственных средств, которые содержат абакавир.

· Применение Абаламу следует немедленно прекратить, даже при отсутствии у пациентов алеля HLA B*5701, при подозрении на РГЧ. Лечение Абаламом после начала развития РГЧ может привести к состояниям, которые угрожают жизни.

· После прекращения лечения Абаламом через подозрение на РГЧ лечения Абаламом или любым другим лекарственным средством, которое содержит абакавир, никогда нельзя возобновлять.

· Результатом возобновления лечения абакавиром потом РГЧ есть быстрое возобновление симптомов в течение нескольких часов. Эти симптомы обычно являются тяжелее, чем первичная реакция, и могут включать артериальную гипотензию, которая угрожает жизни, и смерть.

· Чтобы предотвратить повторный прием Абаламу, пациенты с подозрением на РГЧ должны повернуть таблетки, которые остались.

· Пациентов нужно проинформировать о необходимости вытянуть из упаковки препарата и прочитать эту инструкцию и специальную "Предупредительную карту", а также держать последнюю все время при себе.

ПРЕДУПРЕДИТЕЛЬНАЯ КАРТА

( следует иметь эту карту все время при себе)

АБАЛАМ

( абакавиру сульфат/ламивудин)

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Поскольку Абалам содержит абакавир, у пациентов, которые лечатся препаратом Абалам, могут возникнуть реакции гиперчувствительности(серьезные аллергические реакции), которые могут быть опасными для жизни, если лечение препаратом Абалам будет продолжено. Немедленно обратитесь за советом к врачу относительно дальнейшего применения препарата, если:

1) у Вас возник сыпь на коже

ИЛИ

2) у Вас возник один или больше симптомы не меньше как из ДВУХ нижеприведенных групп

- лихорадка;

- одышка, боль в горле или кашель;

- тошнота, блюет, диарея или боль в животе;

- резкая слабость, утомляемость или плохое общее самочувствие.

Если Вы прекратили лечение препаратом Абалам через реакцию гиперчувствительности, ВАМ НИКОГДА НЕЛЬЗЯ ПОВТОРНО ПРИМЕНЯТЬ таблетки Абалам или другой препарат, который содержит абакавир, поскольку при этом в течение нескольких часов у Вас может развиться опасное для жизни снижение артериального давления или наступить смерть.

Клинические проявления РГЧ на абакавир

РГЧ на абакавир хорошо изучены во время клинических исследований и писляреестрацийного приложения. Симптомы обычно появляются в первые шесть недель от начала лечения абакавиром(в среднем через 11 сутки), хотя эти реакции могут появляться в любое время в течение лечения.

Почти все РГЧ включают лихорадку та/або сыпь. Другие симптомы, которые наблюдаются как часть РГЧ на абакавир, детально описанные в разделе "Побочные реакции", включат респираторные и гастроинтестинальни симптомы. Важно знать, что такие симптомы могут вызывать ошибочное диагностирование заболеваний легких(пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтеритов вместо РГЧ.

Симптомы, связанные с реакцией гиперчувствительности, усиливаются при удлинении терапии и могут угрожать для жизни. После прекращения терапии абакавиром эти симптомы обычно проходят.

В редких случаях, когда пациенты прекращали лечение абакавиром по другим причинам, не связанным с симптомами РГЧ, также наблюдались реакции, которые возникали в течение нескольких часов после возобновления лечения и угрожали для жизни(см. раздел "Побочные реакции"). Возобновление лечения абакавиром таких пациентов возможно лишь при условии, что медицинская помощь в случае необходимости будет предоставлена вовремя.

Лактоацидоз

При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидоз, иногда летальные, обычно ассоциируемые с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам(симптоматическая гиперлактатемия) принадлежат доброкачественные гастроэнтерологические симптомы(тошнота, блюет и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы(быстрое та/або глубокое дыхание), неврологические симптомы(включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или больше месяцев лечение.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидозу, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечения нуклеозидними аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидив для лечения пациентов(особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печенки и печеночного стеатозу(включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особенный риск имеют пациенты, коинфиковани гепатитом С, которые лечатся альфа-интерфероном и рибавирином.

Пациенты, которые имеют повышенный риск, нуждаются дальнейшего надзора.

