Пеметрексед-Тева

Регистрационный номер: UA/16385/01/03

Импортёр: ООО "Тева Украина"
Страна: Украина
Адреса импортёра: пр-т Бажана 12-А, 8-й этаж, Киев, 02121, Украина

Форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, по 1000 мг в флаконе, 1 флакон с лиофилизатом в коробке

Состав

1 флакон содержит 1000 мг пеметрекседу(в виде пеметрекседу динатрию)

Виробники препарату «Пеметрексед-Тева»

ПЛЕВА Хрватска д.о.о.(вторичная упаковка, разрешение на выпуск серии)
Страна производителя: Хорватия
Адрес производителя: Прилаз баруна Филипповича 25, 10000 Загреб, Хорватия
Фармахеми Б.В. (производство нерасфасованной продукции, первичная упаковка, контроль качества)
Страна производителя: Нидерланды
Адрес производителя: ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

Пеметрексед-Тева

(Pemetrexed-Teva)

Состав

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит 100 мг или 500 мг, или 1000 мг пеметрекседу(в виде пеметрекседу динатрию);

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), натрию гидроксид, кислота хлористоводородная, азот.

Врачебная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый, желтоватый или зеленовато-желтоватый лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтична группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фоллиевой кислоты.
Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатним средством разнонаправленного действия, которое обнаруживает свое действие, в нарушение основных фолатозалежни метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследование in vitro продемонстрировали, что пеметрексед является антифолатом разнонаправленного действия, поскольку он подавляет тимидилатсинтетазу(TS), дегидрофолатредуктазу(DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу(GARFT), которые являются основными фолатозалежними ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспорт пеметрекседу к клетке происходит за счет как редуцированного переносчика фолатов, так и транспортных систем мебранного протеина, который связывает фолаты. Попав к клетке, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматни формы за помощью энзиму фолилполиглютаматсинтетази. Поліглютаматні формы аккумулируются в клетках и являются даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Поліглютамація является процессом, который зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и меньшей мерой в нормальных тканях. Метаболіти полиглютамату имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, которое приводит к более длительному действию препарата в малигнизованих клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO - 211H продемонстрировали синергичные эффекты при комбинировании пеметрекседу из цисплатином.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства пеметрекседу после применения как единственного средства исследовались в 426 онкобольных пациентов с многочисленными одиночными опухолями в течение 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг/м2. Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, что равняется 9 л/м2. Исследование in vitro показали, что приблизительно 81 % пеметрекседу связывается протеинами плазмы крови. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченному печеночному метаболизму. Пеметрексед преимущественно выводится с мочой в неизмененном виде на 70-90 % в течение 24 часов после введения. Исследование in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3(органический анион-транспортер).

Общий плазменный клиренс пеметрекседу представляет 91,8 мл/хв, а период полувыведения из плазмы крови ― 3,5 часы у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина
90 мл/хв).

Разница в клиренсе у пациентов является умеренной и представляет 19,3%. Общее системное влияние пеметрекседу(AUC) и максимальная концентрация в плазме крови растут пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседу является постоянной в течение множественных циклов лечения.

На фармакокинетични свойства пеметрекседу не влияет сопутствующее применение цисплатину. Применение перорально добавки фоллиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседу.

Клинические характеристики

Показание

Злокачественная мезотелиома плевры.

Пеметрексед в комбинации из цисплатином показан для лечения пациентов с злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легких.

Пеметрексед в комбинации из цисплатином показан для лечения больных местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед как монотерапия показан для поддерживающего лечения больных местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких, у которых не было прогресса заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед как монотерапия показан для лечения больных местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких во второй линии химиотерапии.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления груддю.

Сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки.

Особенные меры безопасности

Как и в случаях с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора пеметрекседу для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседу попал на кожу, немедленно промойте кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседу попал на слизистую оболочку, промойте водой. Пеметрексед не вызывает пузырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседу. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьезным. Кровоизлияния нужно лечить согласно местным стандартам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде как следствие тубулярной секреции или, реже, клубочковой фильтрации. Сопутствующее применение нефротоксических препаратов(например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина следует тщательным образом контролировать.

