Превентор

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПРЕВЕНТОР

(PREVENTOR)

Состав

действующее вещество: rosuvastatin;

1 таблетка содержит розувастатину 10 мг в виде розувастатину кальция 10,40 мг или розувастатину 20 мг в виде розувастатину кальция 20,80 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальцию гидрофосфат, кросповидон, повидон, магнию стеарат, опадрай II 85F розовый.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин − это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатину является печенка: орган-мишень для уменьшения уровня холестерину.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ) на поверхности клеток печенки, усиливая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, и подавляет печеночный синтез липопротеидов очень низкой плотности(ЛПДНЩ), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПДНЩ и ЛПНЩ.

Лекарственное средство снижает повышенный уровень холестерина ЛПНЩ(ХС-ЛПНЩ), общего холестерина и триглицеридов(ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности(ХС-ЛПВЩ). Он также уменьшает уровень алипопротеину В(апоВ), ХС-не ЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ и повышает уровень алипопротеину А- 1(апоА-И) (Таблица 1).

Лекарственное средство также уменьшает соотношение ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, общий ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-не ЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ и соотношение апоВ/АпоА-І.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею типа IIa и IІb

( откорректировано середневидсоткова изменение сравнительно с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта - через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и длится в дальнейшем.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатину в плазме крови(Сmax) достигается приблизительно через 5 часы после перорального приложения. Абсолютная биодоступность представляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин в значительной степени увлекается печенкой, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНЩ. Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатину связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин испытывает незначительный метаболизм(приблизительно 10 %). Исследование метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами есть N- десметиловий и лактоновий метаболити. N- десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активный, чем розувастатин, лактоновий метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится больше 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктази.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном состоянии с калом(вместе всосана и невсосанное действующее вещество), а остальные выводятся с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 19 часы и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови представляет приблизительно 50 л/год(коэффициент вариации - 21,7 %). Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, печеночное увлечение розувастатину происходит при участии мембранного транспортера OATP - C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность

Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном приложении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особенные группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатину у взрослых. Фармакокинетика розувастатину у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею была подобной фармакокинетике у взрослых добровольцев(см. раздел "Деть").

Раса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения площади под кривой "концентрация-время"(AUC) и Cmax приблизительно вдвое более высоки, чем у представителей европеоидной расы; у индусов медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимую разницу между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании при участии пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатину или N- десметил-метаболиту у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) плазменные концентрации розувастатину были в 3 разы, а уровни N- десметил-метаболиту в 9 разы выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатину у пациентов, которые находятся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Больные с печеночной недостаточностью

У больных с разной степенью печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже за шкалой Чайлда-П'ю не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатину. Однако у пациентов с оценкой 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю было отмечено удлинение периода полувыведения приблизительно в 2 разы сравнительно с аналогичным показателем у пациентов с низшими показателями за шкалой Чайлда-П'ю. Опыт применения розувастатину пациентам с баллом выше 9 за шкалой Чайлда-П'ю отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в том числе розувастатину, происходит при участии транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1(OATP1B1) та/або ABCG2(BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатину(AUC). В отдельных случаях полиморфизму SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатину повышена сравнительно с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипування в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Деть

Фармакокінетичні параметры у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатину(в форме таблеток) при участии 18 пациентов детского возраста показало, что AUC лекарственного средства у детей подобная к AUC у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

Клинические характеристики

Показание

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(тип ІІа, в частности с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею) или смешанной дислипидемиею(тип IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств(например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижувальних средств лечения(например, аферез ЛПНЩ) или в случае, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к розувастатину или к любым другим компонентам лекарственного средства;

- Заболевание печенки в активной фазе, в том числе стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке, что в 3 разы превышает верхний предел нормы;

- Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв);

- Миопатия;

- Одновременное приложение с циклоспорином;

- Период беременности или кормления груддю. Лекарственное средство противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам риска могут принадлежать:

- нарушение функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

- гипотиреоз;

- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной применением других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази или фибратами;

- злоупотребление алкоголем;

- ситуации, которые могут привести к повышению концентрации розувастатину в плазме крови;

- принадлежность пациентов к монголоидной расе;

- сопутствующее применение фибратив(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера увлечения ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение лекарственного средства с препаратами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Особенности применения", "Способ применения и дозы", Таблицу 2).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения значения AUC розувастатину были в среднем приблизительно в 7 разы выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев(см. Таблицу 2). Лекарственное средство противопоказано пациентам, которые одновременно применяют циклоспорин(см. раздел "Противопоказания"). Одновременное приложение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать AUC розувастатину(см. Таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное приложение 10 мг розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру/100 мг ритонавиру), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатину приблизительно в 3 и 7 разы соответственно. Одновременное применение лекарственного средства и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции дозы лекарственного средства, принимая во внимание ожидаемый рост AUC розувастатину(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Особенности применения", "Способ применения и дозы", Таблицу 2).

