Плетол

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПЛЕТОЛ

(PLETOL)

Состав

действующее вещество: cilostazol;

1 таблетка содержит цилостазолу 50 мг или 100 мг;

таблетки по 50 мг: вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гидроксиметилпропилцелюлоза Е 5, целлюлоза микрокристаллическая 101, магнию стеарат, целлюлоза микрокристаллическая 12, кальцию кармелоза;

таблетки по 100 мг: вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гидроксиметилпропилцелюлоза Е 5, целлюлоза микрокристаллическая 101, магнию стеарат, кальцию кармелоза.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: круглые, плоские таблетки от белого к почти белому цвету, с гравировкой "50" с одной стороны;

таблетки по 100 мг: круглые, плоские таблетки от белого к почти белому цвету, с гравировкой "100" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов за исключением гепарина.

Код АТХ B01A C23.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают за абсолютной дистанцией при перемежающейся хромоте(или максимальной дистанцией ходьбы, МДХ) и начальной дистанцией перемежающейся хромоты(или безболезненной дистанцией ходьбы, БДХ) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при разных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метры максимальной дистанции ходьбы(МДХ) при применении препарата сравнительно с такой при приеме плацебо. Это отвечает относительному улучшению на 100 % сравнительно с плацебо. Этот эффект был несколько ниже у больных сахарным диабетом.

Цилостазол имеет вазодилататорний эффект, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометричной плетизмографии. Цилостазол также ингибуе пролиферацию клеток гладких мышц и ингибуе реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF - 4 в тромбоцитах человека.

Исследования продемонстрировали, что цилостазол вызывает оборотное притеснение агрегации тромбоцитов. Інгібування эффективное против ряда агрегантов(включая арахидонову кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов ингибування длится до 12 часов, а по завершению приема цилостазолу возобновления агрегации проходило в пределах 48-96 часов без эффекта рикошета(гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазолу на липиды, которые циркулируют в плазме крови. Прием препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL- холестерола. Длительное применение препарата не вызывало увеличения уровня летальности среди пациентов в сравнении из плацебо.

Фармакокинетика.

При регулярном приеме цилостазолу в дозе 100 мг 2 разы на сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Максимальная концентрация(Сmax) цилостазолу и его первичных метаболитив повышается менее пропорционально с повышением дозы. Однако площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) цилостазолу и его метаболитив увеличивается приблизительно пропорционально к дозированию. Явный период полувыведения цилостазолу складывает 10,5 часы. Существует два главных метаболити - дегидроцилостазол и 4 '- транс-гидроксицилостазол, что имеют близкие показатели полувыведения. Дегідрометаболіт имеет в 4-7 разы высшую антитромботическую активность, чем исходное вещество, а 4 '- транс-гидроксиметаболит - 1/5 от активности цилостазолу. Концентрации в плазме крови(получены с помощью AUC) дегидро- и 4 '- транс-гидроксиметаболитив приблизительно складывают 41 % и 12 % от концентрации цилостазолу соответственно.

Цилостазол выводится преимущественно с помощью метаболизма и дальнейшего выведения его метаболитив с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, которые участвуют в его метаболизме, - CYP3A4, меньшей мерой CYP2C19 да еще меньшей мерой CYP1A2. Главный путь выведения - с мочой(74 %), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазолу выделяются с мочой, а менее чем 2 % его дозы выделяется в виде дегидроцилостазолу. Приблизительно 30 % от начальной дозы выделяется с мочой как 4 '- транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитив, ни один из которых не превышает 5 % от общего количества.

Цилостазол связывается с белками на 95-98 %, преимущественно с альбумином. Дегідрометаболіт и 4 '- транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4 % и 66 % соответственно.

Нет подтверждения способности цилостазолу индуктировать микросомальни ферменты печенки. Фармакокинетика цилостазолу и его метаболитив не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов 50-80 годы.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазолу была на 27 % более высокой, а Сmax и AUC были соответственно на 29 % и 39 % ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Сmax и AUC дегидрометаболиту были соответственно на 41 % и 47 % более низкими у пациентов с тяжелыми нарушениями почек в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Сmax и AUC 4 '- транс-гидроксицилостазолу были на 173 % и 209 % более высокими у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных относительно пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показание

Для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют болей в состоянии спокойствия и признаков некроза периферических тканей(заболевание периферических артерий, стадия II за Фонтейном).

