Онкогем®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ОНКОГЕМ®

(ONCOGEM)

Состав

действующее вещество: 1 флакон содержит гемцитабину гидрохлорид, что эквивалентно 1000 мг гемцитабину;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421); натрию ацетат, тригидрат.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от белого к почти белому цвету порошок или масса.

Фармакотерапевтична группа. Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ. L01B С05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах.

Гемцитабін проявляет значительное цитотоксическое действие на разные виды человеческих клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабін имеет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, которые проходят фазу синтеза ДНК(S- фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. Цитотоксическое действие гемцитабину in vitro зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях.

Известно что, противоопухолевое действие гемцитабину на животных моделях опухолей зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабину наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабину на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он проявляет значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия.

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия.

Гемцитабін(dFdC) - пиримидиновий антиметаболит, какой метаболизуеться внутриклеточный под воздействием нуклеозидкинази к активным дифосфатних(dFdCDP) и трифосфатних(dFdCTP) нуклеозидив. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабину предопределено ингибуванням синтезу ДНК двумя активными метаболитами-дифосфатним и трифосфатним нуклеозидами. Во-первых, дифосфатний нуклеозид ингибуе рибонуклеотидредуктазу, что катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфати(dCTP) для синтеза ДНК. Інгібування этого фермента вызывает уменьшение концентрации дезоксинуклеозидив вообще и в частности, концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатив dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурируют из dCTP при построении ДНК(самопотенциювання).

Кроме того, небольшое количество гемцитабину может присоединяться к РНК. Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP усиливает присоединение трифосфатних нуклеозидив к цепи ДНК. Ипсилон ДНК-полімерази несостоятельные устранять гемцитабин и возобновлять цепи ДНК, что синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитив гемцитабину к ДНК к ланцюгiв ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, который приводит к полному ингибування дальнейшего синтеза ДНК(скрытое окончание цепи) и зaпрограмованої гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Сообщалось, что фармакокинетика гемцитабину исследовалась в ходе 7 исследований с участием 353 пациентов. В исследованиях участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Среди этих пациентов приблизительно в 45 % был диагностирован немелкоклеточный рак легких, а в 35 % пациентов - рака поджелудочной железы. Следующие фармакокинетични параметры были получены при применении доз в диапазоне от 500 до 2592 мг/м2, которые вводились путем инфузии на протяжении часового интервала от 0,4 до 1,2 часа.

Пиковые концентрации в плазме крови(данные получены за 5 минуты до завершения введения инфузии) представляли от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000мг/м2 на протяжении 30 минут превышали 5мгк/мл через приблизительно 30 минуты по завершению инфузии и превышали 0,4 мкг/мл еще через 1 час.

Распределение.

Объем распределения в центральной камере представляет 12,4 л/м2 в женщин и 17,5 л/м2 - у мужчин(межиндивидуальная вариабельнисть представляет 91,9 %). Объем распределения в периферической камере представлял 47,4 л/м2 и не зависел от пола. Связывание с протеинами плазмы крови незначительно и им можно пренебречь.

Период полувыведения.

от возраста и пола период полувыведения представляет от 42 до 94 мин. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабину почти полностью завершается через 5-11 часы от начала введения инфузии. При применении гемцитабину 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Метаболизм.

Гемцитабін быстро метаболизуеться цитидиндезаминазой в печенке, почках, крови и в других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабину образуются гемцитабину моно-, ди- и трифосфати(dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболити не оказываются в плазме крови или мочи. Основной метаболит 2 '- дезокси- 2',2 '- дифторуридин(dFdU) - неактивный и оказывается в плазме крови и мочи.

Выведение.

Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 л/год/м2 до 92,2 л/год/м2, в зависимости от возраста и пола(межиндивидуальная вариабельнисть представляет 52,2 %). Клиренс у женщин приблизительно на 25 % ниже такого показателя у мужчин. Невзирая на скорость клиренса, он снижается с возрастом у мужчин и женщин. При применении гемцитабину в рекомендованной дозе 1000 мг/м2 в виде инфузии на протяжении 30 мин. низший клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы гемцитабину.

Выведение с мочой. Менее 10 % препарата выделяется в неизменном виде.