Сопутствующее применение веществ, которые также выводятся по типу тубулярной секреции(пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства из пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина следует тщательным образом контролировать.

У пациентов с нормальной функцией почек(клиренс креатинина ≥80 мл/хв) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП, таких как ибупрофен >1600 мг/сутки) и аспирина(≥1,3 г/сутки) могут снижать выведение пеметрекседу и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует взвешенно назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или аспирина вместе с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек(клиренс креатинина ≥80 мл/хв).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести(клиренс креатинина 45-79 мл/хв) следует избегать сопутствующего применения пеметрекседу с нестероидными противовоспалительными препаратами(например, ибупрофен) или аспирином в высоких дозах в течение 2 дней перед применением пеметрекседу, в день его приложения и в течение 2 дней после этого.

При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, которые имеют длинный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить сопутствующее применение этих препаратов по крайней мере за 5 дни перед применением пеметрекседу, в день его приложения и в течение по меньшей мере 2 дней после этого. Если сопутствующее применение НПЗП необходимо, следует тщательным образом контролировать состояние пациента относительно явлений токсичности, особенно миелосупресии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед поддается незначительному метаболизму в печенке. Результаты исследований in vitro с микросомами печенки человека дают возможность допустить, что пеметрексед не осуществляет клинически значимое ингибування клиренса препаратов, какие метаболизуються с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам.

Через повышенный риск тромбообразования у пациентов с онкологическими заболеваниями часто применяется антикоагулянтная терапия. Высокая индивидуальная вариабельнисть коагуляционного статуса в течение болезни и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют повышения частоты контроля МНВ(Международное нормализованное отношение) в случае, если было принято решение лечить пациента пероральными антикоагулянтами.

Совместимое приложение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки ― через риск развития летальной генерализуемой вакцинной болезни.

Совместимое приложение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины(кроме вакцины против желтой лихорадки, совместимое приложение с которой противопоказано) ― через риск системного, возможно летального, заболевание. Риск повышается, если пациент уже имеет иммуносупрессию через имеющееся заболевание. В таком случае применяйте инактивированную вакцину, если такая существует(полиомиелит).

Особенности применения

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, который проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии(или панцитопении); миелосупресия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Мієлосупресія у пациентов должна контролироваться в течение лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам к возвращению абсолютного числа нейтрофилов(АЧН) к значению ≥1500 клетки/мм3, а числа тромбоцитов к значению
≥100 000 клетки/мм3. Уменьшение дозы в следующих циклах базируется на таких данных, полученных из предыдущего лечения, : минимальное значение АЧН, количества тромбоцитов и максимально сильных проявлений негематологической токсичности.

Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности
3/4-го степени, такой как нейтропения, фебрильна нейтропения и инфекция с нейтропенией
3/4-го степени, наблюдались, если предварительно применялись фоллиевая кислота и витамин В12. Поэтому пациенты, которые получают терапию пеметрекседом, должны быть поинформированными о необходимости приема фоллиевой кислоты и витамина В12 как профилактической меры для уменьшения токсичности, связанной с терапией.

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, которые не получали кортикостероиды. Предыдущее лечение дексаметазоном(или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность кожных реакций.

Клинический опыт применения препарата среди пациентов с клиренсом креатинина ниже
45 мл/хв ограничен, потому таким пациентам не следует применять пеметрексед.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести(клиренс креатинина 45‒79 мл/хв) рекомендовано избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и аспирин(>1,3 г/сутки) в течение 2 дней перед применением пеметрекседу, в день его приложения и в течение 2 дней после этого.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которой назначенная терапия пеметрекседом, терапию нестероидными противовоспалительными препаратами с длительным периодом полувыведения нужно прекратить по крайней мере за 5 дни до лечения, в день его приложения и по меньшей мере в течение 2 дней после назначения пеметрекседу.

Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при применении комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, в которых возникали такие расстройства, имели фактор риска почечных расстройств, в том числе обезвоживание, артериальную гипертензию или диабет. В постмаркетинговый период также сообщали о нефрогенном несахарном диабете и тубулярний некрозе почек при применении пеметрекседу отдельно или с другими химиотерапевтическими средствами. Большинство из этих событий регрессируют после выведения пеметрекседу. Пациентов следует регулярно наблюдать относительно острого тубулярного некроза, снижения функции почек и признаков и симптомов нефрогенного несахарного диабета(например гипернатриемия).

Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральное потовыделение и асцитична жидкость, не установленный в полной мере. В ходе исследования II фазы пеметрекседу при участии 31 пациента с солидными опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях было выявленное отсутствие разницы в нормализованной за дозой концентрации в плазме крови или клиренса пеметрекседу сравнительно с пациентами, у которых была отсутствующая жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседу пациентам со значительным объемом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседу в комбинации из цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию к та/або после лечения.

Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдали в ходе клинических исследований пеметрекседу, обычно при применении комбинации пеметрекседу с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, в которых такие случаи были зарегистрированы, имели кардиоваскулярные факторы риска.

Большинство пациентов с онкологическими заболеваниями имеют иммунодепрессивный статус, потому совместимое применение ослабленных вакцин не рекомендовано.

Пеметрексед может повлечь генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство в течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется принимать меры контрацепции или воздержаться от половых контактов. Принимая во внимание свойство пеметрекседу вызывать необоротное бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры относительно хранения спермы перед началом лечения.

Женщины, которые могут забеременеть, должны принимать эффективные меры контрацепции в течение лечения пеметрекседом.

Случаи радиационного пневмонита были зарегистрированы у пациентов, которые получали радиационную терапию к, под время или после лечения пеметрекседом. Таким пациентам следует уделять особенное внимание и соблюдать осторожность при использовании других радиоактивных веществ.

Сообщалось о случаях "радиационной памяти" у пациентов, которые получали лечение в предыдущие недели или годы.

В флаконе по 100 мг препарата содержится менее 1 ммоль натрию(приблизительно 11 мг)

в флаконе по 500 мг препарата содержится приблизительно 2,3 ммоль натрию(приблизительно 54 мг)

в флаконе по 1000 мг препарата содержится приблизительно 4,7 ммоль натрию(приблизительно 109 мг), что нужно учитывать для пациентов, которые находятся на диете с контролированием содержимого натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины, которые могут забеременеть, должны принимать эффективные меры контрацепции в течение лечения пеметрекседом. Пеметрексед может повлечь генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство в течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется принимать меры контрацепции или воздержаться от половых контактов.

Беременность

Нет данных относительно применения пеметрекседу беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости, после тщательной оценки потребностей матери и риска для плода.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании. Поэтому следует прекратить кормление груддю на протяжении лечения пеметрекседом.

Фертильность

Принимая во внимание свойство пеметрекседу вызывать необоротное бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры относительно хранения спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких исследований относительно изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, потому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат следует применять под контролем квалифицированного специалиста с опытом лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение комбинации из цисплатином.

Рекомендованная доза пеметрекседу представляет 500 мг/м2 площади поверхности тела(ППТ) в виде внутривенной инфузии, которая вводится в течение 10 минут, в первый день каждого
21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатину представляет 75 мг/м2 ППТ в виде инфузии, которая вводится в течение 2 часов, приблизительно через 30 минуты по завершению инфузии пеметрекседу в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить к или/и после введения цисплатину.

Применение в монотерапии.

Для лечения немелкоклеточного рака легкие потом предварительно проведенной химиотерапии рекомендованная доза пеметрекседу представляет 500 мг/м2 ППТ в виде внутривенной инфузии, которая вводится в течение 10 минут, в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации.

С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до применения пеметрекседу, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероиду должна быть эквивалентная дексаметазону в дозе 4 мг перорально дважды на сутки.

Для уменьшения токсичности пациенты, которые получают лечение пеметрекседом, должны принимать витаминные добавки. Пациенты должны получать препараты фоллиевой кислоты или мультивитамины, которые содержат фоллиевую кислоту(350-1000 мкг) ежедневно. В течение семидневного периода перед применением первой дозы пеметрекседу следует принять не менее 5 суточных доз фоллиевой кислоты, прием фоллиевой кислоты нужно продолжать в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседу. Пациенты также должны получать витамин В12 внутримышечно 1 раз в день в течение недели перед применением первой дозы пеметрекседу и 1 раз через каждые 3 циклы после этого. Следующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседу.

