Паклитеро®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПАКЛІТЕРО®

(PACLITERO)

Состав

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл раствора содержит паклитакселу 6 мг;

вспомогательные вещества: этанол безводен, масло рицина полиетоксилевана, кислота лимонная безводна.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, без видимых частей, от бесцветного к едва желтоватому цвету, вязкий раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты естественного происхождения. Таксани. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклітаксел есть антимитогеном растительного происхождения, которое действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует образования микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается структура и функционирование сети микротрубочек, что важно для жизненных функций клетки(митоз). Кроме того, паклитаксел индуктирует образование аномальных структур или связок микротрубочек в течение клеточного цикла, а также образования множественных звезд из микротрубочек во время митозу.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитакселу в плазме крови.

Фармакокинетика паклитакселу изучалась после введения препарата в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 часов. Средняя длительность периода полувыведения во время терминальной фазы представляла 3-52,7 часы, а средний общий клиренс в организме - 11,6-24 л/год/м2. Наблюдалась тенденция к снижению общего клиренса паклитакселу в организме при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитакселу представлял 198-688 л/м2, что свидетельствует о широком екстраваскулярний распределении и(или) связывании с тканями. При инфузиях длительностью 3 часы фармакокинетика паклитакселу имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30 % (из 135 мг/м2 до 175 мг/м2) максимальная концентрация(Сmax) и площадь под кривой "концентрация - время"(AUC0 - a) увеличились соответственно на 75 % и 81 %.

Колебания уровней системной экспозиции паклитакселу во время разных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитакселу при многократных курсах лечения не были зафиксированы.

89-98 % паклитакселу связывается с белками плазмы крови. Введение циметидину, ранитидину, дексаметазону или дифенилгидрамину не влияет на связывание паклитакселу с белками крови.

Метаболизм паклитакселу у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 % до 12 % введенной дозы, которые свидетельствуют об интенсивном позанирковий клиренсе. Паклітаксел метаболизуеться преимущественно в печенке и выводится главным образом с фекалиями - до 70 %. Метаболизм паклитакселу происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450. На данное время известны 11 метаболитив паклитакселу. Из них охарактеризованы 6a-гидроксипаклитаксел(26 % введенного препарата), 3 '- р-дигидроксипаклитаксел(2 %) и 6a-3 '- р-гидроксипаклитаксел(6 %). Образование этих гидроксилировал метаболитив катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 одновременно. Метаболіти имеют меньшую цито- и миелотоксичнисть в сравнении с самим препаратом. Влияние нарушений функций почек и печенки на метаболизм паклитакселу при трехчасовых инфузиях формально не изучался. Фармакокінетичні показатели у одного пациента, который нуждался гемодиализа и применял паклитаксел в дозе 135 мг/м2 путем трехчасовых введений, не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией почек.

Клинические характеристики

Показание

Рак яичников :

- как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации из цисплатином при прогрессирующей форме рака яичников или при остаточных опухолях размером больше 1 cм после лапаротомии;

- как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы :

- как адъювантное лечение пациентов с наличием пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

- первичное лечение мисцевопрогресуючего или метастатического рака молочной железы или в комбинации из антрациклином или трастузумабом, в зависимости от того, какой препарат подходит определенному пациенту;

- монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Прогрессирующий немелкоклеточный рак легкие:

− комбинированная химиотерапия из цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения та/або лучевой терапии.

Саркома Капоші(СК) у больных СПИДОМ:

- в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами.

Противопоказание

− Гиперчувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата(особенно к маслу рицины полиетоксилеваной).

- Нейтропения(начальное количество нейтрофилов < 1,5×109/л, в случае саркомы Капоші у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1×109/л), тромбоцитопения(< 100×109/л).

- Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоші.

- Тяжелые нарушения функции печенки.

Особенные меры безопасности

Инструкции медицинскому персоналу

При работе из паклитакселом, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий занимается подготовленный персонал в специально отведенной зоне с сдержкой всех правил асептики.

Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитакселу на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой(халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможное поколювання, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательным образом промыть водой. При вдыхании растворов паклитакселу возможны одышка, боль в груди, печиння в горле и тошнота.

Утилизация. Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, которые контактировали из паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов относительно уничтожения опасных отходов.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Следует иметь в виду, что при охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остается мутным или в нем присутствующий нерастворенный осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов.