Почечный клиренс представлял 2-7 л/ч/м2.

На протяжении недели после введения препарата выводится от 92 % до 98 % введенной дозы, 99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU и 1% от введенной дозы выводится с калом.

Комбинированная терапия гемцитабину из паклитакселом.

Комбинированная терапия гемцитабину из паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Комбинированная терапия гемцитабину из карбоплатином.

Комбинированная терапия гемцитабину из карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабину.

Нарушение функций почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени(скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин. до 80 мл/мин.) не имеет длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабину.

Клинические характеристики

Показание

· Рак желчных протоков.

· Локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря в комбинации из цисплатином.

· Неоперабельный, локально рецидивирующий или метастатический рак молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии в комбинации из паклитакселом. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

· Локально прогрессирующий или метастатический немелкоклеточный рак легких в комбинации из цисплатином как препарат первой линии лечения.

Для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом как монотерапия.

· Локально прогрессирующая или метастатическая эпителиальная карцинома яичников в комбинации из карбоплатином; рецидив эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который представлял не менее 6 месяцев, после предыдущей терапии в первой линии препаратами платины.

· Локально прогрессирующая или метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления груддю

Особенные меры безопасности

Особенности пpuготування раствора для инфузии.

Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадание раствора в глаза может повлечь сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательным образом промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Предостережение. Увеличение тривалоcтi и частоты введения доз повышают токсичность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специфических исследований взаимодействия не проводилось.

Радиотерапия.

Сопутствующая радіотерanія(вместе или ≤ 7 дни потом). Токсичность, вызванная терапией разными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабину, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

В доклинических и клинических исследованиях показано, что гемцитабин имеет радиосенсибилизирующую активность. Сообщалось, что в ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с недрібноклiтинним раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально загpозливого для жизни пациента мукозиту, в частности в виде езофагітy и пневмониту, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах(медиана лечения объемом 4,795 см3). Сообщалось, что в ходе следующих исследований была предложена целесообразность вводить гемцитабин в низших дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy применялось вместе с введением гемцитабину(600 мг/м2, четыре раза) и цисплатину(80 мг/м2, дважды) на протяжении 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабину с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия(> 7 дни). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабину свыше 7 дней к или после облучения, кроме случаев проявления "радиационной памяти". Данные показывают, что применение гемцитабину можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии(например эзофагиты, околевать и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабину.

Другие.

Совместимое применение живых ослабленных вакцины, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется через риск возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения

Применять только под постоянным надзором врача, который имеет опыт терапии цитотоксическими препаратами.

При увеличении длительности инфузий и частоты введения гемцитабину токсичное действие препарата усиливается.

Гематологическая токсичность

Гемцитабін может подавлять функцию костного мозга, который проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, которые получают гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гpанулоцитiв. Доза препарата может уменьшаться или можно отложить введение дозы в случае выявления притеснения костного мозга(миелосупресии). В то же время миелосупресия является короткодлительной и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо считаться с риском возникновения кумулятивного притеснения костного мозга в случае назначения гемцитабину с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Препарат с осторожностью призначаюти пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получены недостаточно данные, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Введение гемцитабину при метастазах в печенке, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печенки может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей(включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерапия

Сообщалось о случаях токсичности во время проведения сопутствующей радиотерапии(сопутствующий или разрыв между введением гемцитабину и лучевой терапией менее 7 дней).

Живые вакцины

Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии(PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, которые получали лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. В большинстве пациентов, которые получали гемцитабин и в которых сообщалось о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии(PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические нападения, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутывание сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние(синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии(МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии(PRES) является обратным состоянием при условии применения надлежащих мероприятий пидтримуючеи терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии(PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение пидтримуючих мероприятий, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожная терапия.

Сердечно-сосудистая система

Через риск развития сердечных и сосудистых нарушений следует с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром "капиллярной пропитки".