Мониторинг.

У пациентов, которые получают пеметрексед, перед каждым введением следует проверять общий анализ крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печенки и почек. Абсолютное число нейтрофилов(АЧН) должно представлять ³1500 клетки/мм3, а количество тромбоцитов ³100 000 клетки/мм3 перед проведением любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должен быть ≥45 мл/мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем у 1,5 раза превышать нормальный. Уровень щелочной фосфатазы(ЛФ), аланинаминотрансферази(АлАТ) и аспартатаминотрансферази(АсАТ) не должен превышать норму больше чем в 3 разы. Приемлемым считается превышение уровней ферментов ЛФ, АлАТ и АсАТ до 5 раз сверх нормы при условии наличия опухоли печенки.

Модификация дозы.

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для возобновления. После возобновления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, относительно применения пеметрекседу как монотерапии или в комбинации из цисплатином.

Таблица 1

Модификация дозы пеметрекседу(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатину.

Гематологическая токсичность

Наименьшее значение АЧН <500/мм3 и наименьшее значение количества тромбоцитов ³50 000/мм3

75 % от предыдущей дозы(для обоих препаратов)

Наименьшее значение количества тромбоцитов <50 000/мм3 без учета наименьшего значения АЧН

75 % от предыдущей дозы(для обоих препаратов)

Наименьшее значение количества тромбоцитов <50 000/мм3 из кровотечеюа, без учета наименьшего значения АЧН

50 % от предыдущей дозы(для обоих препаратов)

аКритерии по версии Общих критериев токсичности(ЗКТ) Национального института рака, США,(СТС v2.0; NCI 1998) отвечают определению кровотечения ³ЗКТ 2-й степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности(за исключением нейротоксичности) ³3 степени введения пеметрекседу следует прекратить к достижению низших значений или таким значениям, которые бы отвечали выходным перед началом терапии у этого пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенных в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозы пеметрекседу(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатину.

Негематологическая токсичность a, b

Доза пеметрекседу(мг/м2)

Доза цисплатину(мг/м2)

Любая токсичность степени 3 или 4, кроме мукозиту

75 % от предыдущей дозы

75 % от предыдущей дозы

Любая диарея, которая нуждается госпитализации(независимо от степени) или диарея 3-го или

4-й степени

75 % от предыдущей дозы

75 % от предыдущей дозы

Мукозит 3-й или 4-й степени

50 % от предыдущей дозы

100 % от предыдущей дозы

aКритерії по версии Общих критериев токсичности(ЗКТ) Национального института рака, США(СТС v2.0; NCI 1998).

bОкрім нейротоксичности.

Рекомендованная модификация дозы пеметрекседу и цисплатину в случае нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности 3-й или 4-й степени терапию следует прекратить.

Таблица 3

Модификация дозы пеметрекседу(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатину.

Нейротоксичность

Степень ЗКТa

Доза пеметрекседу(мг/м2)

Доза цисплатину(мг/м2)

0-1

100 % от предыдущей дозы

100 % от предыдущей дозы

2

100 % от предыдущей дозы

50 % от предыдущей дозы

a Критерии по версии Общих критериев токсичности Национального Института Рака, США(СТС v2.0; NCI 1998).

Терапию пеметрекседом следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после снижения 2 доз или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3-й или 4-й степени.

Пациенты пожилого возраста. Не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют высший риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Не сообщалось о необходимости в снижении доз, кроме рекомендованных для всех пациентов.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Не существует данных надлежащего применения пеметрекседу в педиатрической популяции при злокачественной мезотелиоме плевры и немелкоклеточному раку легкие.

Пациенты с почечной недостаточностью(определенной за стандартной формулой Кокрофта-Гольта или за скоростью клубочковой фильтрации(ШКФ), определенной методом плазменного клиренса Tc99m, - DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. Не сообщалось о необходимости корректировать дозы для пациентов с клиренсом креатинина не ниже 45 мл/мин. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/хв была недостаточной, чтобы разработать рекомендации относительно дозирования отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседу пациентам, в которых клиренс креатинина <45 мл/хв, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлена связка между уровнями АсАТ, АлАТ, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседу. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печенки, такими как повышение уровня билирубина в >1,5 раза от верхнего предела нормы(ВМН) та/або аминотрансфераз в >3 разы от ВМН(отсутствующие метастазы в печенке), или в >5 разы от ВМН(наличие метастазов в печенке), отдельно не изучали.