Противопоказание

- Известная гиперчувствительность к цилостазолу или любого компонента препарата;

- тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина £ 25 мл/хв);

- умеренная или тяжелая печеночная недостаточность;

- застойная сердечная недостаточность;

- беременность;

- любая известная склонность к кровотечению(например активная пептическая язва, недавний геморрагический инсульт(в течение 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабоконтролевана артериальная гипертензия);

- желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или мультифокальная желудочковая эктопия в анамнезе у пациентов, которые проходили или не проходили соответствующую терапию, а также удлинение интервала QT;

- тяжелая тахиаритмия в анамнезе;

- одновременное лечение двумя или больше дополнительными антитромбоцитарными средствами или антикоагулянтами(например ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан);

- нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцы или коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцы.

Особенные меры безопасности

Пациентов необходимо предупредить о необходимости обратиться к врачу в случаях появления кровотечений или кровоподтеков во время терапии. В случае появления глазных кровотечений прием цилостазолу необходимо прекратить.

Поскольку препарат способен подавлять агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск кровотечений во время хирургических вмешательств(включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект является нежелательным, прием цилостазолу следует прекратить за 5 дни до операции.

Приходили одиночные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластичну анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазолу. Однако несколько случаев панцитопении и апластичной анемии имели летальные последствия.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрения на инфекцию или имеются любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазолу следует прекратить, если есть клинические или лабораторные доказательства патологических изменений крови.

Необходимая осторожность при совместимом применении цилостазолу с ингибиторами или индукторами CYP 3A4, CYP 2C19 или субстратами CYP 3A4.

Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием передсердь.

Необходимая осторожность при совместимом приеме цилостазолу с любыми другими средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск адитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазолу с любыми другими антитромботическими средствами.

Эффект торможения нападения инсульта, который проявляет этот препарат, не исследовался при асимптоматичном ишемическом инсульте.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы ІІІ с антитромбоцитарной активностью. Его приложение здоровым добровольцам в дозе 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота(АСК). Совместимое приложение из АСК в течение короткого времени(до 4 дней) было связано с повышением на 23-25 % притеснение АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов сравнительно с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, которые принимали аспирин и цилостазол, сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопідогрель и другие антитромбоцитарные средства. Совместимый прием цилостазолу и клопидогрелю не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновий время(ПЧ) или активировано частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ). Все здоровые участники исследований имели продленное время кровотечения при приеме клопидогрелю в монотерапии и совместимом приложении из цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазолу с любыми антитромботическими средствами. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Особенное внимание необходимо уделять пациентам, которые получают многосложную антитромботическую терапию.

Пероральные антикоагулянты(например варфарин). При однократном приеме не было выявлено притеснения метаболизма варфарину или влияния на параметры коагуляции(ПЧ, АЧТЧ, время кровотечения). Однако рекомендовано соблюдать осторожность пациентам, которые принимают цилостазол с любым антикоагуляционным средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности кровотечения.

Ингибиторы цитохрома Р450(CYP). Цилостазол в значительной степени метаболизуеться ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и меньшей мерой - CYP1A2. Дегідрометаболіт, который имеет антитромбоцитарную активность, в 4-7 разы выше, чем цилостазол, вероятно, образуется, главным образом, под действием CYP3A4. 4 '- транс-гидроксиметаболит с активностью, которая равняется 1/5 активности цилостазолу, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, которые подавляют CYP3A4(например некоторые макролиды, азолу противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19(например ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32 и 42 % соответственно и могут повышать побочные эффекты цилостазолу. Может быть необходимым снижения дозы цилостазолу до 50 мг 2 разы на сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазолу на 7-й день применения эритромицина(умеренный ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 разы на день приводило к повышению AUC цилостазолу до 74 %, которое сопровождалось снижением на 24 % AUC его дегидрометаболиту, но с заметным повышением AUC 4 '- транс-гидроксиметаболиту.

Совместимый прием однократных доз кетоконазолу(сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазолу 100 мг приводил к повышению AUC цилостазолу на 117 %, которое сопровождалось снижением на 15 % AUC дегидрометаболиту и повышением на 87 % AUC 4 '- транс-гидроксиметаболиту, что в целом повышало общую фармакологическую активность на 32 % в сравнении с монотерапией цилостазолом.

Применение 100 мг цилостазолу дважды на день из дилтиаземом(ингибитор CYP3A4) 180 мг 1 раз в сутки приводило к повышению AUC цилостазолу на 44 %. Совместимый прием не влиял на экспозицию дегидрометаболиту, но повышал AUC 4 '- транс-гидроксиметаболиту на 40 %. У пациентов совместимый прием из дилтиаземом приводил к повышению AUC цилостазолу на 53 %.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазолу из 240 мл грейпфрутового сока(ингибитор кишечного CYP3A4) не обнаруживал заметного эффекта на фармакокинетику цилостазолу.