Липодистрофия

Комбинированное антиретровирусное лечение связано с перераспределением жировой ткани(липодистрофией) у пациентов с Вич-инфекцией.

Отдаленные последствия вышеупомянутых косвенных действий на сегодня неизвестны. Сведения относительно их механизма не являются полными. Ожидается наличие связи между висцеральним липоматозом, ингибиторами протеаз, липоатрофиею и ингибиторами обратной транскриптази. Больший риск липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациента, с факторами, которые связаны с лекарственными средствами, такими как длительность антиретровирусной терапии и связанные с ней метаболические расстройства. При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений. Внимание следует уделить контролю за уровнем липидов в сыворотке крови и глюкозы крови. Лечение нарушения в распределении липидов следует проводить согласно соответствующим клиническим рекомендациям(см. раздел "Побочные реакции").

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита, но причинная связь его возникновения с применением ламивудину и абакавиру не выяснен.

Риск вирусологической неудачи лечения

Тройная нуклеозидна терапия: были сообщения о высоком уровне вирусологической неудачи лечения и появлении резистентности на ранней стадии при комбинированном лечении абакавиром и ламивудином из тенофовиру дизопроксилу фумаратом в режиме лечения 1 раз в сутки.

Риск возникновения вирусологической неудачи лечения при применении Абаламу может быть выше, чем при применении других терапевтических режимов.

Заболевание печенки

Эффективность и безопасность применения Абаламу больным со значительными нарушениями функции печенки не установлена. Абалам противопоказанный для лечения пациентов с тяжелой и умеренной печеночной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания").

У пациентов с уже имеющимся нарушением функций печенки, включая хронический активный гепатит, зафиксировано увеличение частоты нарушения функций печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии. Состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Врачу следует рассмотреть решение относительно приостановки или прекращения лечения, если есть доказательства ухудшения заболевания печенки у таких больных.

Пациенты, коинфиковани вирусом гепатита В или С

Существует повышенный риск серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печенки у пациентов с хроническим гепатитом В или С, которые находятся на комбинированной антиретровирусной терапии. В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С врачу следует обратиться также к соответствующим инструкциям для медицинского применения сопутствующих лекарственных средств.

Если ламивудин применять одновременно для лечения Вич-инфекции и гепатита В, необходима дополнительная информация, которая касается применения ламивудину в лечении инфекции гепатита В(следует обратиться к инструкциям для медицинского применения лекарственных средств, которые содержат ламивудин и показаны для лечения гепатита).

Если прекращено лечение Абаламом пациентов, коинфикованих вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печенки и маркеры репликации вируса гепатита В, поскольку в случае прекращения лечения ламивудином у таких пациентов вероятное появление клинических и лабораторных признаков обострения гепатита(следует обратиться к инструкциям для медицинского применения лекарственных средств, которые содержат ламивудин и показаны для лечения гепатита).

Поскольку абакавир и рибавирин имеют одинаковые пути фосфорилирования, считается, что между этими препаратами возможно внутриклеточное взаимодействие, которое может повлечь уменьшение внутриклеточных фосфорилированных метаболитив рибавирину и, как следствие, уменьшить шансы получить стойкий вирусологический ответ у больных, инфицированных вирусом гепатита С, при их лечении пегилеваним интерфероном из рибавирином. Некоторые данные позволяют допустить, что пациенты, коинфиковани ВИЧ и вирусом гепатита С, которые получают антиретровирусную терапию, которая содержит абакавир, имеют риск получить сниженный ответ на лечение пегилеваним интерфероном/рибавирином. При совместимом приложении этих двух препаратов следует придерживаться осторожности(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функций митохондрий

По данным исследований in vitro и in vivo, нуклеозидни и аналоги нуклеотидов вызывают разной степени митохондриальные нарушения. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций в ВІЛ-негативних младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних ингибиторов во внутриутробный та/або постнатальный период. Главные побочные реакции, о которых были сообщения, ‒ это гематологические нарушения(анемия, нейтропения), метаболические нарушения(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто являются транзиторными. Были некоторые сообщения о поздних неврологических нарушениях(гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли неврологические нарушения транзиторными, или постоянными, на сегодня неизвестно. Любой ребенок, который испытал влияние нуклеозидних и аналоги нуклеотидов во внутриутробный период, даже ВІЛ-негативна, нуждается дальнейшего клинического и лабораторного наблюдения и обследования на возможную митохондриальную дисфункцию в случае появления соответствующих симптомов. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации относительно применения антиретровирусных препаратов беременным для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Синдром иммунного возобновления