Сообщалось о синдроме "капиллярной пропитки" у пациентов, которые получали гемцитабин при монотерапии или при комбинированном приложении с другими препаратами для химиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром "капиллярной пропитки" обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальных последствиях. Это состояние возникает через повышенную системную сосудистую проницаемость, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализован отек, увеличение веса, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков синдрома "капиллярной пропитки" и применить соответствующую терапию. Синдром "капиллярной пропитки" может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистрес-синдромом у взрослых.

Респираторная система. Сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны респираторной системы, иногда тяжелых(отек легких, интерстициальный пневмонит и респираторный дистрес-синдром взрослых(РДСД)) во время лечения гемцитабином. Этиология этих эффектов не установлена. В случае развития подобных явлений следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Гемолітико-уремічний синдром(ГУС.)

Клинические данные, связанные с гемолітико-уремічним синдромом(ГУС), редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, которые получали гемцитабин. Гемолітико-уремічний синдром(ГУС) потенциально опасен для жизни. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатичной гемолитической aнeмiї, например, при быстром снижении вмістy гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогенази. Почечная недостаточность может не бyти оборотной даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Фертильность

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождения детей в поступи и на протяжении 6 месяцев после терапии. Принимая во внимание возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры относительно хранения спермы перед началом лечения.

Натрий

Каждый флакон гемцитабину по 1000 мг содержит 17,5 мг(< 1 ммоль) натрия. Это следует учитывать назначая препарат пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Нет адекватных данных относительно применения гемцитабину беременным. Известно что, исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабину.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании. Поэтому следует прекратить кормление груддю на протяжении лечения гемцитабином.

Фертильность.

Сообщалось что, в ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождения детей в поступи и на протяжении 6 месяцев после терапии. Принимая во внимание возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры относительно хранения спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Никаких исследований относительно изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работы с другими механизмами не проводилось. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой к умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока вышеупомянутое явление не исчезнет.

Способ применения и дозы

Гемцитабін применяет лишь врач, который имеет опыт противораковой химиотерапии. Препарат предназначен для применения только взрослым в условиях специализированного стационара. Режим дозирования устанавливается индивидуально, в зависимости от примененной схемы химиотерапии.

Рекомендованные дозы.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное приложение. Взрослые. Рекомендованная доза Онкогемуâ - 1000 мг/м2, что вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации из цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой 70 мг/м2 в 1-й день потом Онкогемуâ или в 2-й день каждого 28 - денногo циклу. Потом этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то 1 цикла можно применять в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендованная доза Онкогемуâ представляет 1000 мг/м2, что вводится путем внyтpішньовенногo вливания на протяжении 30 мин. 1 раз в неделю на протяжении 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из щотижневиx инфузий на протяжении 3 недель подряд с перерывом каждой 4-й недели. 3меншення дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то 1 цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза представляет 1000 мг/м2 и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю на протяжении 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении якогoсь 1 цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное приложение. Взрослые. Рекомендованная доза представляет 1250 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии на протяжении 30 мин. в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или на протяжении какого-то 1 цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин вводить рекомендованной дозой 75-100 мг/ м2 1 раз на 3 недели цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное приложение. Взрослые. Онкогем® в комбинации из паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел(175 мг/м) вводить в 1-й день на протяжении 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин(1250 мг/м) на протяжении 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или на протяжении какого-то 1 цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабину и паклитакселу у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов по меньшей мере 1,500(×10/л).

Рак яичников.

Комбинированное приложение. Взрослые. Онкогем® в комбинации из карбоплатином рекомендовано вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла потом Онкогему® вводить карбоплатин в дозе, которая обеспечивает AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза Онкогемуâ - 1000 мг/м2, что следует вводить внутривенно на протяжении 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, потом 1 неделю перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то 1 цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное приложение. Взрослые. Онкогемâ в комбинации из цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, дальше вводить Онкогемâ в дозе 1250 мг/м2. Онкогемâ вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то 1 цикла можно применять в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью.

Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печенки. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то 1 циклy можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

В целом, при выявлении негематологической токсичности значительной степени(Степень ІІІ или IV), кроме тошноты или блюет, дозу Онкогемуâ можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности на усмотрение врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет откорректирована, от лечения следует воздержаться.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, которые применяют Онкогемâ, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно представлять не менее 1500(×106/л), а тромбоцитов - 100000(×106/л).