Перед применением паклитаксел необходимо развести, сдерживаясь правил асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы или раствором Рінгера с содержимым 5 % глюкозы к конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

Приготовлены растворы для инфузий могут быть мутными, что предопределенно составом основы-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитакселу необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивание диетилгексилфталату(DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, которые не содержат ПВХ(бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного выщелачивания DEHP.

Рекомендации относительно хранения препарата после разведения.

Готовы к применению растворы следует вводить немедленно после приготовления. Растворы стабильны в течение 24 часов в случае хранения при температуре не выше 25 ºС. Их не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Если раствор не вводить немедленно, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь(медицинский персонал).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитакселу.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить к цисплатину. В этом случае профиль безопасности таков же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить потом цисплатину, наблюдается более тяжелая миелосупресия, а клиренс паклитакселу снижается приблизительно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, которые получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицину и его активных метаболитив может снижаться при сокращении периода времени между введениями паклитакселу и доксорубицину, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часы потом доксорубицину.

Метаболизм паклитакселу частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главным метаболическим путем у человека является CYP2C8- опосредствованная трансформация паклитакселу в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазолу, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминации паклитакселу из организма человека, потому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитакселу с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, потому необходимая осторожность при одновременном назначении ингибиторов(например эритромицину, флуоксетину, гемфиброзилу) или индукторов(например рифампицину, карбамазепину, фенитоину, фенобарбиталу, ефавирензу, невирапину) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследование фармакокинетики паклитакселу у больных с саркомой Капоші, которые получали сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитакселу при одновременном применении нелфинавиру и ритонавиру, но не индинавиру. Информации относительно взаимодействия паклитакселу с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения

Лечение паклитакселом необходимо осуществлять под надзором квалифицированного врача, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование. Поскольку возможна екстравазация, во время введения препарата рекомендуется тщательным образом наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации. Перед введением паклитакселу пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторів. При комбинированном приложении вместе с цисплатином паклитаксел следует вводить к цисплатину.

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой и гипотензией, что требуют соответствующего лечения, а также ангионевротический отек и генерализуемая крапивница наблюдаются менее чем у 1 % пациента. Вероятно, что эти реакции опосредствованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитакселу необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать. Макроголгліцеролу рицин олеат(масло рицина полиетоксилевана), вспомогательное вещество данного лекарственного средства, может вызывать эти реакции.

Подавление функции костного мозга.

Подавление функции костного мозга(преимущественно нейтропения) является главным дозолимитуючим фактором. Во время лечения паклитакселом необходимо часто определять количество форменных элементов крови. Повторное введение препарата допускается лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня > 1,5×109/л(> 1,0×109/л в случае саркомы Капоші), а тромбоцитов - до уровня > 100×109/л(> 75×109/л в случае саркомы Капоші). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоші получали гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а во время следующих введений паклитакселу проводится непрерывный мониторинг работы сердечной системы. Во всех других пациентов рекомендуется часто контролировать главные показатели состояния организма, особенно в первый час введения паклитакселу. Во время введения паклитакселу возможное развитие артериальной гипотензии/гипертензии и брадикардии, которые обычно являются бессимптомными и не требуют принятия терапевтических мер. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Сообщалось, что во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоші, больного СПИДОМ.

В случае применения паклитакселу вместе с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контроля функции сердца. Больным, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует проходить тщательное кардиологическое обследование, которое включает ЭКГ и ЕхоКГ-дослідження, а также MUGA- сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца(например каждые 3 месяцы). Такой мониторинг дает возможность вовремя обнаруживать развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинив(в мг/м поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательным образом взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необоротного. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца(каждые 1-2 курсы).

Периферическая нейропатия.

Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно слабеют или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия в результате предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20 % все следующие дозы паклитакселу(у больных саркомой Капоші - на 25 %).

У больных немелкоклеточным раком легкие применения паклитакселу в комбинации из цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности сравнительно с монотерапией паклитакселом. У пациентов с раком яичников применения паклитакселу в виде 3-часовой инфузии в сочетании с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности сравнительно с комбинацией циклофосфамиду и цисплатину.

Тяжелые нарушения функции печенки.