Метод применения.

Предостережение относительно приготовления и применения пеметрекседу изложенные в разделе "Особенные меры безопасности". Пеметрексед следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации из растворения и разведения пеметрекседу нижеприведены.

Рекомендации относительно применения

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и дальнейшего разведения пеметрекседу для внутривенной инфузии.

2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов пеметрекседу. Каждый флакон содержит излишек пеметрекседу для обеспечения получения дозы, которая отмечена на маркировке.

3. Содержимое 100 мг флакона растворить с помощью 4,2 мл, содержимое 500 мг флакона растворить с помощью 20 мл, содержимое 1000 мг флакона растворить с помощью 40 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций(без консервантов) для получения раствора, который содержит
25 мг/мл пеметрекседу. Осторожно стряхивать флакон к полному растворению лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачный, от бесцветного к желтому или зелено-желтому цвету, без посторонних включений. рН полученного раствора представляет 6,6-7,8.

НЕОБХОДИМОЕ ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседу дальше нужно развести до 100 мл с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида(без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут.

5. Раствор пеметрекседу для инфузий, приготовленный, как описано выше, является совместимым с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

6. Препараты для внутривенного введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и обесцвечения перед введением. В случае наличия посторонних частей раствор нельзя применять.

7. Раствор пеметрекседу следует использовать одноразово. Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Деть.

Отсутствующие релевантные данные относительно применения пеметрекседу в детской практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легкие.

Передозировка

Симптомы. Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпание. Предсказуемые осложнения при передозировке включают подавление функции костного мозга, который проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, может встречаться инфекция с лихорадкой и без нее, диарея та/або мукозит.

Лечение. Если есть подозрение на передозировку, необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Следует рассмотреть возможность применения кальция фолинату/фоллиевой кислоты в лечении состояния передозировки пеметрекседу.

Побочные реакции

Побочные реакции при применении пеметрекседу, как в монотерапии, так и при комбинированном приложении, о которых чаще всего сообщалось: супрессия костного мозга, который проявляется в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется как анорексия, тошнота, блюет, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, аллопецию, слабость, дегидратацию, высыпание, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщалось о синдроме Стівенса - Джонсоне и токсичный эпидермальный некролиз.

Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов с мезотелиомой, которые получали цисплатин из пеметрекседом или монотерапию цисплатином.

Все пациенты получали фоллиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Частота побочных эффектов классифицируется по таким правилам: очень часто(≥1/10), часто(от ≥1/100 к <1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к <1/100), редко(от ≥1/10 000 к <1/100), очень редко(<1/10 000), неизвестно(невозможно оценить по имеющимся данным).

В пределах каждой группы частоты, побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень часто ― нейтропения/гранулоцитопения, лейкоцитопения, снижение уровня гемоглобина, снижения уровня тромбоцитов.

Нарушение метаболизма и питание : часто ― обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто ― сенсорная нейропатия; часто ― нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны органа зрения: часто ― конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто ― диарея, блюет, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия, запор; часто ― диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто ― высыпание, аллопеция.

Почечные расстройства: очень часто ― повышение уровня креатинина, снижения клиренса креатиніну*.

Общие расстройства: очень часто ― усталость.

* Происходит от термина "другие почечные/урогенитальные реакции".

Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкие, которые получали монотерапию пеметрекседом с применением фоллиевой кислоты и витамина В12 или монотерапию доцетакселом.

Все пациенты получали предыдущую химиотерапию.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень часто ― нейтропения/гранулоцитопения, лейкоцитопения, снижение уровня гемоглобина; часто ― снижение уровня тромбоцитов.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто ― тошнота, анорексия, блюет, стоматит/фарингит, диарея; часто ― запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто ― повышение уровня АлАТ, повышения уровня АсАТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто ― высыпание/десквамация; часто ― зуд, аллопеция.

Общие расстройства: очень часто ― усталость; часто ― лихорадка.

Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкие, которые получали пеметрексед и цисплатин или цисплатин и гемцитабин.