На протяжении цикла лечения.

В случае необходимости дозу Онкогемуâ можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градацией:

* От введения дозы на протяжении цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500(×106/л), а тромбоцитов - 50000(×106/л).

* Введение дозы не будет возобновлено на протяжении цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500(×106/л), а тромбоцитов - 100000(×106/л).

* Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500(×106/л), а тромбоцитов - 100000(×106/л).

Модификация дозы связана с гематологической токсичностью в течение следующих циклов, для всех показаний.

Дозу Онкогему® необходимо снизить до 75 % от первобытной дозы, которая вводилась в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности :

· Абсолютное количество гранулоцитов < 500 × 106/л на протяжении свыше 5 суток.

· Абсолютное количество гранулоцитов < 100 × 106/л на протяжении свыше 3 суток.

· Фебрильна нейтропения.

· Количество тромбоцитов < 25 000 × 106/л.

· Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности больше чем на 1 неделю.

Метод применения.

Онкогем® хорошо переносится на протяжении проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении в условиях специализированного стационара. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Особенные группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получены недостаточно данные, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста(свыше 65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что необходимые корректировки дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованные для всех пациентов.

Деть. Гемцитабін не рекомендовано применять детям в связи с тем, что недостаточно данных из эффективности и безопасности в этой группе пациентов.

Инструкции из приготовления раствора(но дальнейшего разведения, если это необходимо).

Единственным разрешенным растворителем для растворения стерильного порошка Онкогему® является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для Онкогему® после приготовления раствора представляет 40 мг/мл. Возобновление в концентрациях, которые превышают 40 мг/мл, может привести к неполному растворению препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведение нужно осуществлять в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора прибавить не менее 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, который содержит 1000 мг порошка гемцитабину. Общий объем после растворения представляет 26,3 мл. Это обеспечивает концентрацию гемцитабину 38 мг/мл, который также учитывает объем замещения лиофилизата. Взболтать к растворению. Возможное дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного препарата можно вводить сразу потом пригoтyвання или еще развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Возобновленный раствор может быть от прозрачного к слабо опалесцюючего, от бесцветного к бледно-желтому цвету.

3. Перед введением раствор следует осматривать визуально на наличие посторонних частей и расцветки.

В случае наличия посторонних частей раствор нельзя применять. Любые неиспользованное количество лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Возобновленный раствор Онкогему® остается химически и физически стабильным протягoм 24 часов при температуре не выше 25ºС. С микробиологической точки зрения, разведенный раствор следует применять немедленно. Если раствор для инфузий не вводить сразу же, за сроком и условиями его хранения должно следить ответственное лицо.

Возобновленный раствор Онкогему® запрещается охлаждать, оскiльки возможная кристаллизация.

Передозировка

Известного антидота на случай передозировки гемцитабину нет.

Симптомы. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели.

Лечение. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Сообщалось, что побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, : тошнота, как с блюет так и без, повышения уровня печеночных трансаминаз(АлАт и АсАт), а также щелочной фосфатазы наблюдались в приблизительно 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии сообщалось приблизительно в 50 % пациентов; одышка наблюдалась в 10-40 % пациентов(наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже наблюдались в 25 % пациентов, а в 10 % они сопровождались зудом.

Сообщалось, что частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: поскольку гемцитабин подавляет функцию костного мозга, сообщалось о лейкопении(притеснение костного мозга чаще всего есть за силой от незначительного к умеренному и больше всего влияет на количество гранулоцитов), нейтропении(ІІІ и ІV степеней тяжести), анемии, тромбоцитопении, фебрильну нейтропении, тромбоцитозе.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидна реакция.

Расстройства метаболизма и питания : анорексия.

Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, бессонница, нарушение мозгового кровообращения, синдром обратной задней энцефалопатии, инсульт.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, чаще всего суправентикулярни по происхождению; сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, клинические проявления периферического васкулита и гангрены, артериальная гипотензия, синдром "капиллярной пропитки".