Паклітеро не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки, поскольку может повыситься риск токсичного влияния препарата, в частности миелосупресия ІІІ- ІV степени.

При введении паклитакселу путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсичных эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печенки. Однако при более длительном введении паклитакселу у больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печенки может наблюдаться более выражена миелосупресия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным надзором с целью выявления признаков развития глубокой миелосупресии. На сегодня недостаточно данные для разработки рекомендации относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Этанол.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, больных алкоголизмом. Эту информацию необходимо учитывать при применении данного лекарственного средства детям и пациентам повышенного риска, таких как пациенты с заболеваниями печенки или эпилепсией. Наличное количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Внутриартериальное приложение.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитакселу, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками.

Случаи развития псевдомембранозного колита, в частности у больных, которые не получали сопутствующей терапии антибиотиками, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистуючеи диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит.

У больных с саркомой Капоші тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитакселу необходимо уменьшить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит.

Как сообщалось, интерстициальный пневмонит наблюдается у пациентов, которые параллельно проходят курс лучевой терапии и лечения паклитакселом(независимо от порядка лечения).

Комбинированное приложение с другими антинеопластическими препаратами.

При применении паклитакселу в сочетании с другими антинеопластическими препаратами(цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации относительно применения этих лекарственных средств.

Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность.

Было показано, что паклитаксел имеет тератогенное, эмбриотоксическое и мутагенное действие в нескольких экспериментальных системах(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

При хранении неоткрытых флаконов в холодильнике препарат может выпасти в осадок, который опять растворяется при нагревании к комнатной температуре при незначительном помешивании(или без него). Качество препарата при этом не ухудшается. Если препарат в флаконе остается мутным или содержит нерастворимый осадок, такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов.

Приготовленный раствор стабилен в течение 24 часов в случае хранения при температуре 2-8 °С. Его не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если инфузионный раствор не был применен сразу же, следует придерживаться срока и условий его хранения.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Паклітаксел нельзя назначать в период беременности. В результате исследований, проведенных на животных, установлено, что паклитаксел является эмбриотоксическим и фетотоксичним. Также паклитаксел снижает фертильность в опытах, проведенных на животных.

Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременности в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцы после окончания лечения паклитакселом. В случае необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин к началу лечения паклитакселом через возможное развитие бесплодия.

Если в период лечения женщина забеременела, ей нужно немедленно известить об этом врача.

Неизвестно, или проникает паклитаксел в грудное молоко, потому во время лечения препаратом кормления груддю следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения паклитакселом следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами. Необходимо учитывать, что препарат содержит этанол, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. К началу лечения паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2- рецепторов, например, по такой схеме:

Рак яичника.

Как препарат первой линии. Рекомендуется комбинированная схема лечения.

В соответствии с длительностью инфузии рекомендуются две дозы паклитакселу :

- паклитаксел в дозе 175 мг/м2 вводить путем внутривенного вливания длительностью 3 часы, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели;

- паклитаксел в дозе 135 мг/м2 вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Как препарат второй линии. Рекомендованную дозу паклитакселу 175 мг/м2 вводить путем внутривенного вливания длительностью 3 часы. Всего 4 курсы с интервалом между курсами 3 недели.

Рак молочной железы.

Адъювантная химиотерапия при рака молочной железы.

Рекомендованную дозу паклитакселу - 175 мг/м2 - вводить путем внутривенного вливания длительностью 3 часы. Проводить 4 курсы лечения, интервал между курсами - 3 недели. Проводить после терапии антрациклинами или циклофосфамидами.

Как препарат первой линии. При применении в комбинации из доксорубицином(50 мг/м2) паклитаксел вводить через 24 часы потом доксорубицину. Рекомендованную дозу паклитакселу - 220 мг/м2 - вводить путем внутривенного вливания длительностью 3 часы. Интервал между курсами - 3 недели.

При применении в комбинации из трастузумабом рекомендованную дозу паклитакселу - 175 мг/м2 - вводить путем внутривенного вливания длительностью 3 часы. Интервал между курсами - 3 недели. Вливание паклитакселу можно начинать спустя сутки после введения первой дозы трастузумабу или сразу после следующих доз трастузумабу, если предыдущая доза трастузумабу переносилась хорошо.

Как препарат второй линии. Рекомендованную дозу паклитакселу - 175 мг/м2 - вводить путем внутривенного вливания длительностью 3 часы. Интервал между курсами - 3 недели.