Гемфіброзил и другие липидознижувальни средства

Одновременное применение розувастатину и гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы(см. раздел "Особенности применения").

Согласно данным специальных исследований, фармакокинетично значимого взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати( ≥ 1 г/сутки) увеличивают риск миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Езетиміб

Одновременное применение препарата в дозе 10 мг и езетимибу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза(см. Таблицу 2). Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям(см. раздел "Особенности применения").

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатину с суспензией антацидного лекарственного средства, которое содержит гидроксид алюминия или магния, снижает концентрацию розувастатину в плазме крови на 50 %. Этот эффект менее выражен в случае применения антацидных средств через 2 часы после применения розувастатину. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение лекарственного средства и эритромицина снижало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax - на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечнику в результате действия эритромицина.

Фузидова кислота

Применять розувастатин в сочетании с фузидовой кислотой не рекомендуется. Сообщалось о случаях рабдомиолизу(в том числе с летальным следствием) у пациентов, которые получали эту комбинацию. Если системное применение фузидовой кислоты необходимое, лечение розувастатином желательно прекратить в течение всего срока лечения фузидовой кислотой.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что лекарственное средство не ингибуе и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Поэтому взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину

В случае необходимости применения розувастатину с другими лекарственными средствами, способными повышать AUC розувастатину, дозу лекарственного средства нужно откорректировать. Если ожидается, что AUC розувастатину вырастет приблизительно в 2 или больше раз, применение следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатину следует откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая AUC розувастатину не превышала AUC, что отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения препаратов, которые взаимодействуют с врачебным зсасобом; например, при применении из гемфиброзилом доза розувастатину будет представлять 20 мг(увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение в 3,1 раза), при одновременном приложении с циклоспорином - 5 мг(увеличение в 7,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину

( AUC; в порядке уменьшения величины)

* Даны, представленные как изменение у х раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, представленные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшения - ↓

** По данным исследований взаимодействия при разных дозах розувастатину, в таблице 2 подано наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале применения лекарственного средства или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможное повышение Международного нормализованного соотношения(МЧС). Прекращение применения лекарственного средства или уменьшения его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение лекарственного средства и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики лекарственных средств у пациентов, которые одновременно применяют розувастатин и ГЗТ, нет, потому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в пределах клинических исследований и переносилась хорошо.

Дигоксин

По данным исследований из взаимодействия, не ожидается клинически значимого взаимодействия.

Лопінавір/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатину и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей AUC(0-24) и Сmах для розувастатину соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалась.

Деть

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у тех пациентов, которые лечились высшими дозами розувастатину, в частности 40 мг, и у большинства случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек(см. раздел "Побочные реакции").

Нежелательные явления со стороны почек отмечались чаще при применении дозы 40 мг. Пациентам, которые принимают лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушение со стороны костно-мышечной системы, например: миалгия, миопатия, изредка − рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, которые принимали лекарственное средство в любых дозах, особенно больше 20 мг. Одиночные случаи рабдомиолизу отмечались при применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Нельзя исключать возможности фармакодинамичной взаимодействия, потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, сообщения о случаях рабдомиолизу, связанного с применением розувастатину, случались чаще при применении дозы 40 мг. Есть сообщение о редких случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии, которая клинически проявляется стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинфосфокинази, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включительно из розувастатином. В таком случае могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Определение уровня креатинфосфокинази(КФК)

Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут усложнять интерпретацию результатов. Если исходный уровень КФК значительно повышен( > 5 разы выше верхнего предела нормы), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный пидтверджувальний анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень > 5 разы верхнего предела нормы, начинать лечение не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, которые вызывают развитие миопатии/рабдомиолизу.