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию и повлечь тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Это могут быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализуемые или фокальные инфекции, вызванные микобактериями, пневмония Pneumocystis jiroveci(P. Carinii). Любые зажигательные явления нужно без задержки исследовать и при необходимости начать лечение. В период становления иммунного возобновления также сообщалось о возникновении аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса), хотя они могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью и в случае длительного применения комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить, что в случае появления у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при руссе им следует обратиться за советом к врачу.

Оппортунистичные инфекции

Невзирая на применение Абаламу или любой другой антиретровирусной терапии, Вич-инфекция не исчезает, и у пациентов могут развиться оппортунистичные инфекции и другие осложнения Вич-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под клиническим надзором опытных врачей.

Инфаркт миокарда

Наблюдательные эпидемиологические исследования показали связь между инфарктом миокарда у больных и лечением абакавиром. В основном это были пациенты, которым раньше применяли антиретровирусную терапию. Данные клинических исследований определили ограниченное количество инфарктов миокарда и нельзя было исключить незначительное повышение риска. В целом, имеются даны относительно наблюдаемых когорт и данные рандомизированных исследований несколько противоречивы: не могут ни подтвердить, ни опровергнуть причинно-следственной связи между лечением абакавиром и риском развития инфаркта миокарда. На сегодня не существует единственного объяснения потенциального увеличения риска. В случае назначения Абаламу следует принять меры, чтобы минимизировать все факторы риска, которые возможно(например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Медикаментозное взаимодействие

Абалам не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами, которые содержат ламивудин или емтрицитабин.

Применение ламивудину вместе с кладрибином не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Абалам содержит азокраситель желтое мероприятие FCF, которое может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Фертильность. Во время исследований на животных не было выявлено признаков влияния абакавиру и ламивудину на фертильность.

Беременность. Принимая решение относительно применения антиретровирусных средств для лечения Вич-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание даны, полученные во время исследований на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам.

Были получены данные исследований ламивудину и абакавиру на беременных животных. Данные исследований абакавиру на животных указывают на эмбриотоксичность у крыс, но не у кролей. Данные исследований ламивудину показали повышение ранней летальности эмбрионов у кролей, но не у крыс. Активные компоненты Абаламу могут подавлять репликацию клеточной ДНК, было также показано, что абакавир имеет канцерогенные свойства на животных моделях. Клиническая значимость этих результатов не является известной. Установлена трансплацентарная проницаемость абакавиру и ламивудину в организме человека. Применение препарата в период беременности оправдано лишь в случае, когда ожидаемая польза для матери преобладает возможный риск для плода. Хотя исследования на животных не являются полностью прогнозируемыми для человека, данные, полученные в опытах на животных, свидетельствуют о возможном риске ранней гибели эмбрионов.

Даны относительно беременных женщин, которые получали абакавир в течение И триместру беременности(больше чем 800 случаи) и женщин, которые получали абакавир в течение ІІ и ІІІ триместров беременности(свыше 1000 случаев), указывают на отсутствие врожденных пороков и фето-/неонатальних эффектов. Даны относительно беременных женщин, которые получали ламивудин в течение И триместру беременности(больше чем 1000 случаи) и женщин, которые получали ламивудин в течение ІІ и ІІІ триместров беременности(свыше 1000 случаев), указывают на отсутствие врожденных пороков и фето-/неонатальних эффектов. Нет никаких данных относительно применения Абаламу в период беременности, однако, исходя из вышеизложенного, риск врожденных пороков вряд ли существует у человека.

Пациенткам, коинфикованим гепатитом, которые лечились препаратом, который содержит ламивудин, таким как Абалам, и впоследствии забеременели, следует уделить внимание, потому что возможное возвращение симптомов гепатита после прекращения лечения ламивудином.

Митохондриальные дисфункции

Нуклеотиды и нуклеозидни аналоги in vitro и in vivo вызывают разного уровня повреждения митохондрий. Были сообщения о нарушении функций митохондрий в ВІЛ-негативних новорожденных и младенцев, на которых имели влияние нуклеозидни аналоги в период беременности или родов(см. раздел "Особенности применения").