Лечение немелкоклеточного рака легкие.

Рекомендованную дозу паклитакселу - 175 мг/м2 - вводить путем внутривенного вливания длительностью 3 часы, потом вводить цисплатин в дозе 80 мг/м2. Интервал между курсами - 3 недели.

Лечение саркомы Капоші у больных СПИДОМ.

Рекомендованную дозу паклитакселу - 100 мг/м2 вводить путем внутривенного вливания длительностью 3 часы через каждые 2 недели.

Следующие дозы паклитакселу следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента.

Повторные введения возможны лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ³ 1500/мм3, а тромбоцитов - до уровня ³ 100000/мм3. Больным, в которых наблюдалась тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов были ниже за 500/мм3 в течение 7 дней и больше) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных саркомой Капоші - на 25 %).

Коррекция дозирования в течение курса лечения.

Метастатический рак молочной железы(МРМЗ), рак яичников или распространенный немелкоклеточный рак легкие(НДКРЛ).

Следующую дозу паклитакселу можно вводить лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм3 и тромбоцитов - до уровня ≥ 10000/мм3.

Больным, в которых отмечалась тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов < 500/мм3 в течение 1 недели и больше) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать до 20 % (для больных на НДКРЛ и при химиотерапии первой линии рака яичников) или до 25 % (для больных на МРМЗ и рак яичников). Больным, в которых было отмечено воспаление слизистой оболочки(ІІ степени и выше), следующие дозы следует уменьшать до 25 %.

Лечение пациентов с нарушениями функции печенки.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек.

Деть.

Безопасность и эффективность применения паклитакселу детям не установлены. Не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержимого форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитакселу неизвестен.

Побочные реакции

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкие существенно не отличаются.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга : тяжелая нейтропения(<0,5×109/л), которая не связана с эпизодами лихорадки; тромбоцитопения: у незначительного количества пациентов уровень тромбоцитов был <50×109/л, по крайней мере один раз во время исследования; анемия(частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина).

Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитакселу. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Со стороны костно-мышечной системы отмечались такие реакции, как артралгия, миалгия.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями(артериальная гипотензия, которая требует терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, которые требуют применение бронходилататорив, генерализуемая крапивница); незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпи, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции: в местах инъекций возможны локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная екстравазация может повлечь целлюлит. Сообщалось о лущении та/або некрозе кожи, иногда связанные с екстравазациею. Возможные изменения пигментации кожи. Есть одиночные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей екстравазации паклитакселу после следующих введений препарата. В некоторых случаях реакции в месте инъекции наблюдались или во время длительного внутривенного вливания, или возникали с задержкой на 7-10 дни после инъекции.

Наблюдались также реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, кардиомиопатия, асимптоматичная вентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз, тромбофлебит. Косвенное действие паклитакселу на пищеварительный тракт было слабым или умеренным. Отмечались тошнота, блюет, диарея, мукозити; редко - непроходимость кишечнику, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение(в 5 разы и больше сравнительно с нормой) уровня аспартатаминотрансферази(АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно в 5 %, 4 % и < 1 % пациента.

Также были сообщения о некрозе печенки и печеночной энцефалопатии у пациентов, которые лечились паклитакселом.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом в виде трехчасовых инфузий

Инфекции и инвазия : инфекции(преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в одиночных случаях - с летальным следствием; простуда; тяжелые инфекции; септический шок, пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови : миелосупресия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения, нейтропеническая лихорадка, тяжелая анемия, фебрильна нейтропения, острый миелоидний лейкоз, миелодиспластичний синдром, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции.

Со стороны иммунной системы: незначительные реакции гиперчувствительности(преимущественно приливы и сыпи); реакции гиперчувствительности замедленного типа; серьезные реакции гиперчувствительности, которые требуют принятия терапевтических мер(в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистрес, генерализуемая крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузне потовыделение и артериальная гипертензия); анафилактические реакции; анафилактический шок(включая реакции гиперчувствительности с летальным следствием), бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ : анорексия, потеря и увеличение массы тела, синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики: состояние спутывания сознания.