Все пациенты получали фоллиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень часто ― снижение уровня гемоглобина, нейтропения/гранулоцитопения, лейкоцитопения, снижение уровня тромбоцитов.

Со стороны нервной системы: часто ― сенсорная нейропатия, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто ― тошнота, блюет, анорексия, запор, стоматит/фарингит, диарея без колостомы; часто ― диспепсия/изжога.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто ― аллопеция; часто ― высыпание/десквамация.

Почечные расстройства: очень часто ― повышение уровня креатинина.

Общие расстройства: очень часто ― усталость.

Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов, отобранных для терапии исключительно пеметрекседом, а также пациентов, отобранных для получения терапии плацебо. У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак легкие IIIB или IV степени, у них предварительно применялась химиотерапия препаратами платины. Пациенты получали фоллиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Со стороны крови и лимфатической систем: очень часто ― снижение уровня гемоглобина; часто ― лейкоцитопения, нейтропения.

Со стороны нервной системы: часто ― сенсорная нейропатия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто ― тошнота, анорексия; часто ― блюет, стоматит/мукозит.

Гепатобіліарні расстройства: часто ― повышение уровня АлАТ, повышения уровня АсАТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто ― высыпание/десквамация.

Общие расстройства: очень часто ― усталость; часто ― боль, отеки.

Почечные расстройства: часто ― почечные расстройства**.

** Обобщенный срок, который включает повышение уровня креатинина в крови/плазме, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.

Сообщалось о серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнениях, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую

атаку, обычно в случаях комбинации пеметрекседу с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, в которых были зарегистрированы такие случаи, имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе.

Также сообщалось о случаях потенциально серьезных гепатитов, панцитопении, колитив(включая кишечные и ректальные кровотечения(иногда летальные), кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаления слепой кишки), интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, отеков, эзофагита/радиационного эзофагита, сепсиса(иногда летального).

В течение постмаркетинговых исследований пеметрекседу наблюдались такие побочные реакции:

острая почечная недостаточность(как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами), нефрогенный несахарный диабет и тубулярний некроз почек(с неизвестной частотой), радиационный пневмонит у пациентов, которые получали радиационную терапию к, под время или после лечения пеметрекседом, случаи "радиационной памяти" у пациентов, которые раньше получали радиационную терапию, периферическая ишемия, которая порою приводила к некрозу конечности, буллезные состояния, в т. ч. синдром Стівенса - Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз(иногда летальный), гемолитическая анемия, анафилактический шок.

Срок пригодности. 3 годы.

Возобновленный раствор и раствор для инфузий хранит физико-химическую стабильность в течение 24 часов за температуры 2-8°С.

С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если лекарственное средство не было использовано сразу, ответственность за время и условия хранения перед применением несет пользователь, время хранения не может превышать 24 часы за температуры 2-8°С.

Условия хранения. Лекарственное средство не нуждается специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Пеметрексед физически несовместимый с растворителями, которые содержат кальций, в частности с лактатным раствором Рінгера для инъекций и раствором Рінгера для инъекций. При отсутствии других исследований совместимости это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 100 мг или по 500 мг, или по 1000 мг в флаконе из бесцветного стекла, закупоренному бромбутиловой пробкой и алюминиевым колпачком с крышкой полипропилена. Флакон покрыт защитным покрытиям, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ПЛЕВА Хрватска д.о.о.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Прілаз баруна Филипповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.

Другие медикаменты этого же производителя

ЛОЗАРТАН-ТЕВА — UA/16398/01/04

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг № 30(10х3) в блистерах

АЛЕРОН — UA/5615/01/01

Форма: таблетки, покрытые оболочкой, по 5 мг, по 10 таблетки в блистере; по 1 или по 3 блистеры в картонной коробке

АЛЬГЕРИКА — UA/13629/01/01

Форма: капсулы твердые по 75 мг, по 14 капсулы в блистере; по 1, 2, или 4 блистеры в коробке

ДЕЗТРОН — UA/12864/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий по 0,8 мг/мл, по 5 мл в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке

ПЕМЕТРЕКСЕД-ТЕВА — UA/16385/01/03

Форма: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, по 1000 мг в флаконе, 1 флакон с лиофилизатом в коробке