К таким факторам принадлежат:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст > 70 годы;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровня розувастатину в плазме крови(см. разделы "Фармакокинетика", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Способ применения и дозы");

- одновременное применение фибратив.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если выходные равны КФК значительно повышены( > 5 разы выше верхнего предела нормы), лечения начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать своему врачу о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять уровень КФК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровень КФК значительно повышен( > 5 разы выше верхнего предела нормы) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт(даже если уровень КФК ≤ 5 верхнего предела нормы). В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно обновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази в наименьшей дозе и под тщательным надзором. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен. Очень редко сообщалось о случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови, которая хранится даже потом отмены применения статинив.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, которые принимали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Поэтому применять розувастатин в комбинации из гемфиброзилом не рекомендуется. Благоприятное влияние последующих изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатину из фибратами или ниацином нужно сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение фибратив и розувастатину в дозе 40 мг противопоказано.

Применять розувастатин в сочетании с фузидовой кислотой не рекомендуется. Сообщалось о случаях рабдомиолизу(в том числе с летальным следствием) у пациентов, которые получали эту комбинацию.

Лекарственное средство не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые свидетельствуют о миопатии или возможности развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(таких, как сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку

Какие и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки.

Рекомендовано проверять биохимические показатели функции печенки перед началом лечения и через 3 месяцы лечения. Применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке больше чем втрое превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печенки(преимущественно о повышении уровня трансаминаз печенки) больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, предопределенной гипотиреозом или нефротичним синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию розувастатином.

Изредка сообщали о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить применение розувастатину. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечения розувастатином.

Раса

Известно, что в ходе исследований фармакокинетики наблюдался рост AUC у пациентов монголоидной расы приблизительно вдвое сравнительно с представителями европеоидной расы. Для таких пациентов необходимая коррекция дозы розувастатину(см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказание" и "Способ применения и дозы"). Следует учитывать увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется в достаточной мере дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин вместе с разными ингибиторами протеазы, в сочетании из ритонавиром. Следует взвесить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатину у пациентов из ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы препарата у пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение розувастатину с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза лекарственного средства не откорректирована(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Способ применения и дозы").

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять это лекарственное средство.

Интерстициальное заболевание легких

Во время применения некоторых статинив, особенно при длительном лечении, сообщали об исключительных случаях интерстициальной болезни легких(см. раздел "Побочные реакции"). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применения статинив следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статини повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела(ІМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить клинический и биохимический контроль.

В исследовании JUPITER зарегистрирована общая частота сахарного диабета представляла 2,8 % в группе приема розувастатину и 2,3 % − в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

Известно, что розувастатин как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимая осторожность в случае одновременного применения розувастатину и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Деть

Оценка линейного роста(рост), массы тела, индекса массы тела(ІМТ) и вторичных характеристик полового дозревания за Таннером у детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограниченная периодом длительностью 1 год. За указанный период ни одного влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое дозревание выявлено не было. Опыт клинических исследований применения препарата детям и подлекарствам ограничен, долговременные эффекты применения розувастатину(>в 1 году) на половое дозревание неизвестны.

У детей и подростков, которые принимали розувастатин, повышения уровня КФК > 10 разы выше верхнего предела нормы и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще сравнительно с такими у взрослых(см. раздел "Побочные реакции").

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит лактозу моногидрат, потому если у вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Лекарственное средство противопоказано в период беременности и кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от притеснения ГМГ-КоА-редуктази превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсичного влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечения следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения препарата в грудное молоко у человека нет(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния розувастатину на способность руководить автомобилем и работать с механизмами не проводили. Однако, учитывая фармакодинамични свойства препарата, маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения розувастатином.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринзнижувальну диету, которой необходимо придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации.

Лекарственное средство можно принимать в любое время дня, независимо от употребления еды.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза представляет 5мг* или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые раньше не применяли статини, так и переведенных на прием розувастатину из приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктази. При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина в каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели(см. раздел "Фармакодинамика"). Учитывая то, что на фоне применения лекарственного средства в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах(см. раздел "Побочные реакции"), окончательно титровать дозу до 40 мг стоит лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений(в частности у больных с семейной гиперхолестеринемиею), в которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным надзором(см. раздел "Особенности применения"). В начале приема лекарственного средства в дозе 40 мг рекомендованный надзор специалистов.

Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании для снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы розувастатин применяли в дозе 20 мг на сутки.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов возрастом >70 годы представляет 5 мг* (см. раздел "Особенности применения"). Другая коррекция дозы, учитывая возраст не нужна.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не нужна.

Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек(клиренс креатинина <60 мл/хв) представляет 5 мг*. Доза 40 мг противопоказанная пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение розувастатину пациентам с тяжелыми нарушениями почечных функции противопоказано в любых дозах(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушениями функции печенки

У пациентов с нарушениями функции печенки, которые оценивались в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда-П'ю, повышения системной экспозиции розувастатину не наблюдалось. Однако в лица с нарушениями в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю системная экспозиция росла(см. раздел "Фармакокинетика"). У таких пациентов целесообразной является оценка функции почек(см. раздел "Особенности применения"). Опыт применения препарата пациентам, которые набрали больше 9 баллов за шкалой Чайлда-П'ю, отсутствующий. Розувастатин противопоказанный пациентам с активными заболеваниями печенки(см. раздел "Противопоказания").

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата(см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказание" и "Особенности применения"). Рекомендованная начальная доза для таких пациентов представляет 5 мг*. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказанное.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению AUC розувастатину(см. раздел "Фармакокинетика"). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатину.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска к развитию миопатии представляет 5 мг* (см. раздел "Особенности применения").

Доза 40 мг противопоказанная пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу(см. раздел "Противопоказания").

Одновременное приложение

Розувастатин является субстратом разных транспортных белков(например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии(в том числе рабдомиолизу) растет при одновременном применении розувастатину с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатину в плазме крови в результате взаимодействия с этими транспортными белками(например, циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавиру из атазанавиром, лопинавиром та/або типранавиром, см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и в случае необходимости временно прервать терапию розувастатином. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств из розувастатином избежать невозможно, следует тщательным образом взвесить пользу и риск от сопутствующего приложения и соответствующим образом видкорегувати дозу розувастатину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

* Применять лекарственное средство в соответствующем дозировании.

Деть.

Применение лекарственного средства детям должен проводить лишь специалист.

Применяют детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет(мальчики на стадии развития ІІ и выше за Таннером и девушки, в которых менструации начались по меньшей мере год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5 мг* на сутки. Лекарственное средство обычно принимают перорально в дозах от 5 мг* до 20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимости препарата, придерживаясь рекомендаций относительно лечения детей(см. раздел "Особенности применения"). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах больше 20 мг в этой популяции не исследовалось. Таблетки по 40 мг не применяют детям.

Деть в возрасте до 10 лет

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен. Лекарственное средство не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.

Передозировка

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендованная пидтримуюча терапия. Нужно контролировать функции печенки и уровень КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции

Нежелательные явления, которые отмечаются при применении лекарственного средства, обычно легки и временны. Нежелательные реакции классифицированы за частотой и системно-органными классами(СОК). За частотой нежелательные реакции распределены таким образом: часто(≥1/100 и <1/10), нечасто(≥1/1000 и <1/100), редко(≥1/10000 и <1/1000), очень редко(<1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения :

частота неизвестна: кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: закреп, тошнота, абдоминальная боль;

редко: панкреатит;

частота неизвестна: диарея.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей :

редко: повышение уровня печеночных трансаминаз;

очень редко: желтуха, гепатит.

Со стороны почек и сечевидильной системы :

очень редко: гематурия.

Со стороны эндокринной системы:

часто: сахарный диабет(частота зависит от наличия факторов риска : уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, повышены уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Со стороны нервной системы:

часто: головная боль, головокружение;

очень редко: полиневропатия, потеря памяти;

частота неизвестна: периферическая невропатия, расстройства сна(в том числе бессонница и ночные ужасы).

Со стороны психики:

частота неизвестна: депрессия.

Со стороны крови и лимфатической системы :

редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

редко: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

нечасто: зуд, высыпание, крапивница;

частота неизвестна: синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани :

часто: миалгия;

редко: миопатия(в том числе миозит), рабдомиолиз;

очень редко: артралгия;

частота неизвестна: нарушение со стороны сухожилий, иногда усложненные разрывами;

имуноопосередкована некротизирующая миопатия.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез :

очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения :

часто: астения;

частота неизвестна: отек.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота нежелательных реакций зависит от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин. Изменения содержимого белка в моче от нуля или следов к значению ++ или больше наблюдались в < 1 % пациента в некоторых часовых точках в процессе применения лекарственного средства в дозах 10 и 20 мг и приблизительно в 3 % - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержимого от нуля или следов к значению + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препарата наблюдались случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее имела.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), изредка - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, были отмечены при применении любых доз розувастатину, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровня КФК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровень КФК повышен(> 5 разы выше верхнего предела нормы), лечение следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Влияние на печенку

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровня HbA1c.

На фоне применения некоторых статинив отмечались такие нежелательные явления:

- Расстройство половой функции.

- Отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном приложении(см. раздел "Особенности применения").

- Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печенки(преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

Возможное возникновение такой нежелательной реакции, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением лекарственного средства.

Изредка сообщали о нарушении когнитивных функций(например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщали в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разное время до появления симптомов и к исчезновению симптомов(медиана - 3 недели).

Деть

Повышение уровня КФК > 10 разы выше верхнего предела нормы и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще у детей и подростков сравнительно с взрослыми(см. раздел "Особенности применения"). Однако профиль безопасности розувастатину у детей и подростков был подобным такому у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения "польза/риск" для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в контурной ячейковой упаковке; по 3 или по 9 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель. ПрАТ "Фармацевтическая фирма "Дарница".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспiльська, 13.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ПРЕВЕНТОР

(PREVENTOR)

Состав:

действующее вещество: rosuvastatin;

1 таблетка содержит розувастатина 10 мг в виде розувастатина кальция 10,40 мг или розувастатина 20 мг в виде розувастатина кальция 20,80 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, кросповидон, повидон, магния стеарат, опадрай II 85F розовый.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин - это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА- редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является пекущих : орган-мишень для уменьшения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности(ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая восторг и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеидов очень низкой плотности(ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Лекарственное средство снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП(ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов(ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности(ХС-ЛПВП). Вон также уменьшает уровень аполипопротеина В(апоВ), ХС-не ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина А- I(апоА-И) (Таблица 1).

Лекарственное средство также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-не ЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение апоВ/АпоА-І.

Таблица 1

Ответ на дозу в пациентов с первичной гиперхолистеринемией IIa и IІb

( откорегированная среднепроцентная кривая сравнительно с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта - через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается в последующем.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови(Cmax) достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительным образом захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму(примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основании ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N - десметиловый и лактоновый метаболиты. N- десметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА- редуктазы.

Выведение

Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом(вместе абсорбированое и неабсорбированое действующее вещество), остальное выводится с мочей. Примерно 5 % выводится с мочей в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/ч(коэффициент вариации - 21,7 %). Как и в случае применения вторых ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, печеночный восторг розувастатина происходит при участии мембранного транспортера OATP - C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина во взрослых. Фармакокинетика розувастатина в детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна фармакокинетике во взрослых добровольцев(см. раздел "Дети").

Раса

Исследования фармакокинетики обнаружили, что в пациентов монголоидной расы(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения площади под кривой "концентрация-время"(AUC) и Cmax примерно вдвое выше, чем в представителей европеоидной расы; в индусов медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N- десметил-метаболита в лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. В пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N- десметил-метаболита в 9 раз выше, чем в здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина в пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем в здоровых добровольцев.

Больные с печеночной недостаточностью

В больных с различной степенью печеночной недостаточности с баллом 7 и нижет по шкале Чайлда-Пью не выявлено увеличения периода полувыведения розувастатина. Однако в пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью было отмечено удлинение периода полувыведения примерно в 2 раза по сравнению с аналогичным показателем в пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлда-Пью. Опыт применения розувастатина в пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлда-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. В пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1(OATP1B1) и/или ABCG2(BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина(AUC). В отдельных случаях полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Дети

Фармакокинетические параметры в детей в возрасте вот 10 до 17 течение с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина(у форме таблеток) с участием 18 пациентов детского возраста показало, что AUC лекарственного средства в детей подобна AUC во взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым и детям старше 10 течение с первичной гиперхолестеринемией(тип IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией(тип IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение вторых немедикаментозных средств(например, физических упражнений, снижение массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и к вторым гиполипидемическим средствам лечения(например, аферез ЛПНП) или в случае, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно- сосудистых нарушений

Предотвращение значительных сердечно- сосудистых нарушений в пациентов, которым грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, в дополнение к коррекции вторых факторов черточка.

Противопоказания.

− Гиперчувствительность к розувастатину или к любым вторым компонентам лекарственного средства;

− Заболевания печени в активной фазе, в том числе стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке, что в 3 раза превышает верхнюю границу нормы;

− Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/мин);

− Миопатия;

− Одновременное применение с циклоспорином;

− Период беременности или кормления грудью. Лекарственное средство противопоказано женщинам репродуктивного возраста, не использующим надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасположеностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам черточка могут принадлежать:

− нарушение функции почек умереной тяжести(клиренс креатинина < 60 мл/мин);

− гипотиреоз;

− наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

− наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной применением вторых ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы или фибратами;

− злоупотребление алкоголем;

− ситуации, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;

− принадлежность пациентов к монголоидной расе;

− сопутствующее применение фибратов(см. разделы "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения").