Со стороны нервной системы: нейропатия(преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость, депрессия, тяжелая нейропатия(преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение поступи, гипестезия, искажение вкуса, проворная нейропатия(что оказывается в умеренно выраженной слабости дистальных мышц), вегетативная нейропатия(что приводит к паралитической непроходимости кишечнику и ортостатической гипотензии), большие эпилептические нападения(grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения : сухость глаз, послабления зрения, дефект поля зрения, поражения зрительного нерва та/або нарушения зрения(мигающая скотома), особенно у пациентов, которые получали дозы, более высокие от рекомендованных, макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение стекловидного тела.

Со стороны органов слуха : ототоксичные поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминиею, аритмия, экстрасистолия, сердечная недостаточность, фибрилляция передсердь, наджелудочковая тахикардия, артериальная гипотензия, вазодилатация(приливы), артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит, шок, флебиты.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, одышка, плеврит, плевральное потовыделение, кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, блюет, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе, сухость в рту, язвы в рту, мелена, диспепсия, обструкция кишечнику, перфорация кишечнику, ишемический колит, панкреатит(в том числе острый), мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асциты, эзофагит, запор, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: некроз печенки, печеночная энцефалопатия(отмечались случаи с летальным следствием).

Со стороны кожи: аллопеция, транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акнет, изменения цвета ногтей, зуд, высыпание, эритема, отек, синдром Стівенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, крапивница, онихолизис(пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от солнца рук и ног), фолликулит, склеродермия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине, системная красная волчанка.

Со стороны сечевидильной системы: дизурия, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : астения, боль, отек лица, периферический отек, реакции в месте инъекций(включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная екстравазация может повлечь целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи), повышения температуры тела, дегидратация, астения, отек, недомогание.

Лабораторные показатели: значительное повышение уровней ферментов печенки - АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, значительное повышение уровня билирубина, повышения уровня креатинина крови.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

Нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдается чаще и является тяжелее при вливании 175 мг/м2 паклитакселу в течение 3 часов, чем при вливании 135 мг/м2 в течение 24 часов, когда паклитаксел применяли в комбинации из цисплатином.

У больных раком яичников, которые получали химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксичных эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупресии были ниже в группе, которая получала паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, сравнительно с группой, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитакселу в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часы после введения доксорубицину в дозе 50 мг/м2 поверхности тела сравнительно со стандартной терапией 5-фторурацилом(500 мг/м2), доксорубицином(50 мг/м2) и циклофосфамидом(500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и блюет при терапии паклитакселом(220 мг/м2) и доксорубицином(50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота отмеченных ниже нежелательных эффектов(независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом : сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпи, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в местах инъекций. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравнимой.

Нарушения сократительной способности сердца наблюдались несколько чаще у больных метастатическим раком молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, чем у больных, которые получали стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности была одинаковой как при лечении паклитакселом, так и в сочетании с доксорубицином, и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, которые раньше получали антрациклини, были выше, чем при монотерапии паклитакселом. В одиночных случаях нарушения функции сердца(в случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом у больных, которые раньше получали антрациклини) ассоциировались с летальным следствием. Во всех случаях, кроме упомянутых одиночных исключений с летальным следствием, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Лучевой пневмонит наблюдался у больных, которым одновременно с препаратом применяли лучевую терапию.

Побочные реакции у больных СПИДОМ с саркомой Капоші.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печенки, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоші и больных с другими солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом, была сравнимой.

Подавление функции костного мозга было главным дозолимитуючим токсичным эффектом. Самым существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Также наблюдались такие побочные реакции: тяжелая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, сепсис, тромбоцитопения, кровотечения, анемия, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы, АСТ и АЛТ.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Масло рицина полиетоксилевана, что входит в состав препарата, может выщелачивать диетилгексилфталат(DEHP) из пластифицированного поливинилхлорида. Интенсивность этого процесса зависит от длительности действия и концентрации масла рицины. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться инструментарием, который не содержит поливинилхлорида.

Не применять с другими растворами, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка.

По 5 мл или 16,7 мл, или 50 мл препарата в флаконе. По 1 флакону с препаратом в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД, Индия/ HETERO LABS LIMITED, India.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Юніт- VІ, ТСІІС, Формулейшен СЕЗ, Си № 410 и 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін- 509301, Индия / Unit - VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar - District, Telangana, Pin - 509301, India.