Кормление груддю. Абакавір и его метаболити екскретуються в молоко крыс. Абакавір также екскретуеться в грудное молоко человека. По данным исследований больше чем 200 пар матерей и младенцев концентрации абакавиру в сыворотке крови младенцев, которых кормят матери, которые лечатся от Вич-инфекции, являются очень низкими(< 4 % от концентраций в сыворотке крови матерей) и прогрессивно снижаются к уровням, которые не определяются, когда младенец достигает 24 недель от роду. Нет данных относительно безопасности применения абакавиру и ламивудину для детей в возрасте до 3 месяцев. Поэтому матерям не рекомендуется кормить детей грудным молоком, если они находятся на лечении абакавиром и ламивудином. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется при любых обстоятельствах отказаться от кормления груддю своих младенцев с целью избежания передачи им Вич-инфекции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальных исследований относительно влияния ламивудину или абакавиру на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами не проводили. Во время оценки способности пациента руководить автомобилем или другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов препарата Абалам.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Абалам должен назначать специалист, который имеет опыт лечения Вич-инфекции.

В связи с невозможностью коррекции дозы при применении комбинированных таблеток с фиксированным содержимым активных компонентов Абалам не следует назначать взрослым и подросткам, чья масса тела представляет менее 25 кг.

Абалам можно принимать независимо от приема еды.

Комбинированные препараты с фиксированным содержимым активных компонентов не следует применять, когда может возникнуть необходимость в прекращении приема или коррекции дозы одного из активных компонентов. В случае прекращения приема Абаламу или при необходимости коррекции дозы следует назначать как монопрепараты абакавир или ламивудин. В подобных случаях врач должен ознакомиться с инструкциями для медицинского применения указанных лекарственных средств.

Взрослые и дети(с массой тела от 25 кг)

Рекомендованная доза препарата Абалам для взрослых и подростков представляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавиру и ламивудину у пациентов в возрасте от 65 лет на сегодня не изучена. Таким пациентам следует уделять повышенное внимание через связанные с возрастом изменения, такие как снижение функции почек, изменения параметров крови, нарушения функции печенки, почек, сердца, другие сопутствующие заболевания, а также применения других лекарственных средств.

Пациенты с почечной недостаточностью

В то время как для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы абакавиру не нужна, доза ламивудину должна быть уменьшена в связи со снижением клиренса креатинина. В связи с этим не рекомендуется применять препарат Абалам при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нет данных относительно пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, потому применение Абаламу не рекомендуется, кроме случаев особенной необходимости. Особенный надзор нужен пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности. Рекомендуется мониторинг уровней абакавиру в плазме крови пациентов. Пациентам с тяжелой и умеренной степенью печеночной недостаточности Абалам противопоказанный.

Деть.

Не рекомендуется применять Абалам для лечения детей с массой тела до 25 кг в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. Для подбора терапии врачам следует обратиться к инструкциям для медицинского применения ламивудину и абакавиру.

Передозировка

Симптомы. Специфических симптомов, характерных для передозировки абакавиру или ламивудину, не выявлено, кроме тех, какие перечисленные в разделе "Побочные реакции".

Лечение. В случае передозировки за пациентом нужно наблюдать(с целью выявления признаков токсичного действия препарата) и при необходимости применять поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин диализуеться, для лечения передозировки можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен. Может ли быть абакавир удален с помощью перитонеального диализа или гемодиализа, неизвестно.

Побочные реакции

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении таблеток абакавир/ламивудин, как фиксированной дозированной комбинации, согласуются с известными профилями безопасности абакавиру и ламивудину при применении в виде отдельных лекарственных препаратов. Во многих случаях неясно, связаны побочные реакции с действующими веществами абакавир/ламивудин или из действует других лекарственных препаратов, которые применяются в лечении Вич-инфекции, или они являются симптомами основного заболевания.

Много из побочных реакций, указанных в таблице 2(тошнота, блюет, диарея, лихорадка, заторможенность, высыпание), возникали часто у пациентов с гиперчувствительностью на абакавир. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует внимательно обследовать на наличие этой гиперчувствительности(см. раздел "Особенности применения"). Очень редко сообщалось о случаях мультиформной эритемы, синдрома Стівенса - Джонсоне или токсичного эпидермального некролиза, когда гиперчувствительность к абакавиру нельзя исключить. В таких случаях применения лекарственных средств, которые содержат абакавир, следует окончательно прекратить.