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение лекарственного средства с препаратами, угнетающими эти транспортные белки, может приводит к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению черточка миопатии(см. разделы "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Особенности применения", "Способ применения и дозы", Таблицу 2).

Циклоспорин

В период совместного применения значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем то, которые наблюдались в здоровых добровольцев(см. Таблицу 2). Лекарственное средство противопоказано пациентам, которые одновременно применяют циклоспорин(см. раздел "Противопоказания"). Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать AUC розувастатина(см. Таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы(300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), в здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение лекарственного средства и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы лекарственного средства, исходя из ожидаемого роста AUC розувастатина(см. разделы "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Особенности применения", "Способ применения и дозы", Таблицу 2).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза(см. раздел "Особенности применения").

Согласно данным специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты(≥ 1 г/сутки) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза(см. Таблицу 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям(см. раздел "Особенности применения").

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидного лекарственного средства, содержащего гидроксид алюминия или магния, снижает концентрацию розувастатина в плазме крови на 50 %. Этот эффект менее выражен в случае применения антацидных средств через 2 часа после применения розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение лекарственного средства и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax − на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Фузидиевая кислота

Применять розувастатин в сочетании с фузидиевой кислотой не рекомендуется. Сообщалось о случаях рабдомиолиза(в том числе с летальным исходом) в пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное применение фузидиевой кислоты необходимо, лечение розувастатином желательно прекратить в течение всего срока лечения фузидиевой кислотой.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что лекарственное средство не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Поэтому взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения розувастатина со вторыми лекарственными средствами, способными повышать AUC розувастатина, дозу лекарственного средства нужно скорректировать. Если ожидается, что AUC розувастатина возрастет примерно в 2 или более раз, применение следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая AUC розувастатина не превышала AUC, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения препаратов, взаимодействующих с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг(увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином - 5 мг(увеличение в 7,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

( AUC; в порядке убывания величины)

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение - ↓.

** По данным исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 представлено наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении вторых ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, в начале применения лекарственного средства или при повышении эго дозы в пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К(например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение Международного нормализованного соотношения(МЧС). Прекращение приема лекарственного средства или уменьшение эго дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия(ГЗТ)

Одновременное применение лекарственного средства и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств в пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хороший.

Дигоксин

По данным исследований по взаимодействию, не ожидается клинически значимого взаимодействия.

Лопинавир/Ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг), в здоровых добровольцев ассоциировались с приблизительно двухкратным и пятикратным увеличением показателей AUC(0-24) и Сmах для розувастатина соответственно. Взаимодействие между розувастатином и вторыми ингибиторами протеазы не изучалось.

Дети

Исследование взаимодействия проводились только во взрослых. Степень взаимодействия в детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки

Протеинурия, обнаруженная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась в тех пациентов, которые лечились более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек(см. раздел "Побочные реакции").

Нежелательные явления со стороны почек отмечались в 2 раза чаще при применении дозы 40 мг. Пациентам, принимающим лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны костно- мышечной системы, например: миалгия, миопатия, и редко − рабдомиолиз, наблюдались в пациентов, принимавших лекарственное средство в любых дозах, особенно более 20 мг. Единичные случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения вторых ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, происходили чаще при применении дозы 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющейся стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинфосфокиназы, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В этом случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Исследование уровня креатинфосфокиназы(КФК)

Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень КФК значительно повышен(> 5 раз выше верхней границы нормы), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень > 5 раз выше верхней границы нормы, начинать лечение не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы, следует с осторожностью назначат пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся :

- нарушения функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения вторых ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы или фибратов;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст > 70 течение;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровня розувастатина в плазме крови(см. разделы "Фармакокинетика", "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Способ применения и дозы");

- одновременное применение фибратов.

В таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КФК значительно повышены(> 5 раз выше верхней границы нормы), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В этих пациентов следует измерить уровень КФК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровень КФК значительно повышен(> 5 раз выше верхней границы нормы) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт(даже если уровень КФК ≤ 5 верхней границы нормы). В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно восстановить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА- редуктазы в малейшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК в пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен. Очень редко сообщали о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии(ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышении уровня КФК в сыворотке крови, что сохраняется даже после отмены применения статинов.