Одноразовый прием 100 мг цилостазолу на 7-й день применения омепразолу(ингибитор CYP2C19) 40 мг 1 раз в сутки повышал AUC цилостазолу до 26 %, что сопровождалось повышением на 69 % AUC дегидрометаболиту и снижением на 31 % AUC 4 '- транс-гидроксиметаболиту, что в целом повышало общую фармакологическую активность на 42 % в сравнении с монотерапией цилостазолом.

Субстраты фермента цитохрома Р450. Было отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатину(чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоти до 70 %. Следует соблюдать осторожность при совместимом приеме цилостазолу с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом(таких как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные рожков). Необходимая осторожность в случае совместимого приема из симвастатином.

Индукторы фермента цитохрома Р450. Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19(таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазолу не было исследовано. Теоретически антитромботическое действие может быть изменено, потому необходимо проводить мониторинг в случае применения цилостазолу с индукторами Р450.

Во время исследований тютюнопалиння(какое индуктирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазолу в плазме крови на 18 %.

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления груддю.

Отсутствующие подтвержденные даны относительно применения цилостазолу беременным, потенциальный риск неизвестен. Препарат не применяют беременным.

Цилостазол может проникать в грудное молоко, точные данные отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на ребенка, применение препарата в период кормления груддю не рекомендуется. В случае необходимости лечения цилостазолом следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует соблюдать осторожность, поскольку при приеме препарата возможное головокружение.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза препарата - по 100 мг 2 разы на сутки. Таблетки принимают за 30 минуты до приема еды или через 2 часы после приема еды утром и вечером.

Прием препарата во время еды может повышать его максимальные концентрации в плазме, которая увеличивает риск побочных реакций. Значительное улучшение состояния пациентов наблюдается после приема препарата в течение 16-24 недель, иногда улучшения отмечали уже после лечения в течение 4-12 недель. Если в течение 6 месяцев лечения не было эффективным, врач должен назначить другую терапию.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/хв специальная коррекция дозирования не нужна. Цилостазол противопоказанный пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с легкой формой заболевания печенки дозу не нужно изменять. Отсутствующие даны относительно пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизуеться ферментами печенки, он противопоказан пациента с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов.

Деть.

Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности применения.

Передозировка

Информация об острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии. За пациентами необходимо наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок путем индукции блюющего или промывания желудка.

Побочные реакции

Во время применения цилостазолу иногда могут возникнуть нежелательные эффекты, которые перечислены ниже.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто - кровоподтеки; нечасто - анемия; редко - продленное время кровотечения, тромбоцитоз; одиночные случаи - склонность к кровотечению, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластична анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны системы пищеварения и метаболизма : часто - отек(периферический отек или отек лица); нечасто - гипергликемия, сахарный диабет; одиночные случаи - анорексия.

Со стороны психики: нечасто - тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - бессонница, необычные сновидения; одиночные случаи - парез, гипестезия.

Со стороны органов зрения : одиночные случаи - конъюнктивит.

Со стороны органов слуха : одиночные случаи - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые экстрасистолы; нечасто - инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, потеря сознания, глазные кровоизлияния, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, неопределенные кровотечения, ортостатическая гипотензия; одиночные случаи - приливы, гипертензия, гипотензия, мозговые кровоизлияния, легочные кровоизлияния, мышечные кровоизлияния, кровоизлияния в дыхательных путях, подкожные кровоизлияния.

Со стороны дыхательных путей: часто - ринит, фарингит; нечасто - диспноэ, пневмония, кашель; одиночные случаи - интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - диарея, нарушение опорожнения; часто - тошнота, блюет, диспепсия, метеоризм, боль в животе; нечасто - гастрит.

Со стороны гепатобилиарной системы: одиночные случаи - гепатит, нарушение функции печенки, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей : часто - сыпь, зуд; одиночные - экзема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, крапивница.

Со стороны сечевидильной системы: редко - почечная недостаточность, нарушение функции почек; одиночные случаи - гематурия, полакиурия.

Общие расстройства: часто - боль в груди, астения; нечасто - миалгия, озноб; одиночные гипертермия, недомогание, боль.

Лабораторные исследования: одиночные случаи - повышение уровней мочевой кислоты, мочевины у крови, креатинина.

Увеличение количества случаев сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли совместимо с другими вазодилататорами, которые могут вызывать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновими блокаторами кальциевых каналов.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 или 6 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Паб'яніцький фармацевтический завод Польфа А.Т.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ул. Марш. Дж. Пілсудського 5, 95-200, Паб'яніце, Польша.

Заявитель

СЭМ Фармасьютікалс Лімітед.

Местонахождение заявителя

Кеннеді Авеню 89/201, 1077 Никосия, Кипр.