Побочные реакции абакавиру или ламивудину приведены в таблице 2 за органами и системами, а также за частотой их возникновения. Частота возникновения определяется как: очень часто ³ 1/10; часто ³ 1/100, < 1/10; нечасто ³ 1/1000, < 1/100; редко ³ 1/10000, < 1/1000; очень редко < 1/10000.

Таблица 2. Побочные реакции абакавиру и ламивудину

Применение детям.

В исследованные 669 ВИЧ-инфицированные дети в возрасте от 12 месяцев до 17 лет получали абакавир и ламивудин один или два раза на сутки, среди них 104 ребенка, инфицированные ВІЛ- 1, с массой тела от 25 кг получали абакавир и ламивудин как фиксированную дозированную комбинацию один раз на сутки. Не определенно дополнительных требований относительно беспечности при применении лекарственного средства один или два раза на сутки детям в сравнении с таким же режимом применения для взрослых.

Описание отдельных побочных реакций.

Гиперчувствительность(см. также раздел "Особенности применения")

Симптомы реакций гиперчувствительности нижеприведены. Эти реакции наблюдались во время клинических исследований или во время писляреестрацийного приложения.

Реакции, которые возникали с частотой свыше 10 %, выделены в тексте жирным шрифтом.

Хотя обычно реакции гиперчувствительности почти у всех пациентов сопровождаются повышением температуры та/або появлением сыпи(макулопапулезного или в виде крапивницы) как части синдрома, возникали такие реакции и без сыпи и температуры. Другие основные симптомы включают гастроинтестинальни, респираторные или системные симптомы, такие как заторможенность и недомогание.

Кожа: сыпь(обычно макулопапулезний или в виде крапивницы).

Пищеварительный тракт: тошнота, блюет, диарея, боль в брюшной полости, язвы в рту.

Дыхательная система: одышка, кашель, боль в горле, дистрес-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность.

Другие проявления: лихорадка, заторможенность, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.

Нервная система: головная боль, парестезии.

Гематологические реакции: лимфопения.

Гепатобіліарна система : повышение уровня функциональных печеночных тестов, гепатит, печеночная недостаточность.

Костно-мышечная система : миалгия, одиночные случаи миолиза, артралгия, повышение уровня креатининфосфокинази.

Сечовидільна система: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность.

Симптомы, которые связаны с РГЧ, усиливаются в случае продолжения лечения и могут угрожать для жизни.

Результатом возобновления лечения абакавиром после реакции гиперчувствительности является быстрое возвращение симптомов в течение нескольких часов. Эти симптомы обычно являются тяжелее, чем первичная реакция, и могут включать артериальную гипотензию, которая угрожает жизни, и смерть. Подобные реакции также нечасто наблюдали после возобновления лечения абакавиром пациентов, в которых был только один из основных симптомов гиперчувствительности(см. выше) перед прекращением применения абакавиру, а также в очень жидких случаях наблюдали у пациентов, которые возобновляли лечение без предыдущих симптомов РГЧ(например у пациентов, которых раньше считали толерантными к абакавиру).

Лактоацидоз

При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидозу, иногда летальные, обычно ассоциируемые с гепатомегалией и печеночным стеатозом(см. раздел "Особенности применения").

Липодистрофия

У некоторых пациентов, которым применяли комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, дорсоцервикальне жировое отложение("горб бизона"), увеличение интраабдоминальных и висцеральних жировых отложений, уменьшения жировых отложений на конечностях и лице и увеличения молочных желез.

Нарушение метаболизма

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия(см. "Особенности применения").

Синдром иммунного возобновления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать зажигательные реакции на асимптоматичные или остаточные оппортунистичные инфекции. Сообщалось о возникновении аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса) в период становления иммунного возобновления, хотя они могут возникать через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитыми стадиями ВИЧ-болезни или в случае длительного применения комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру вместе с "Предупредительной картой" в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД / HETERO LABS LIMITED.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юніт- V, Блок V и V- А, ТСIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit - V, Block V and V - A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.