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения : одышка(чаще всего легкая, что проходила без лечения); кашель, ринит, интерстициальный пневмонит, бронхоспазм(чаще всего легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения); отек легких, дистрес-синдром у взрослых.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, блюет, диарея, стоматит и появление язв в ротовой полости, запор, ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровней печеночных ферментов, таких как аспартат-аминотрансфераза(АSТ), аланин-аминотрансфераза(АLТ) и щелочная фосфатаза, уровней билирубина; серьезная гепатотоксичность, которая приводила к печеночной недостаточности и летальному следствию; повышение уровней гамма-глутамил трансферази(GGT) и алкалін-фосфатази.

Со стороны шкірu и подкожной ткани: аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом; облысение, зуд, потливость; тяжелые кожные реакции, в частности десквамация и буллезные высыпания на коже, язвы, волдырьку формирования, злущування, токсичный эпидермальный синдром, синдром Стівенса-Джонсона и синдром Лайелла.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине, миалгия.

Со стороны выделительной и мочеполовой системы: гематурия, умеренная протеинурия, почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.

Общие расстройства: гpипоподібні симптомы, о которых чаще всего сообщалось, : лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие aпeтитy; кашель, ринит, недомогание, потливость и расстройства сна - симптомы о которых тоже были поставлены в известность; отеки, в частности периферические(в том числе на лице), что исчезали с прекращением лечения; лихорадка, астения, озноб, умеренные кожные реакции в месте инъекции.

Повреждение, отравление и осложнение при проведении процедуры. Редко сообщалось о радиотоксичности и "радиационной памяти".

Комбинированное приложение при рака молочной железы.

Сообщалось, что частота случаев явлений гематологической токсичности степени ІІІ и IV, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабину из паклитакселем, хотя повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциируемое с повышенной частотой возникновение инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильна нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабину из паклитакселем. Слабость, которая не ассоциирует с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

* Нейтропения IV -й степени, которая длилась свыше 7 дней, наблюдалась в 12,6 % пациентов при комбинированном приложении и в 5 % пациентов при применении только паклитакселу.

Комбинированное приложение при рака мочевого пузыря.

Комбинированное приложение при рака яичников.

Сообщалось, что сенсорная нейропатия также наблюдалась чаще при комбинированном приложении в сравнении с применением одного карбоплатину.

Постмаркетинговые данные.

Нарушение со стороны нервной системы: цереброваскулярные расстройства.

Нарушение со стороны пищеварительного тракта: ишемический колит.

Нарушение со стороны ресnіраторної системы: отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистрес-синдром(ARDS).

Нарушение со стороны выделительной и мочеполовой системы. Клинические данные, связанные с гемолітико-уремічним синдромом(HUS), редко отмечались у пациентов, которые получали гемцитабин. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатичной гемолитической aнeмiї, например при быстром снижении вмістy гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогенази. Почечная недостаточность может не бyти оборотной даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, аритмии, преимущественно суправентрикулярни.

Нарушение со стороны сосудов: периферический васкулит, гангрена.

Нарушение со стороны шкірu и подкожных тканей: тяжелые реакции со стороны кожи, например десквамация и буллезные высыпания; синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Нарушение со стороны гепатобилиарного тракта: повышение уровней печеночных тестов, таких как аспартат-аминотрансфераза(АSТ), аланин-аминотрансфераза(АLТ), гамма-глутамил трансфераза(GGT), алкалін-фосфатаза, билирубин; серьезная гепатотоксичность, которая приводила к печеночной недостаточности и летальному следствию.

Повреждение, отравление и осложнение при проведении процедуры : реакции на облучение.

Фармацевтические характеристики

Несовместимость

Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Онкогемâ является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25ºС в недоступном для детей месте. Не хранить в холодильнике.

Упаковка

По 1 флакону с препаратом в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Ципла Лтд, Индия/ Cipla Ltd, India.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Секция V, Участки №№ L - 139, S - 103 и М- 62, Верна Індастріал Естейт, Верна, Салцетте, Гоа - 403 722, Индия / Unit V, Plot No. L - 139, S - 103 and M - 62, Verna Industrial Estate, Verna, Salcette, Goa - 403 722, India.