В клинических исследований не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру в небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось в пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Благотворное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином нужно сравнить с потенциальными черточками при применении такой комбинации. Одновременное применение фибратов и розувастатина в дозе 40 мг и противопоказано.

Применять розувастатин в сочетании с фузидовой кислотой не рекомендуется. Сообщалось о случаях рабдомиолиза(в том числе с летальным исходом) в пациентов, получавших эту комбинацию.

Лекарственное средство не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза(такими как сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на пекут

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца лечения. Применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке более чем втрое превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени(преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в постмаркетинговый период была больше при применении дозы 40 мг.

В пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию розувастатином.

Изредка сообщали о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности в пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить применение розувастатина. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечение розувастатином.

Раса

Известно, что в ходе исследований фармакокинетики наблюдался рост AUC в пациентов монголоидной расы примерно в два раза по сравнению с представителями европеоидной расы. Для таких пациентов необходима коррекция дозы розувастатина(см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания", "Способ применения и дозы"). Следует учитывать увеличеную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной рассы, в которых гиперхолистеринемия не контролируется в достаточной степени дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась в лиц, принимавших розувастатин вместе с различными ингибиторами протеазы, в комбинации с ритонавиром. Следует оценить как пользу вот снижения уровня липидов с помощью розувастатина в пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина в пациентов этой группы. Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректированна(см. разделы "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Способ применения и дозы").

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять это лекарственное средство.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщали об исключительных случаях интерстициальной болезни легких(см. раздел "Побочные реакции"). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и в некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение черточка сосудистых нарушений при применении статинов, поэтому не оная должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы черточка(уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела(ИМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установит как клинический, так и биохимический контроль.

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % − в группе плацебо, преимущественно в пациентов с уровнем глюкозы натощак вот 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и касательно вторых ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, при приминении розувастатина наблюдалось увеличение HbA1c и уровня глюкозы в сыроватке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать пограничное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего в пациентов с высоким риском развития диабета.

Известно, что розувастатин как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении розувастатина и вторых лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Дети

Оценка линейного роста(рост), массы тела, индекса массы тела(ИМТ) и вторичных характеристик мякинного созревания по Таннеру в детей вот 10 до 17 течение, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 час За указанный период никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание обнаружено не было(см. раздел "Фармакодинамика"). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, длительные эффекты применения(>1 года) на половое созревание неизвестны.

В детей и подростков, принимавших розувастатин, повышение уровня КФК > 10 раз выше верхней границы нормы и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми во взрослых(см. раздел "Побочные реакции").

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит лактозу моногидрат, поэтому, если у вас установлено непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачем, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Лекарственное средство противопоказано в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск вот угнетения ГМГ-КоА- редуктазы превышает пользу вот применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического воздействия на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции в младенцев, женщинам, которые нуждаются в лечении розувастатином, следует рекомендовать воздержаться вот кормления грудью. Розувастатин попадает в грудное молоко животных. Данных о проникновении препарата в грудное молоко в человека нет(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводили. Однако, учитывая фармакодинамические свойства препарата, маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе со вторыми механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения розувастатином.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначит стандартную холистеринснижающую диету, которой необходимо придерживаться и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости вот цели терапии и ответа пациента на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации.

Лекарственное средство можно принимать в любое время дня, независимо вот приема пищи.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза составляет 5мг* или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и переведенных на прием розувастатина с приема второго ингибитора ГМГ-КоА- редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина в каждого отдельного пациента и риск сердечно- сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу к следующего уровня можно через 4 недели(см. раздел "Фармакодинамика"). Учитывая то, что на фоне применения лекарственного средства в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах(см. раздел "Побочные реакции"), окончательно титровать дозу до 40 мг стоит только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно- сосудистых нарушений(в частности в пациентов с семейной гиперхолестеринемией), в которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находится под регулярным наблюдением(см. раздел "Особенности применения"). В начале приема лекарственного средства в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалистов.

Профилактика нарушений сердечно-сосудистой системы

В исследовании для снижения черточка нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы розувастатин применяли в дозе 20 мг в сутки(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов в возрасте > 70 течение составляет 5 мг* (см. раздел "Особенности применения"). Другая коррекция дозы в силу возраста не нужна.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг*. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение розувастатина пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах(см. разделы "Фармакологические свойства" и "Противопоказания").

Пациенты с нарушениями функции печени

В пациентов с нарушениями функции печени, которые оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью, повышение системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако в пациентов с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью системная экспозиция росла(см. раздел "Фармакокинетика"). В таких пациентов целесообразна оценко функции почек(см. раздел "Особенности применения"). Опыт применения розувастатина в пациентов, набравших более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе(см. раздел "Противопоказания").

Раса

В пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина(см. разделы "Фармакокинетика", "Особенности применения" и "Противопоказания"). Рекомендованная начальная доза для таких пациентов составляет 5 мг*. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказано.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводит к повышению экспозиции розувастатина(см. раздел "Фармакокинетика"). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами черточка развития миопатии составляет 5 мг* (см. раздел "Особенности применения").

Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасположеностью к миопатии/рабдомиолизу

( см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующие заболевания

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков(например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии(в том числе рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками(например, циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром, см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и в случае необходимости временно прервать терапию розувастатином. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с розувастатином избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск вот сопутствующего применения и соответствующим образом откорректировать дозу розувастатина(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

* Применять лекарственное средство в соответствующей дозировке.

Дети

Применение лекарственного средства детям должен проводит только специалист.

Применяют детям вот 10 до 17 течение(мальчики на стадии развития II и выше по Таннеру и девушки, в которых менструации начались не менее года назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг* в сутки. Лекарственное средство принимают внутрь обычно в дозах вот 5 мг* до 20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенко на лечение и переносимостью лекарственного средства, следуя рекомендациям по лечению детей(см. раздел "Особенности применения"). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначит стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать и во время лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не исследовались. Таблетки по 40 мг не применяют детям.

Дети до 10 течение

Опыт лечения детей до 10 течение ограничен. Лекарственное средство не рекомендуется применять детям до 10 течение.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендованная поддерживающая терапия. Нужно мониторить функции печени и уровень КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции.

Нежелательные явления, которые отмечаются при применении лекарственного средства, обычно легкие и временные. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно- органным классам(СОК). По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто(≥1/100 и <1/10), нечастые(≥1/1000 и <1/100), редкие(≥1/10000 и <1/1000), очень редко(<1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения:

частота неизвестна : кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: запор, тошнота, боль в животе;

редко: панкреатит;

частота неизвестна : диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей :

редко: повышение уровня печеночных трансаминаз;

очень редко: желтуха, гепатит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

очень редко: гематурия.

Со стороны эндокринной системы:

часто: сахарный диабет(частота зависит вот наличия факторов черточка: уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Со стороны нервной системы:

часто: головная боль, головокружение;

очень редко: полиневропатия, потеря памяти;

частота неизвестна : периферическая невропатия, расстройства сна(в том числе бессонница и ночные кошмары).

Со стороны психики:

частота неизвестна : депрессия.

Со стороны крови и лимфатической системы:

редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

редко: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

нечасто: зуд, сыпь, крапивница;

частота неизвестна : синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:

часто: миалгия;

редко: миопатия(в том числе миозит), рабдомиолиз;

очень редко: артралгия;

частота неизвестна : нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами

иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез:

очень редко: гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

часто: астения;

частота неизвестна : отек.

Как и при применении вторых ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть вот дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, обнаруженная в результате анализа тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась в пациентов, получавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче вот нуля или следов к значения ++ или более наблюдались в <1 % пациентов в некоторых временных точках в ходе применения лекарственного средства в дозе 10 и 20 мг и примерно 3 % - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания вот нуля или следов к значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препарата наблюдались случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее имела.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), изредка − рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

В пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровней КФК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматическим и временным. Если уровень КФК повышен(> 5 раз выше верхней границы нормы), лечение следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Влияние на пекут

Как и при применении вторых ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, в небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматическим и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие побочные эффекты:

− Расстройство половой функции.

− Отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении(см. Раздел "Особенности применения").

− Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезные нарушения со стороны почек и печени(преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе послерегистрационного применения лекарственного средства идентифицировано такую нежелательную реакцию, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщали спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установит наличие причинно-следственной связи с применением лекарственного средства.

Изредка сообщали о нарушениях когнитивных функций(например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщали в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время к появления симптомов и к исчезновения симптомов(медиана - 3 недели).

Дети

Повышение уровня КФК > 10 раз выше верхней границы нормы и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в детей и подростков по сравнению со взрослыми(см. раздел "Особенности применения"). Однако профиль безопасности розувастатина в детей был подобным таковому во взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения "польза/риск" для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в контурной ячейковой упаковке; по 3 или по 9 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. ЧАО "Фармацевтическая фирма "Дарница".

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.